INTERACIUNILE DINTRE ALIMENTE I MEDICAMENTE SUNT BIUNIVOCE: farmacocinetica ALIMENTELE farmacodinamia efecte secundare

MEDICAMENTELE direct (prin interaciuni) indirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interaciuni farmacocinetice la nivelul: absorbiei distribuiei transportului metabolizrii eliminrii medicamentului

Interactiunile aliment medicament (IMA) sunt definite ca o interaciune rezultat dintr-o relatie fizic, chimic, fiziologic, fiziopatologic ntre un medicament i un nutrient, o asociere de nutrienti, produsele alimentare n general sau cu starea de nutriie a organismului. O interaciune este considerat a fi semnificativ clinic n cazul n care altereaz un rspuns farmacoterapeutic sau compromite statusul nutritional al organismului.

Consecinele clinice ale interaciunii se refer la perturbarea farmacocineticii medicamentelor sau nutrienilor.

Parcursul in organism (Farmacocinetica, Disposition) include absorbia, distribuia i eliminarea unui medicament sau unei substane nutritive i implic transportorii fiziologici i enzimele metabolizante. Efectul pe termen lung al IMA implica aciunea fiziologic a unui medicament sau substane nutritive la nivel celular sau chiar subcelular. Interaciunilor medicament-nutrient pot influena sntatea organismului n special n rndul populaiei vulnerabile.

Factori care pot influena riscul de dezvoltare a unei IMA cu semnificaie clinic: pacienii cu patologie cronic care folosesc mai multe medicamente, n special cele cu indice terapeutic ngust. prevalena consumului de medicamente la vrstnici este recunoscut i are drept consecine frecvena crescut a efectelor secundare mai severe, precum i a interaciunilor aliment - medicament. caracteristicile genetice ale organismului, polimorfismul transportorilor, enzimelor, receptorilor, afectarea funciei unor organe, statusul nutritional perturbat la persoanele vrstnice. Perturbarea statusului nutriional se refer la dezechilibre metabolice provocate de aport alimentar inadecvat sau de instalarea unor alterri ale metabolismului unor principii nutritive.

Clasificarea interaciunilor medicament aliment poate fi realizat dup mai multe criterii: frecvena lor; semnificaia clinica; mecanismul prin care se produc; consecina asupra organismului; nivelul farmacocinetic la care se produc; nivelul la care se distribuie

Interaciunile medicament-nutrient pot fi evaluate ca perturbri n farmacocinetica i, mai rar in aciunea farmacodinamic a medicamentului. Medicamentele i substanele nutritive pot influena parcursul semnalului de transducie cu impact asupra enzimelor care metabolizeaz medicamentele i asupra transportorilor prin expresia genelor receptor-mediate. In plus, este cunoscut faptul c unele medicamente servesc ca substrat, inductori sau inhibitori ai transportorilor, ai enzimelor din diferite esuturi, cu dezvoltarea unor interaciuni directe sau indirecte cu nutrienii; aceste interaciuni trebuie cunoscute sau prevzute pentru a le diminua impactul asupra organismului n care se produc.

Interaciunile farmacocinetice pot implica enzime i transportori care particip la absorbia, distribuia sau eliminarea medicamentului; acestea sunt cel mai bine definite ca perturbari ai parametrilor medicamentelor sau nutrienilor (biodisponibilitatea, volumul de distribuie, clearance-ul). Interaciunile farmacodinamice implica efectul clinic al unui medicament, respectiv cel fiziologic al unui nutrient. Interaciunile farmacodinamice sunt pregnant caracterizate prin evaluarea cantitativ i calitativ a aciunii medicamentelor i a statusului nutriional al organismului.

Unele componente din alimente pot avea influen specific asupra parcursului medicamentelor in organism. Numeroase studii n vitro i in vivo au contribuit la elucidarea mecanismului acestor tipuri de interaciuni. Cationii di- i trivaleni din suplimentele nutritive, din produsele lactate sunt cunoscute drept chelatani pentru antibioticele fluoroquinolonice crora le reduc biodisponibilitatea. Acest lucru rmne valabil i pentru medicamentele de ultim generaie din aceast categorie.

