Fenilcetonuria

Student: Stanca Cezar

Stuparu Cosmin
Zvoianu Ramona Seria VI, Grupa 66

Scurt istoric

Fenilcetonuria este cunoscut ca boal metabolic ereditar din anul 1934, cnd medicul norvegian Asbjorn Folling a identificat-o n cadrul Institutului de Fiziologie

al Universitii din Oslo.

O mam vine s-mi arate doi copii anormali. Ea consultase deja numeroi medici, fr rezultat. Nu credeam c o voi putea ajuta, dar printr-o coinciden fericit, eu nu sunt numai medic, ci i chimist.Am descoperit n urina acestor doi copii (de 4

i 7 ani), o substan organic pe care n-am mai ntlnit-o niciodat: acidul

fenilpiruvic.

Ceea ce i-a atras atenia, a fost mirosul particular al urinii celor doi copii. El a exclus posibilitatea unei infecii a tractului urinar i a cercetat dac mirosul nu

este explicat de prezena corpilor cetonici n urin, numai c adaosul de perclorur

feric n urin a dat o coloraie verde nemantlnit n laboratorul su.

Prin cercetri ulterioare, Folling a dovedit c produsul anormal eliminat n urina acestor bolnavi, este acidul fenilpiruvic, metabolic anormal, rezultat din tulburarea metabolismului fenilalaninei.

PKU - Biochimie

Fenilcetonuria (PKU) este cauzat de o deficien de fenilalanin-hidroxilaz. Din punct de vedere clinic, PKU reprezint cel mai frecvent ntlnit defect ereditar al metabolismului aminoacizilor. Prevalena bolii este n medie de 1:15.000, cu valori foarte mari n Turcia (1:2.600) i foarte sczute n Japonia i Finlanda (<1:100.000).

Din punct de vedere biochimic, PKU se caracterizeaz prin acumularea de fenilalanin (i un deficit de
tirozin). Hiperfenilalaninemia poate fi cauzat i de deficiene ale oricreia dintre enzimele necesare sintezei de BH4 (tetrabiopterin) sau de defectul enzimei dihidropteridin (BH2) reductaz, care regenereaz BH4 din BH2. Astfel de deficiene cresc indirect concentraiile de fenilalanin, deoarece Phe-hidroxilaza are nevoie de BH4 drept coenzim.

BH4 este un cofactor necesar i enzimelor tirozin-hidroxilaz i triptofan-hidroxilaz, care catalizeaz reaciile ce conduc la sinteza unor neurotransmitori precum serotonina i catecolaminele. Simpla limitare a aportului alimentar de Phe nu contractareaz efectele produse de deficienele neurotransmitorilor la nivelul SNC. Terapia de substituie cu BH4 sau cu L-DOPA i 5-hidroxitriptofan (produi ai reaciilor catalizate de Tyr-hidroxilaz i Trp-hidroxilaz care sunt afectate) amelioreaz evoluia clinic a acestor forme de hiperfenilalaninemie, dei rspunsul la tratament este imprevizibil.

PKU - Genetic

Boala este caracterizat prin mutaia genei PAH, responsabil de sintetizarea enzimei hepatice fenilalaninhidroxilaz implicat n transformarea aminoacidului fenilalanin, n exces, n tirozin.

Fenilcetonuria sau PKU este o boal genetic transmis autozomal recesiv, ceea ce nseamn c cel puin unul dintre prini trebuie s aib cel puin o alel mutant a genei PAH. Gena care determin sinteza enzimei fenilalanin-hidroxilaz este localizat pe cromozomul uman 12 (12q22-q24.1), are o lungime de 90 kb i conine 13 exoni separai de introni. Au fost identificate peste 500 de alele mutante ale acestei gene, determinnd astfel forme mai mult sau mai puin grave ale bolii.

Cnd activitatea PAH este redus, fenilalanina se acumuleaz i este convertit n acidul fenilpiruvic, acidul fenillactic i feniletilamin (fenilcetone), ce pot fi detectate n urin (test diagnostic). Phe este metabolizat pe calea minor, a transaminazelor pn la fenilcetone.

