Estructura y Funciones de Antgenos y Anticuerpos

Dr. Sergio E. Alvizuri P.

Anticuerpos Generalidades
Son una familia de glucoprotenas que median la inmunidad humoral. Existen como anticuerpos unidos a membrana sobre la superficie de los LB y en forma secretada Siempre median sus acciones biolgicas unindose a antgenos Todos los anticuerpos tienen estructura similar incluyendo carga y solubilidad Se distribuyen en los lquidos biolgicos de todo el organismo

Propiedades
Ejercen su funcin en sitios distantes a donde son producidos Se producen durante la respuesta primaria y en grandes cantidades en la secundaria Bloquean el efecto daino de microbios y toxinas a travs de la regin de unin antignica (Fab) Activan la funcin efectora de macrfagos y complemento a travs de la regin Fc El cambio de isotipo y la maduracin de la afinidad amplifican su funcin protectora

Estructura de los Anticuerpos

Son sectores de 100 a 110 aas de longitud que se encuentran entre los enlaces disulfuro (S-S), los que se encuentran plegados formando dominios globulares.
Cadenas L: 2 dominios Cadenas H: 4 a 5 dominios

Cada dominio se designa con una letra L o H y un nmero que indica su posicin Los primeros dominios son muy variables por lo que se denominan VL o VH

La Regin Variable
Es la parte de la Ig que se une a la eptope La mayor variabilidad se encuentra en el extremo N-terminal de 110 aas tanto en la cadena pesada como ligera
Las secuencias de mayor variabilidad se denominan regiones hipervariables y se denominan regiones determinantes complementarias (CDRs),y son CDR1, CDR2, y CDR3

Regin Constante
Los anticuerpos se dividen en clases (isotipos) y subclases sobre la base de la estructura diferente de la cadena pesada
IgA: IgA1, IgA2 IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgD, IgE, IgM

La cadena pesada se designa por la letra griega del alfabeto Los diferentes anticuerpos tienen diferentes funciones efectoras Las molculas de anticuerpo son flexibles y pueden unirse a diferentes tipos de antgenos (regin de bisagra) Las cadenas ligeras son de dos tipos: k y l, se diferencian por su regin carboxi terminal

Receptores para anticuerpos

Receptor FcgRI (CD64) Distribucin Celular Macrfagos, neutrfilos, eosinfilos Funcin Fagocitosis; activacin de fagocitos

FcgRIIA (CD32)
FcgRIIB (CD32)

Macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, plaquetas

Linfocitos B

Fagocitosis; activacin celular

Inhibicin del feedback del linfocito B

FcgRIIIA (CD16)
FceRI

Clulas NK
Mastocitos, basfilos, eosinfilos

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos

Activacin celular

Isotipos de las Inmunoglobulinas

ISOTIPO IgA IgD IgE IgG IgM PESO MOLECULAR 165,000 (monmero) 400,000 (dmero) 180,000 200,000 150,000 900,000 CS 7S 7S 8S 7S 19S MIGRACION b, g g g g a, b, g

Inmunoglobulinas

Inmunoglobulina M
Evolutivamente es de las primeras en aparecer, en los vertebrados con mandbula Es la primera en expresarse durante la maduracin del linfocito B Es el isotipo que domina la respuesta humoral inicial Se encuentra sobre la superficie de los linfocitos B (receptor) como monmero, libre en el plasma y en secreciones mucosas (pentmeros y menos frecuente hexmeros) Media la respuesta inmune por activacin del complemento (va clsica), induciendo lisis bacteriana

Inmunoglobulina D
Su forma principal es de membrana, la que se encuentra junto con la IgM en los linfocitos B maduros vrgenes donde participa en la transduccin de seales activadoras y tolergenas. Tiene una vida media de 2.8 das y es degradada con ms facilidad que la IgM An no se conoce mucho sobre su rol en inmunidad e inmunopatogenia.