Laptele poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor prin coninutul su xantinoxidaz; la fel, mercaptopurina este transformat enzimatic n acid 6-tiouric inactiv. Administrarea la un interval de 6 h ar trebui s fie suficient pentru a preveni interaciunea.

Dupa modul lor de actiune, substantele nocive din alimente se impart in doua mari grupe: Substante antinutritive a caror efect toxic consta in capacitatea de a contribui la diminuarea utilizarii digestive a unor principii nutritive indispensabile: - substantele goitrogene, care actioneaza prin cresterea necesarului de iod pentru organism - inhibitorii enzimelor digestive (factorul antitripsinic din leguminoase).

Substante toxice din alimente a caror efecte nedorite nu pot fi compensate prin aport suplimentar de principii nutritive: compusi care exercita efecte toxice in organism; mecanismul lor de actiune se poate explica - printr-o reactivitate particulara, - printr-un mimetism molecular fata de
hormoni, aminoacizi etc,

- in anumite cazuri prin existenta unui teren genetic care favorizeaza aparitia unei anumite patologii.

Substante care intensifica pierderile catabolice Molecule de principii nutritive, utile organismului, sunt consumate in procese de detoxifiere; in consecinta, pot sa apara fenomene de carenta nutritionala: - acidul benzoic se conjuga cu glicocolul si se formeaza acid hipuric ; - se transforma in acid benzoil glucuronic, sub actiunea vitaminei A si a acidului glucuronic. S-a demonstrat pe animalul de experienta (sobolan) ca in cazul prezentei in aliment a acidului benzoic, administrarea a 20 g de vitamina A evita pierderea metabolica a 150 mg de glicocol.

Substante fotosensibilizante Fotosensibilitatea - eriteme in regiunile cutanate expuse la lumina; moleculele de substante fotosensibilizante, activate la lumina, elibereaza radicali de oxigen care confera produsului un potential cancerigen si mutagen crescut. furocumarinele (psoralen, angelicina), substante fotosensibilizante prezente n patrunjel, telina, smochine, bergamote (specii de portocale); hipericina, prezenta in plante din specia Hypericum, provoaca manifestari cutanate.

Compusi goitrogeni (gusogeni) Gusa este o hiperplazie a glandei tiroide cu etiologie multifactoriala, datorata unui defect n ncorporare a iodului; carenta iodului n regimul alimentar favorizeaza aparitia gusei. O alta cauza favorizanta este prezenta n diferite vegetale alimentare (crucifere, leguminoase uscate) a unor compusi care, prin mecanisme biochimice diverse, mpiedica ncorporarea iodului n tiroida.

n prezent se cunosc doua grupe de substante naturale exogene care intervin in provocarea hipotiroidiei, prin mecanisme diferite: tiocianatii si izotiocianatii din specii de Brassica (Brassica campestris si Brassica napus). goitrina si progoitrina din rutabaga (seminte si radacini), din Brassica campestris si Brassica napus. Varza contine glucozide a caror agliconi sunt tiocianati (50 mg/kg), izotiocianati (100 mg/kg), tiooxazolidina (10 mg/kg) si antociani (varza rosie).

Tiocianatii (N =C - S - R) Hidroliza enzimatica a unor tioglucozide (glucubrasicina) elibereaza tiocianati cu efect goitrogen. Utilizarea tiocianatilor in tratamentul hipertensiunii arteriale a condus la aparitia gusei la numerosi pacienti. Ionul tiocianat, este prezent in lichidele biologice; organismul uman poate sintetiza tiocianat sub actiunea unei trans-sulfuraze, utiliznd donori de sulf, cianuri si nitriti, substante provenite din descompunerea glucozidelor cianogenetice si a tioglucozidelor.

