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GLUCOCORTICOIDES
Octubre, 2012
GLUCOCORTICOIDES
Generalidades
Mdula suprarrenal
Corteza adrenal
Tejido conectivo
GLUCOCORTICOIDES
Generalidades
CORTEZA SUPRARRENAL
ANDROGENOS
CORTICOSTEROIDES
MINERALOCORTICOIDES
ALDOSTERONA
GLUCOCORTICOIDES CORTISOL
GLUCOCORTICOIDES
Eje hipotlamo - hipfisis adrenal (HHA)
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
HORMONAS ESTEROIDEAS
Sntesis
CORTISOL
Estructura qumica
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
GENOMICOS Activacin de genes Anexina.1, receptor 2 adrenrgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc Represin de genes Directo: CRF, osteoclacina, etc. Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1; enzimas: NOi sintasa, COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina
NO GENOMICOS Efecto en sistemas de segundos mensajes Regulacin de canales inicos de membrana Regulacin de la sealizacin del receptor de la clula T (TCR) Efecto en la sealizacin de la protena G Estimulacin de la liberacin de Src cinasa
Grzanka A, Misioek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247253.
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin Mecanismo genmico
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin Mecanismo genmico y no genmico
Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med. 2010; 5(3): 133-9.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
GLUCOCORTICOIDES
Efectos METABOLISMO: CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE: sntesis heptica de glucosa y glucgeno (gluconeognesis y glucogenognesis), captacin perifrica de glucosa por tejidos perifricos (excepto sistema nervioso y miocardio). LPIDOS: Inducen liplisis (accin permisiva sobre las catecolaminas). Inducen redistribucin de la grasa corporal.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos Balance hidroelectroltico (efecto mineralocorticoide): Facilitan reabsorcin de Na+ y eliminacin de K+. Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye sntesis de vasodilatadores HTA Metabolismo del Calcio: absorcin intestinal de Ca++ y aumentan su excrecin renal.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos Efectos hematolgicos: Hb y Hcto, neutrofilia, linfopenia, eosinopenia y trombocitosis. SNC: Modulan conducta, estado de nimo, conocimiento, patrones de sueo y recepcin de impulsos sensoriales. Sistema endocrino: inhiben liberacin de CRH, ACTH, GH, TSH y LH. Pulmones: secrecin de surfactante pulmonar (inductores de maduracin pulmonar fetal)
GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos, neutrfilos. Inhiben al macrfago: expresin de CHM II, sntesis de citocinas, produccin de PGs, expresin de ONSi. Inhiben la activacin y proliferacin de los linfocitos B. Inhiben activacin de los linfocitos T: disminuyen la produccin de IL-2 e interfieren con su accin, e inducen su apoptosis (linfopenia). Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio (redistribucin). Bloquean funciones de los neutrfilos.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Inhiben la expresin de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y molculas de adhesin celular. Inducen la transcripcin de genes antiinflamatorios, que incrementan la sntesis de protenas antiinflamatorias como IL-10, IL-1RA, etc. Induccin de la biosntesis de endocanabinoides, a travs de un mecanismo no genmico, los cuales tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios. Inhiben la degranulacin del mastocito. Inhiben la liberacin de histamina por los basfilos.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Mecanismos implicados en la inhibicin de la inflamacin
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad
GC (4) MC GC (10) MC (125)
GC (5) MC
GC (25) MC (casi 0)
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad
GLUCOCORTICOIDES
Propiedades farmacolgicas
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
GLUCOCORTICOIDES
Farmacocintica
Administracin: oral, IM, IV o tpica. Va oral: rpida absorcin (en menos de 30 min).
Sales solubles (succinato sdico, fosfato sdico) absorcin rpida. Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorcin retardada,
accin prolongada.
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Vas de administracin
SISTEMICA
Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Deflazacort
TOPICA
Betametasona Clobetasol Fluocortolona Hidrocortisona Mometasona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona
RESPIRATORIA
Beclometasona Budesonide Fluticasona
Serrano P. Corticoides tpicos. Actualizacin. Med Cutan Iber Lat Am. 2006;34(1):33-38
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Farmacocintica
Unin a protenas variable (CBG, albmina). Vida media biolgica variable. Metabolismo heptico: inicialmente oxidacin o reduccin (compuestos
inactivos), seguido de hidroxilacin y, finalmente, conjugacin con sulfato o glucurnido (steres hidrosolubles).
GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
DESTINO DE LOS GC INHALADOS
Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory Journal;16(3):149-154.