Inmunoglobulina G
Es el isotipo predominante (70% a 75%) de la Ig total en el suero y del compartimiento extravascular Es la IgG caracterstica de la respuesta humoral de memoria, que se produce por cambio de isotipo (IgM a IgG), pasa por el proceso de maduracin de la afinidad que se produce por hipermutacin somtica Participa directamente en la respuesta inmune neutralizando antgenos y activando complemento y a la clulas portadoras de receptor para IgG (FcgR) Tiene 4 isotipos con afinidad variable para C1q (IgG3>IgG1>IgG2>IgG4)

Inmunoglobulina A
Es el isotipo predominante en las secreciones mucosas, leche y calostro En suero se encuentra la forma monomrica, y la forma secretoria consiste en dmeros y trmeros que estn asociados por una cadena J (join) y presentan el componente secretor que sintetizan las clulas del epitelio mucoso Tiene dos isotipos A1 (80%) y A2 La forma secretoria participa en la inmunidad antiviral, antibacteriana y contra parsitos. La actividad de la IgA no depende de molculas inflamatorias: inhibicin de la adhesin unindose a adhesinas microbianas, aglutinacin de microbios y el bloqueo de receptores microbianos para molculas celulares de superficie

IgA: Transitosis

Inmunoglobulina E
Se asocia con reacciones de hipersensibilidad y alergia, participa en la inmunidad contra parsitos Se unen a los receptores de alta afinidad FceRI que se expresa sobre los mastocitos, basfilos clulas de Langerhans y eosinfilos.

Funciones de los Anticuerpos

Isotipo IgG Funciones Especficas Opsonizacin de antgenos para fagocitosis por macrfagos y neutrfilos Activacin de la va clsica del complemento Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por clulas NK o macrfagos Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos a travs de la placenta y el intestino Inhibicin por retroalimentacin de la activacin de los linfocitos B Activacin de la va clsica del complemento Receptor antignico de linfocitos B vrgenes Inmunidad mucosa: secrecin de IgA en la luz de los tractos digestivo y respiratorio Inmunidad Neonatal: transferencia de IgA materna a travs de la leche materna

IgM IgA

IgE

Citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos relacionada con eosinfilos Desgranulacin de mastocitos (reacciones de hipersensibilidad inmediata)
Receptor antignico de clulas B vrgenes

IgD

Antgenos
Antgeno: cualquier sustancia que puede unirse de forma especfica a un anticuerpo o receptor de clula T. Aquellos antgenos que generan una respuesta inmunitaria se denominan inmungenos. Eptope o determinante antignica:
Lineares, Conformacionales, Neoantgenos

Polivalencia o multivalencia

Antgenos
Eptope o determinante antignica: la porcin del antgeno que es capaz de inducir una respuesta inmune Haptenos, se denominan as a los grupos funcionales pequeos conformados por una sola determinante (ej, trinitrofenilo, arsonato de benceno, oligopptidos) Por sus determinantes
Lineares Conformacionales (discontinuas) Neoantgenos

Polivalencia o multivalencia Paratopo: la parte de las regiones hipervariables que entra en contacto con el antgeno

Tipos de Eptopes

Determinantes Conformacionales

Determinante Lineal

Principales Tipos de Antgenos

Carbohidratos (polivalentes)
Glicoproteinas de superficie celular

Lpidos cidos nucleicos

Cuando se asocian a protenas

Protenas (multivalentes)
Casi todas son inmunognicas. Tienen varias eptopes (multideterminantes)

Estructura Antignica

Caractersticas de los Antgenos

Tamao Dosis Ruta Composicin Grandes Intermedia Pequeos (<2500MW) Alta o Baja

Subcutnea > Intraperitoneal > endovenoso o intragstrica Compleja Particulada Simple Soluble Nativa Pocas diferencias Liberacin rpida

Forma Similitud con protenas propias

Denaturalizada Diferencias mltiples Liberacin lenta

Adyuvantes
Interaccin con MHC

Bacterianos
Eficiente

No bacterianos
No eficiente

Sistema de Complemento

Definicin
Se trata de un sistema de protenas altamente regulado que se encarga de la funcin efectora del sistema inmune