Izotiocianatii (R - N = C = S) Izotiocianatii sunt produsi rezultati prin hidroliza enzimatica a tioglucozidelor; alilizotiocianatul din mustar, 3 metilsulfonil propil izotiocianatul din crucifere conduc la aparitia gusei endemice la persoanele care au consumat alimentele care ii contin. Prin reactia cu gruparile aminice ale aminoacizilor se formeaza compusi de tip tiocarbamil, cu structura apropiata de tiouree, a carei activitate goitrogena este bine cunoscuta.

Deficitul de iod in organism, consecutiv consumului de alimente continnd tiocianati si izotiocianati, poate fi compensat prin cresterea aportului alimentar de iod.

Tio-oxazolidona (progoitrina)este un tioglucozid cu actiune antitiroidiana pronuntata; principiul activ este goitrina (5-vinil-2 -tio-oxazolidona).

Suplimentarea aportului alimentar de iod nu contracareaza efectele goitrinei

ANTIMINERALIZANTE
ACID FiTiC

OPO 3 H 2 H 2 O 3 PO H 2 O 3 PO OPO 3 H 2 OPO 3 H 2 OPO 3 H 2

Faina panificabila cu grad de extractie mare, faina de porumb, leguminoasele uscate .contin cantitati de acid fitic de 2 - 4 ori mai mari dect de calciu; excesul de fitati solubili poate reactiona cu calciul adus de alte produse alimentare. Spre exemplu, acidul fitic din 200 g pine neagra poate mpiedica absorbtia calciului furnizat de 200 ml lapte. Pentru a imbunatati aportul de calciu prin alimente, n multe tari se aplica metoda mbogatirii pinii n calciu prin adaugarea de carbonat de calciu (0,5 - 1 g/kg).

Acid oxalic Acidul oxalic se gaseste n stare libera sau sub forma de saruri att n produsele vegetale ct si n cele de natura animala, n concentratii variate; unele produse vegetale contin concentratii mari de acid oxalic (spanac 3000 - 12000 ppm; sfecla rosie - frunza 3000 - 9000 ppm; sfecla rosie 3000 ppm; ceai 3000 - 20000 ppm; macris 2000 - 12000 ppm). Acizii grasi din alimentele bogate in grasimi

Legumele crucifere sunt o surs alimentar de glucosinolai care, n organism sunt metabolizai la isotiocianati i indoli. Isotiocianatii sunt nu numai substraturi ci i inductori ai glutation-S-transferazei (GST). Potenialul interaciunilor cu medicamentele metabolizate prin intermediul diferitelor izoenzime GST nu este complet elucidat. Aceste interaciuni poteniale sunt influenate de polimorfismul enzimatic, insuficient cunoscut i studiat. Cunoaterea genotipurilor glutation-S transferazei nu este suficienta pentru predicia interaciunilor produse de surse alimentare de isotiocianati.

Proteinele de soia reduc exprimarea i activitatea citocromului P450 (CYP), izoenzima CYP1A1, cel mai probabil printr-o reducere post- translational a factorului de transcriptie AhR (receptor pentru arilhidrocarburi). Izoflavonele din soia pot stimula semnificativ doi transportori de medicamente (glicoproteina P si proteina multidrug rezistenta), trei enzime care intervin n faza I de metabolizare i dou enzime de faz II. Dar, un produs care conine extract de soia, nu pare s influeneze farmacocinetica losartanului la subiecii sntoi; deci, capacitatea izoflavonelor de a produce interaciuni n-a fost confirmata.

Mai multe sucuri de fructe si de legume pot interaciona cu medicamente la nivelul transportorilor i enzimelor care realizeaz metabolizarea ntr-o msur mai larg dect descris pentru prima dat de Bailey.

