BIOTRANSFORMACION XENOBIOTICOS

Dra.MSc Elizabeth Aguirre

La BIOTRANSFORMACION FASE I son reacciones de OXIDACION que convierten los xenobioticos NO POLARES en compuestos SOLUBLES EN AGUA

LA MAYORA DE LOS XENOBIOTICOS NO SERIAN SUBSTRATO DE LAS ENZIMAS DE LA FASE II SIN LAS TRANSFORMACIONES INTRODUCIDAS POR LAS REACCIONES DE FASE I

LA FASE I ES UN CONJUNTO DE REACCIONES DE OXIDACIN QUE PREPARAN A LOS TXICOS PARA QUE PUEDAN TRANSFORMARSE POR LAS REACCIONES DE LA FASE II

ESTO LOGRAN TRANSFORMANDO LOS GRUPOS FUNCIONALES DEL XENOBITICO EN SITIOS QUE PUEDEN LLEVAR A CABO REACCIONES DE LA FASE II, O BIEN INTRODUCEN GRUPOS NUEVOS QUE LE DAN ESTA CARACTERSTICA.

Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta )


1.

2.

Estos dos sistemas son las: AMINO-OXIGENASAS LOS CITOCROMOS P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico.

AMINO-MONOXIGENASAS: oxidan aminas y compuestos sulfurados.

1. 2.

LOS CITOCROMOS P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa

Los Citocromos P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa

El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico catalizada por citocromo P450, en trminos generales es como sigue: (A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa (B) la reductasa transfiere un electrn al hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a (II) (C) la reduccin abre el sitio activo del O2 (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la superficie de la enzima transfirindole uno de los tomos de oxgeno

Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno.

Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy baja, entonces la reaccin catalizada por el Citocromo P450 es una reduccin en la que el NADPH acta como donador de iones hidruro.

LAS REACCIONES DE REDUCCIN MS COMUNES SON

TRANSFORMACIN DE NITRODERIVADOS AROMTICOS A AMINAS LA AZOREDUCCIN DE AMINAS PRIMARIAS LA DESHALOGENACIN REDUCTIVA

La REDUCCIN puede dar lugar a la formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN Esta biotransformacin es entonces una bioactivacin

BIOACTIVACION .Conjunto de reacciones metablicas que incrementan la toxicidad de los xenobiticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformacin de la substancia absorbida son ms txicos que el compuesto original.

La mayora de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de la Fase II tambin pueden bioactivar algunos xenobiticos.

Este efecto colateral indeseable de la biotransformacin ocurre cuando se producen especies qumicas muy reactivas, COMPUESTOS ELECTROFLICOS CON GRAN AFINIDAD POR LOS NUCLEFILOS.
EL ADN, LAS PROTENAS Y LOS LPIDOS SON NUCLEFILOS.

FASE I

FASE I

FASE I

FASE II

La Biotransformacin Fase II, consiste en reacciones de conjugacin, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol.

Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los xenobiticos. Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una molcula endgena, es decir, se acopla a ella. Esta reaccin incrementa an ms su hidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el rin.

Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamao relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugacin

Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables.

EL RESULTADO QUE SE LOGRA CON ESTAS REACCIONES ES UN GRAN INCREMENTO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA DEL XENOBITICO.

 Reacciones de Conjugacin

Biotransformacin Enzimas Fase II

Enzima es una transferasa + un cofactor Resultado de estas reacciones tiende a aumentar el tamao molecular y la polaridad para facilitar la excrecin

Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2. Conjugan los xenobiticos con compuestos endgenos como el glutatin, aminocidos, el cido glucurnico o sulfatos.

El glutatin es una molcula endgena, un tripptido, que se conjuga con xenobiticos en reacciones de la Fase 2. Est presente en todas las clulas (y en altas concentraciones en las clulas hepticas) y suele ofrecer proteccin contra xenobiticos activados. Cuando el glutatin se agota pueden producirse reacciones txicas entre metabolitos xenobiticos activados y protenas, lpidos o ADN.

Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresin qumica debido a xenobioticos ya que cuenta con:
LAS PROTENAS PLSMATICAS QUE LIGAN TXICOS EN EL PLASMA SANGUNEO IMPIDIENDO SU RPIDA DIFUSIN HACIA LOS TEJIDOS. LA PRESENCIA DE ANTIOXIDANTES QUE ELIMINAN RADICALES LIBRES Y REDUCEN ESPECIES TXICAS.
LAS ENZIMAS DE LAS DOS FASES DE LA BIOTRANSFORMACIN.

MECANISMO DE INCREMENTO DE TOXICIDAD

INDUCCIN DE ENZIMAS. Un xenobitico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobitico.
ejemplo el etanol induce la sntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta interaccin hace que el tetracloruro de carbono sea ms txico cuando se administra junto con alcohol

Por

Inhibicin de enzimas.

La inhibicin tambin puede incrementar la bioactivacin.

Por ejemplo, una substancia que bloquee la sntesis de los Citocromos P-450 har que el organismo se vuelva ms susceptible a los txicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la sntesis de Citocromo P-450 tambin pudieran servir de antdoto si la especie txica es producto de la bioactivacin del xenobitico por el Citocromo P-450

La mayora de las reacciones en los que se generan productos de aduccin de ADN y protenas se deben a la interaccin de estas macromolculas con los productos de las reacciones de bioactivacin

La ADUCCIN del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformacin de las CLULAS NORMALES EN CANCEROSAS

Glucuronidacin.

La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol..

LOS COMPUESTOS GLUCURONIDADOS SON MUY SOLUBLES EN AGUA Y APARECEN EN LA ORINA Y EN LA BILIS. EXISTE UN NMERO MUY GRANDE DE XENOBITICOS QUE SON SUBSTRATO DE ESTA ENZIMA

Sulfatacin.

La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico.

El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina

LA REACCIN ES CATALIZADA POR SULFOTRANSFERASAS, ENZIMAS SOLUBLES LOCALIZADAS EN EL CITOSOL.

Aminoacidacin.

La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido.

Glutationizacin.

La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-GliCis.

El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina. ESTA REACCIN ES IMPORTANTE EN LA DESTOXIFICACIN DE EPXIDOS Y PERXIDOS. La glutatin-S-transferasa se encuentra en clulas de muy diversos tejidos.

Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica

Metilacin.

La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina).

Metilacion

La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN.

Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de eliminacin del compuesto

Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresin qumica debido a xenobioticos ya que cuenta con:

Las enzimas de las dos fases de la biotransformacin. La presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies txicas. Las protenas plsmaticas que ligan txicos en el plasma sanguneo impidiendo su rpida difusin hacia los tejidos.

DOSIS NOEL LOAEL,IDA

El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico, en el que se observa que SE PRODUCE EL EFECTO

ADVERSO, TAMBIN LLAMADO LOAEL (LOWEST OBSERVED ADVERSE EFFECT LEVEL), despus
de las conversiones dosimtricas para ajustar por las diferencias en especie, se conoce como efecto txico crtico

Cofactores Fase II (1)

Cofactores Fase II (2)

Cofactores Fase II (3)

PAPS

Cofactores Fase II (4)

UDPGA

COOH

Inversin del enlace a a b en la formacin del glucuronido

Principales tipos de glucurnidos

N-ACETILACION DE COMPUESTOS AMINADOS Acetil CoA amino acetil transferasa