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Va de administracin - indicacin
Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular, rechazo de rganos, sndrome nefrtico, etc Asma, EPOC Rinitis alrgica, rinitis vasomotora. Conjuntivitis alrgica, iritis, keratitis, neuritis ptica, lesin corneal, etc Dermatitis alrgica de contacto, atpica, seborreica, eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc. Lesin espinal aguda, reacciones alrgicas, anemias, sepsis, edema cerebral. Hemorroides, proctitis
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Usos teraputicos
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
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Usos teraputicos
Meningitis por H.
influenzae
BENEFICIOSO
EFECTOS ADVERSOS
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Efectos adversos
Reacciones adversas agudas: Son raras. Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad, - Cuadros psicticos. - Pancreatitis aguda (dosis altas). Reacciones adversas crnicas: Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.
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Efectos adversos crnicos
SNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGNICO.
SUPRESIN DEL EJE HHA MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivacin de TBC). HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA (diabetes de esteroides). OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto, nmero de osteoclastos, absorcin intestinal de Ca++ y excrecin renal PTH induce resorcin sea. MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR. DEFICIENTE CICATRIZACIN DE LAS HERIDAS.
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Efectos adversos crnicos
HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).
PESO Y REDISTRIBUCIN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad centrpeta), cara de luna llena y joroba de bfalo. RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIOS. RETENCIN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC) TRASTORNOS PSIQUITRICOS. ESTRAS ATRFICAS EN LA PIEL. COLESTEROL, ALTERACIN DE LPIDOS EN SUERO.
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Efectos adversos crnicos
IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.
CATARATAS (ms riesgo en nios) y PRESIN INTRAOCULAR. RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. lcera pptica) OSTEONECROSIS (cabeza de fmur, ms comn)
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Efectos adversos administracin tpica
Inhalados:
Disfona, Candidiasis orofaringea, Tos Faringitis Broncoconstriccin refleja
En ojos:
En piel:
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Efectos adversos por rgano y sistema
ORGANO/SISTEMA GLNDULA SUPRARRENAL SISTEMA CARDIOVASCULAR S.N.C. TRACTO GI SISTEMA INMUNE PIEL SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO OJOS RIN SISTEMA REPRODUCTOR EFECTOS ADVERSOS Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing Dislipidemia, HTA, trombosis, vasculitis Cambios en el comportamiento, memoria y humor (ej: psicosis inducida por GC), atrofia cerebral Sangrado GI, pancreatitis, lcera pptica Inmunosupresin extensa, activacin de enfermedades infecciosas latentes Atrofia, retardo en la cicatrizacin de heridas, eritema, hipertricosis, acn, telangiectasias, petequias, otros. Necrosis sea, atrofia muscular, osteoporosis, retardo en el crecimiento longitudinal del hueso Cataratas, glaucoma Aumento en la retencin de sodio y excrecin de potasio Retardo de la pubertad, retardo del crecimiento fetal, hipogonadismo.
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
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Efectos teraputicos
Efectos adversos
Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology; 6:693-702
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Precauciones
Durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria, aparicin de edema, cifras de TA, niveles de K+ srico, presencia sntomas sugestivos de lcera pptica, osteoporosis, infecciones ocultas, cataratas.
La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (das alternos si es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca. Deben usarse con GRAN PRECAUCION en pacientes con: ulcera pptica, cardiopata e hipertensin con insuficiencia cardiaca, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ciertas infecciones como varicela y TBC.
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Recomendaciones para la suspensin del tratamiento
Retirada progresiva: prevenir dficit de cortisol por supresin del eje HHA. 1. Tratamiento a das alternos, doblando la dosis habitual el da "s"; posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este rgimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los sntomas
Suspensin inmediata:
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Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones: TBC activa o reciente, micosis sistmicas, otras infecciones crnicas DM, intolerancia a la glucosa Osteoporosis Antecedentes de lcera pptica activa o latente, o gastritis HTA u otras enfermedades cardiovasculares Antecedentes de enfermedades psiquitricas Controlar las caloras ingeridas
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Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Administrar anticidos, si es necesario
Prescribir una pauta a das alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reduccin progresiva de la dosis Reducir el riesgo de osteoporosis Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/da) Administrar vitamina D si es necesario Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopusicas y hombres con hipogonadismo de ser necesario. En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilcticamente
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Interacciones
Frmacos inductores hepticos como fenobarbital, fenitona, carbamacepina y/o rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC. AINEs: aumento del riesgo de ulcera pptica y hemorragia digestiva. Estrgenos: alteran el metabolismo y la unin a protenas de los GC. Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad Digitlicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitlica asociada a hipokalemia. Diurticos: Los efectos natriurticos y diurticos de estos medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retencin de agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso concomitante con diurticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa. No se recomienda la administracin de vacunas de virus vivos atenuados a pacientes que estn recibiendo GC.