Sucurile de fructe (citrice, mere) pot avea o influen asupra parcursului medicamentelor in organism pe baza furanocoumarinelor si flavonoidelor. Pentru unele sucuri, dovezile existentei interactiunilor sunt doar circumstaniale. Spre exemplu interactiunile suc de afine cu diclofenac au loc in vitro, dar nu si in vivo la subiecti sanatosi.
Mecanismele interactiunii sucurilor si piureurilor de citrice si unele legume care contin furanocumarine cu transportorii de medicamente i enzimele de metabolizare sunt puternic controversate.

CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP 2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.

Major CYP Enzymes in Human Drug Metabolism Enzyme Percentage of prescription drugs metabolized CYP3A4 4550 CYP2D6 2530 CYP2C9 10 CYP2C19 5 CYP2B6 2 4 CYP2E1 2 4 CYP1A2 2

In a double-blind, placebo-controlled study designed to assess the interaction of ethanol and felodipine, the investigators used grapefruit juice to mask the taste of ethanol. Grapefruit juice increased the systemic bioavailability and augmented the hypotensive effects of the calcium channel blockers felodipine 284 (range 164-469)% and nifedipine 134 (108-169)%. Grapefruit-drug interaction discovered accidentally in 1989. Bailey DG, Spence JD, Munoz C, Arnold JMO, Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine, The Lancet 1991, 337 (8736:268-269

GRAPEFRUIT JUICE wide consumption due to its taste and nutritive value reduces atherosclerotic plaque formation inhibits breast cancer cell proliferation and mammary cell tumorigenesis antioxidant antiseptic aperitif hypocholesterolemic sedative. traditionally indicated throughout time for anorexia, benign prostatic hypertrophy, cancers (breast, colon, prostate, lung, skin and throat), diabetes, dysuria, high cholesterol, insomnia, rheumatism. Kurowska et al,1999

Flavonoid glycosides (naringin, narirutin, naringinen, quercetin, kaemferol, hesperidin, neohesperidin, didymin, and poncirin). Being polyphenolic and electron rich, these compounds can theoretically inhibit the CYP enzymes. Naringin is weak inhibitor of CYP3A4
1. 2. 3. 4. 5. 6.

Furanocoumarins are divided into 6 components: 6',7'-dihydroxybergamottin (DHB) GF-I-1 GF-I-4 bergamottin (GF-I-2) GF-I-5 (bergamottin-6',7'-epoxide) GFI- 6. Sesquiterpen (nootkatone).

Naringin Naringin - the main bioflavonoid in GJ. Naringin is not a potent CYP inhibitor, but is partially metabolized by enteral bacteria to naringenin, which is a potent inhibitor of p450 enzymes, and early research into GJ interactions proposed that naringin was the component of GJ responsible for the interactions.

A separate study with in vitro data determined that several compounds found in GJ inhibit CYP3A4 enzymes: nootkanone (a sesquiterpene), and 4 derivatives of coumarin, geranyloxycoumarin, bergamottin, 2 chemical denoted as GF-I-1 and 4.

Sucul de grapefruit (SG) cretere a biodisponibilitii unor medicamente cu consecine clinice prin scderea semnificativ a metabolismului presistemic via inhibarea: isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar i 1A2, 2C9, and 2C19) glicoproteinei P (P-gp) pomp de eflux de la nivel enterocite Proteinei multidrug rezistente (MRP2) Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) efect antagonist. Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt metabolizate iniial la nivel intestinal

SG nu modific farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteral ???

Medicament 100%

Medicament
Medicament 30%

Nucleu

CYP3A4

Medicament 70% Medicament

Enterocite Vili
Watkins et al., 2003

Glicoproteina P

SG

Medicament 100%

Medicament
Medicament 70% Nucleu
SG CYP3A4 FC

Medicament 30%

X
Enterocit Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P

GJ ingestion does not have a significant effect on intestinal P-glycoprotein activity, and that P-glycoprotein inhibition does not play an important role in grapefruit interactions

Becquemont L, Verstuyft C, Kerb R et al. Effect of grapefruit juice on digoxin pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 2001: 70: 311-6 Parker RB, Yates CR, Soberman JE et al. Effects of grapefruit juice on intestinal Pglycoprotein: Evaluation using Digoxin in Humans. Pharmacotherapy 2003: 23(8): 979-87