Funciones biolgicas
Citlisis Opsonizacin Activacin de la inflamacin (anfilotoxinas) Remocin de complejos inmunes
Solubilizacin Fagocitosis

Promueve la respuesta humoral

Propiedades
Es activado por microbios y por anticuerpos unidos a microbios y otros antgenos Existen tres vas de amplificacin
La va alterna La va de las lectinas La va clsica

Su activacin se produce en sitios bien delimitados Su accin la ejerce directamente y por medio de la activacin de clulas efectoras Es un sistema que se encuentra estrechamente regulado Los productos de su activacin tienen unin covalente a las superficies microbianas o a los anticuerpos unidos a los antgenos La activacin es inhibida por protenas reguladoras presentes en las clulas del hospedero y ausentes en los microbios

Biosntesis
La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado. C1 se produce tambin en el epitelio intestinal El factor D tambin se produce en el tejido adiposo C7 es producido en el hgado y la mdula sea, especialmente por los granulocitos, su concentracin tendra un efecto modulador de la accin del complemento Adems del hgado el complemento es producido por numerosos grupos celulares como clulas endoteliales, linfocitos y en los rganos de la reproduccin Otra fuente adems de los macrfagos son las clulas dendrticas

Las Vas del Complemento

La va alterna

Protenas de la Va Alterna
PROTENA FUNCIN

C3

C3b se une a la superficie de los microbios, donde acta como una opsonina y como componente de las convertasas de C3 y C5. C3a estimula la respuesta inflamatoria
Bb es una serin proteasa y la enzima activa de las convertasas de C3 y C5 Es una serin proteasa plasmtica, degrada al factor B cuando se une a C3b Estabiliza la convertasa de C3 (C3bBb) sobre la superficie microbiana

Factor B Factor D Properdina

La Va Clsica

Protenas de la Va Clsica
PROTEINA C1q C1r C1s C4 FUNCIN Se une a la porcin Fc del anticuerpo que se ha unido al antgeno, a clulas apoptticas, y a superficies catinicas Serin proteasa parte C1s para volverlo una proteasa activa Sern proteasa, parte C2 y C4 C4 se une de forma covalente a las superficies de los microbios o clulas, donde el anticuerpo est unido y el complemento es activado C4b se une a C2 pro accin de C1s C4a estimula la inflamacin (anafilotoxina) C2a es una serin proteasa y acta como enzima activa de las convertasas de C3 y C5 para romper a C3 y C5 Las mismas de la va alterna C1 (C1qr2s2) Inicia la va clsica

C2 C3

La Va de Lectinas

Protenas de la Va de Lectinas
PROTEINA Lectina Fijadora de Manosa M-ficolina (ficolina-1) L-ficolina (ficolina-2) H-ficolina (ficolina-3) MASP-1 MASP-2 MASP-3 FUNCION Aglutinina, opsonina. Lectina de la familia de las colectinas fijadora de complemento Aglutinina, opsonina. Protena fijadora de Complemento secretada por macrfagos activados Aglutinina, opsonina. Protena plasmtrica fijadora de complemento Aglutinina, opsonina. Protena plasmtrica fijadora de complemento Forma complejo con MASP2 y colectinas o ficolinas y activa MASP3 Forma complejos con lectinas, especialmente ficolina-3 Se asocia con colectinas o ficolinas y MASP1, rompe C4

La Va Comn

Protenas de la Va Comn
PROTENA C5 FUNCIN C5b inicia el ensamblaje del complejo de ataque de membrana C5a estimula la inflamacin (anafilotoxina) Componente del MAC : se une a C5b y acepta C7 Componente del MAC: se une a C5b,6 y se inserta en los lpidos de membrana Componente del MAC: se une a C5b,6,7 e inicia la unin y polimerizacin de C9 Componente del MAC: se une a C5b,6,7,8 y se polimeiza para formar poros en las membranas