PKU Tablou Clinic

Nivel crescut de fenilalanin: Phe este prezent n concentraii crescute n esuturi, plasm: 15-63 g/100ml (N:1-10 g/100ml) i urin: 300-1000 g/100ml (N: 30 g/100ml). Fenil-lactatul, fenil-acetatul i fenil-piruvatul, care n mod normal nu sunt produi n cantiti semnificative dac Phe-hidroxilaza este prezenta i funcional, sunt de asemenea crescui n PKU. Aceti metabolii confer urinei un miros caracteristic sttut (de oarece). [Not: Denumirea bolii s-a datorat descoperirii unei fenilcetone (care a fost identificat ca fenilpiruvat) n urin.];

Simptome SNC: retardul mintal, incapacitatea de a merge sau de a vorbi, convulsiile, hiperactivitatea, tremorul, microcefalia i hipodezvoltarea staturo-ponderal sunt manifestri clinice caracteristice pentru PKU. Pacientul cu PKU netratat manifest n mod tipic simptome de retard mintal nainte de mplinirea vrstei de un an, iar IQ-ul depete rareori valoarea 50. [Not: La ora actual, ca urmare a programelor de screening neonatal, aceste manifestri clinice sunt tot mai rar ntlnite.];

Hipopigmentare: Pacienii cu fenilcetonurie prezint adesea un deficit de pigmentare (pr depigmentat, tegumente de culoare deschis i ochi albatri). Hidroxilarea tirozinei de ctre tirozinaz, care este primul pas n formarea pigmentului melanin, este inhibat competitiv de nivelurile crescute de Phe prezente la pacienii cu PKU.

PKU concentraia crescut de Phe (sczut de Tyr) afecteaz dezvoltarea SNC. Mecanism

Enzima fenilalanin-hidroxilaza transform Phe n Tyr. Dac reacia nu are loc, Phe se acumuleaz i Tyr devine deficitar (=>conc. sczut de Dopa => conc. sczut de dopamin, catecolamine, melanin)

Manifestarea clinic major o reprezint retardul mental provocat de acumularea de Phe, care devine donorul major de grupri amino n activitatea aminotransferazei ducnd la depleia esutului nervos de -cetoglutarat. Absena -cetoglutaratului la nivel cerebral blocheaz ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) i deci producia aerob de energie, care este esenial pentru dezvoltarea cerebral normal. Astfel, are loc o subdezvoltare neuronal, dezvoltarea prelungirilor i sinteza de mielin fiind afectate, avnd ca rezultat perturbarea transmiterii sinaptice.

n cazul pacienilor cu concentraia de Phe crescut ca rezultat al deficienei de BH4 (2% din cazurile de PKU), se nregistreaz un nivel foarte sczut de dopamin cu

afectarea transmiterii sinaptice.

Alt mecanism explic competiia pentru transportor n vederea traversrii barierei hematoencefalice. Fenilalanina (aa. neutru) n exces n snge, va satura transportorul (LNAAT=large neutral aa. transporter), mpiedicnd astfel trecerea altor aa. necesari

pentru sinteza proteic i cea a neurotransmitorilor.

Tablou Clinic

Pigmentaie cutanat redus, blonzi cu ochii albatri (Melanina, pigment responsabil pentru culoarea pielii i deficitar) Abiliti sociale deficitare Micri necoordonate ale membrelor Brahicefalie i microcefalie Convulsii, tremurturi Hiperactivitate i deficit de atenie prului este

PKU - Diagnostic

Screening-ul neonatal si diagnosticul de PKU: Depistarea precoce a fenilcetonuriei este important,

deoarece boala este tratabil prin instituirea unor restricii alimentare. Deoarece la nou-nscut
simptomele sunt absente, pentru a depista boala sunt obligatorii testele de laborator care s detecteze nivelurile serice crescute de Phe. Totui, la natere, copilul cu PKU are niveluri sanguine normale de Phe, deoarece organismul matern filtreaz prin placent nivelurile crescute de Phe din

sngele ftului. Nivelurile normale de Phe pot persista pn n momentul n care nou-nscutul
primete timp de 24-48 de ore o alimentaie pe baz de proteine. De aceea, se recomand efectuarea testelor screening dup acest interval pentru a evita rezultatele fals-negative. Pentru nou-nscuii cu rezultat pozitiv la testul screening, diagnosticul este confirmat prin determinarea cantitativ a nivelurilor plasmatice de Phe. Testul utilizat se numete testul Guthrie i const n recoltarea de snge din clci i utilizarea acestuia ca mediu de cultur pentru Bacillus subtilis. n mod normal, nu apar colonii de B. subtilis n prezena inhibitorului 2-tienialanin, iar n caz de PKU, datorit prezenei Phe n exces n sngele recoltat, coloniile cresc.