A trial of administration of cyclosporine with GJ and Seville orange juice, both of which contain 6',7'-dihydroxybergamottin:
the AUC for cyclosporine was increased 55% with GJ, Seville orange juice did no significantly affect the AUC of cyclosporine. decreased enterocyte concentrations of CYP 3A4, suggesting that 6',7'-dihydroxy-bergamottin is not solely responsible for the increased cyclosporine levels when given with GJ.

If the two juices had similar concentrations of 6',7'-dihydroxi bergamottin, why did cyclosporine blood levels increase with GJ, but not with Seville orange juice ?
(

It is reasonable to conclude that GJ contains a compound or compounds that inhibit P-glycoprotein activity, which are not found in Seville oranges.
Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG et al. 6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP 3A4 and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 237-44.

Further studies are needed to identify inhibitors of p-glycoprotein in GJ and to evaluate the relative contribution of reduced p-glycoprotein and CYP 3A4 activity to the increased oral bioavailability of other drugs. Seville oranges may selectively "knock out" CYP 3A4 activity, while the inhibitor(s) of p-glycoprotein in GJ appear to be different from those compounds identified as inactivating CYP 3A4. An additional CYP 3A4 inhibitor, bergapten was found in Seville orange juice, but not in grapefruit juice. Bergapten appears to have 1/3 the potency of 6'7'-dihydroxybergamottin when tested with midazolam in intestinal cell concentrations.
Malhotra, S, Bailey DG, Paine MF et al. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(1): 14-23.

ORGANIC ANION TRANSPORTING PEPTIDE (OATP) Organic anion transporting peptide - a transmembrane sodiumand ATP-independent transporter present in the intestinal mucosa promotes influx (uptake) of drugs into the enterocytes.
Grapefruit juice inhibition of OATP results in reduced

blood levels of the drug substrate.

Atkinson et al, Current Research in Drug Metabolism, Drug Transport and Drug Development Drug News Perspect 2008, 21(9): 518

Recently there has been speculation regarding prescription drug interactions with fruit beverages through inhibition of drug uptake transport by organic anion transporter polypeptides (OATPs). A review of clinical trials indicates that grapefruit juice (GJ), orange juice (OJ), and apple juice can reduce oral bioavailability of fexofenadine, potentially reducing pharmacodynamic effects of fexofenadine. The effect is diminished by temporal separation of fruit juice and fexofenadine administration. GFJ and OJ substantially reduce oral bioavailability of celiprolol.

Other meaningful drug interactions with fruit beverages via OATP inhibition are not established at the present time.
David J. Greenblatt, MDJ Analysis of Drug Interactions Involving Fruit Beverages and Organic Anion-Transporting Polypeptides Clin Pharmacol 2009 49: 1403 originally published online 29 September 2009 http://jcp.sagepub.com/content/49/12/1403

Compared to the water group, all four fruit juice groups had significantly decreased AUC Cmax: 25 % GJSS GJplain OJ AJ AUC 23% 63% 69% 73% Cmax 21% 62% 67% 72% Time to peak concentration (Tmax) and half-life were not significantly affected by any of the juices, consistent with reduced bioavailability as opposed to increased systemic elimination. The results of this study provide support for a new model of food-drug interaction, that includes the role of OATP, as well as CYP 3A4, and p-glycoprotein.
Dresser GK, Bailey DG, Leake BF et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptidemediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002 Jan;71(1):11-20.