C6 C7 C8 C9

Unin del Enlace Tioster

Acciones de las Anafilotoxinas

Molcula
C3a, C5a

Clula Blanco
Mastocitos, basfilos

Efecto
Degranulacin, liberacin de aminas vasoactivas; contraccin de la musculatura lisa; incremento de la permeabilidad vascular

C3a
C5a C5a

Eosinfilos
Endotelio Neutrfilos, monocitos/macrfagos, eosinfilos, basfilos, astrocitos

Quimiotaxis, degranulacin
Incremento de la adhesin leucocitaria Sntesis de citoquinas y quimioquinas Quimiotaxis

C5a

Neutrfilos, monocitos/macrfagos Cebado: activacin de receptores, ensamble de la NADPH oxidasa; activacin: degranulacin, va de estallido respiratorio Macrfagos residentes Regulacin del FcgR ( activando, inhibiendo)

C5a

C5a
C5a, C3a

Hepatocitos
Linfocitos, clulas presentadoras de Ag

Sntesis de protenas de fase aguda

Regulacin de las respuestas del LT al antgeno

Regulacin del Complemento

Regulador de C1
C1 Inhibidor esterasa

Reguladores de la convertasa de C3 y C5
Factor I Protenas solubles (C4BP, factor H)

Reguladores del MAC

Inhibidores solubles (protena S, clusterina) Inhibidor de membrana (CD 59)

Inhibidor de C1

Degradacin dependiente del Factor I

Protena Fijadora de C4

Receptores de Complemento
Receptor 1 de complemento (CDR1)
Eritrocitos, monocitos, macrfagos, LB, eosinfilos, CD foliculares, algunos LT, podocitos glomerulares

Receptor 2 de complemento (CDR2)

Linfocitos B (receptor para el EBV)

Receptores de complemento 3 y 4
Neutrfilos y monocitos

Receptores para C3a y C5a

Neutrfilos, macrfagos, mastocitos, basfilos, musculatura lisa, clulas endoteliales

Receptor de C3b

Actividades Biolgicas del Complemento

Mecanismos de Evasin
Los patgenos pueden evadir la accin del complemento de tres formas bsicas
Minimizando o controlando la activacin
Por degradacin del inhibidor de C1 (C1-INH)

Resistiendo la fagocitosis mediada por C3 Bloqueando la accin del MAC

Uso de protenas provenientes del hospedero (HIV: DAF y CD59)

Componente C1 C4 C2 C3 C1-INH B D P

Defecto Funcional Remocin defectuosa de CI Remocin defectuosa de CI Remocin defectuosa de CI Opsonizacin defectuosa Activacin excesiva de las kininas y C2 Sin reportes Activacin defectuosa de la va alterna Activacin defectuosa de la va alterna

Enfermedad Asociada LES, infecciones bacterianas LES, infecciones bacterianas LES, infecciones bacterianas Infecciones bacterianas Edema angioneurtico Infecciones bacterianas? Infecciones por meningococo

H
I Carboxy-peptidada N C5 C6, C7, C8 C9

Activacin excesiva de la va alterna

Activacin excesiva de la va alterna Ausencia de la inhibicin de C5a, C3a Quimiotaxis defectuosa, actividad ltica ausente Ausencia de actividad ltica Actividad ltica defectuosa

Infecciones por meningococo, glomrulonefritis

Infecciones bacterianas Angioedema, urticaria crnica Infecciones por meningococo Infecciones por meningococo Infecciones por meningococo

Angioedema Hereditario
Se debe a la deficiencia hereditaria de C1INH Se caracteriza por ataques recurrentes de edema en los tejidos mucosos y submucosos. Afecta especialmente las extremidades y la mucosa del TGI. Ocasionalmente afecta la mucosa del tracto respiratorio alto Se caracteriza por su falta de respuesta a los esteroides y antihistamnicos. Los niveles de C1INH se encuentran disminuidos.