Testul Guthrie

PKU - Diagnostic
Diagnosticul antenatal al PKU: PKU clasic se refer la o clas de afeciuni cauzate de una din cele peste 400 de mutaii diferite ale genei care codific Phehidroxilaza (PAH). Frecvena de apariie a oricrei mutaii variaz n rndul

populaiei, iar boala este adesea dublu heterozigot, adica gena PAH prezint o
mutaie diferit a fiecreia din cele dou alele ale aceluiai locus. n pofida acestei complexiti, diagnosticul prenatal indirect este posibil prin RFLP (polimorfismul lungimii fragmentelor de restricie). Pentru a stabili un protocol de

diagnostic al acestei afeciuni genetice, trebuie efectuat analiza ADN la membrii

familiei persoanei afectate. Cheia const n idenetificarea markerilor (RFLP) care sunt n strns asociere cu boala. Dup identificarea acestor markeri, metoda RFLP poate fi folosit pentru a stabili diagnosticul prenatal.

PKU - Tratament

Cele mai multe proteine naturale conin Phe, motiv pentru care o alimentaie normal ar

conduce invariabil la depirea nivelului normal de Phe. Ca urmare, n PKU, Phe sanguin este
meninut n limite normale printr-o diet pe baz de aa. sintetici cu nivel sczut de Phe, acest regim fiind completat cu anumite alimente naturale precum fructe, legume i unele cereale, selectate pentru coninutul sczut de Phe. Cantitatea este ajustat n funcie de tolerana

individual, cuantificat pe baza nivelurilor serice ale Phe. Cu ct tratamentul este instituit mai
timpuriu, cu att mai mare este ansa de a preveni leziunile neurologice. [Not: Tratamentul trebuie s nceap n primele 7 pn la 10 zile de via pentru a preveni retardul mintal.]. Deoarece Phe este un aa. esenial, trebuie evitat tratamentul exagerat (limitarea prea strict

produce scderea nivelurilor serice de Phe sub limita normal) care determin retard de cretere
i apariia simptomelor neurologice. La pacienii cu PKU, Tyr nu poate fi sintetizat din Phe i, prin urmare, devine un aa. esenial care trebuie furnizat organismului prin aport alimentar. ntreruperea dietei cu aport limitat de Phe nainte de vrsta de 8 ani se asociaz cu performane

sczute la testul IQ. La pacienii aduli cu PKU, dup ntreruperea dietei se constat deteriorarea
rezultatelor la testul IQ. Dietoterapia cu limitarea aportului alimentar de Phe este, prin urmare, recomandat pe tot parcursul vieii. [Not: Persoanele cu PKU trebuie s evite consumul de aspartam, ndulcitor artificial ce conine Phe.].

PKU - Tratament

Lofenalac este un produs fcut special pentru copiii cu PKU. Poate fi folosit toat viaa ca surs de proteine fiind srac n eseniali. fenilalanin i echilibrat n ceea ce privete restul aminoacizilor

Suplimente precum uleiul de pete (pentru c ntr-o alimentaie fr Phe trebuie un aport
crescut de acizi grai cu sunt fierul sau carnitina. lan lung, cci ei lipsesc) vor ajuta la mbuntirea dezvoltrii neurologice, inclusiv coordonarea motorie fin. Alte suplimente specifice, care pot fi necesare

Alte modaliti de tratament sunt n studiu: ncrcarea cu aminoacizi neutrii care ar permite,
cel puin teoretic, diminuarea trecerii fenilmalaninei n sistemul nervos central sau creterea degradrii fenilalaninei prin administrarea unei enzime, fenilalaninamoniuligaz. Terapia genic este o alt cale important, testele la modele animale fiind promitoare.

PKU matern

n cazul femeilor nsrcinate care au fenilcetonurie dar nu respect o diet cu coninut sczut de Phe,
ftul va prezenta sindrom PKU matern. Nivelurile crescute ale Phe din sngele matern determin la ft microcefalie, retard mintal i malformaii cardiace congenitale. Unele dintre aceste anomalii de dezvoltare se produc n primele luni de sarcin. Prin urmare, controlul prin diet al nivelului sanguin de

Phe trebuie s nceap nainte de concepie i de asemenea trebuie continuat pe tot parcursul sarcinii.

Atunci cnd concentraia fenilalaninei este meninut sczut pe timpul sarcinii (2-6 g/100ml), riscul nou-nscutului de a avea anomalii congenitale nu este mai crescut dect cel al unui nou-nscut cu o mam fr fenilcetonurie. Nou-nscuii cu fenilcetonurie pot fi alptai la sn. Unele cercetri au artat c alimentaia nou-nscuilor cu PKU exclusiv la sn este posibil doar dac n timpul perioadei de alptare mama respect un regim strict pentru a conserva o concentraie sczut a fenilalaninei.

Bibliografie

Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier, Lippincott Biochimie Ilustrat, Ediia a 4-a, pag. 207-272, 477; T.W. Sadler, Langmans Embriologie Medical, Ediia a 10-a, pag. 117; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria http://www.ygyh.org/pku/

http://en.wikipedia.org/wiki/Phenylketonuria