Time course of GJ-drug Interactions 2h post-GJ 26h post-GJ 50h post-GJ 74h post-GJ Cmax 54% 25 5% no change AUC 65% 21% 21% 6% Half-life for CYP 3A4 enzyme recovery of 23 hours The recovery of enteric CYP 3A4 function should be close to complete within 3 days of a single exposure to grapefruit juice

Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 121-9

Pharmacocinetic parametres of Diclofenacsingle or associated with grapefruit juice

3500 diclofenac singur 3000
Concentratia diclofenac (ng/ml)

diclofenac + suc de grapefruit 2500 2000 1500 1000 500 0 0 2 4 6 8 Timp (ore) 10 12 14

Parameter

Diclofena c singur
1384.56 3 7101.78 7652.13 7.19

Diclofenac + grapefr uit juice

2262.59 2 9233.88 9527.67 3.08

Cmax (ng/ml) Tmax (ore) ASClast (ng/ml*ora) ASCtot (ng/ml*ora) %ASCextra

Plasmatic profiles of Diclofenac single or associated with grapefruit juice (cartezian graphic) n=5

t1/2
Medium time of residence (hours)

2.33
4.35

2.35
3.91

Drugs
Anti-arrhythmics

Findings
AUC
blood concentrations

Implications
Shimomura et al, 2006

Amiodarone (Cordarone) Quinidine

Anxiolytics & hypnotics

arrhythmias
increased sedation Alprazolam (Xanax) negligible effect

Diazepam (Valium) Midazolam (Versed) Triazolam (Halcion) Buspirone (BuSpar) Caffeine

Calcium channel blockers

blood concentrations caffeine metabolism blood concentrations, most likely the result of grapefruit inhibiting the intestinal metabolism.

Despite significant effects, the action of the drug does not appear to be affected significantly

nervousness or insomnia flushing, headache, fast heart rate and low blood pressure. Amlodipine (Norvasc) negligible effect Diltiazem (Cardizem) negligible effect

Felodipine (Plendil) Nicardipine (Cardene) Nifedipine (Procardia, Adalat) Nimodipine (Nimotop) Nisoldipine (Sular) Verapamil (Calan, Verelan)

Anti-convulsant

Carbamazepine (Tegretol)

AUC by 40%

dizziness, poor balance and coordination, drowsiness, nausea, vomiting, tremor and agitation

Anti-hypertensive

Carvedilol (Coreg)
Immune modulators

AUC by 16%

The clinical significance of this interaction is not known. kidney and liver damage, and immune suppression. Effects are unknown at this time.
best to take with a plain glass of water.

blood concentrations

Cyclosporine (Neoral, Sandimmune) Estrogens Tacrolimus Ethinyl estradiol

Anti-histamine

absorption and blood concentrations

oral absorption and blood levels?

Fexofenadine (Allegra)
HMG-CoA reductase inhibitors

Atorvastatin (Lipitor) Lovastatin (Mevacor) Simvastatin (Zocor) Itraconazole (Sporanox)

absorption and blood concentrations. NOT with pravastatin or fluvastatin. Impairs absorption

headache, GI complaints, muscle pain.

The clinical significance of this interaction is not known. further studies are needed

Anti-hypertensive

Losartan (Cozaar)
Corticosteroids

Might reduce the blood levels of the drug AUC

Methylprednisolone
Antibiotics

increase the risk of adverse effects

AUC
serum concentrations

Erythromycin
Anti-depressant Sertraline, Trazodone Nefazodone, Clomipramine

The clinical significance of this interaction is unknown.

The clinical significance of this interaction is unknown

Effect of Grapefruit Dose Consumption of a single glass (250ml) of regular-strength grapefruit juice is sufficient to inhibit CYP3A4 Large amounts of GJ could inhibit hepatic as well as intestinal CYP 3A4, and that patient who take drugs metabolized by CYP 3A4 should avoid consuming large amounts of GJ to eliminate the possibility of adverse drug interactions.

The magnitude of interaction may vary depending on the extent of intestinal CYP3A4 expression in an individual patient.
Veronese ML, Gillen LP, Burke JP et al. Exposure-dependent inhibition of intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice. J Clin Pharmacol 2003; 43(8): 831-9.

Specialitii n farmacologie sunt unanim de acord c cea mai buna indicaie conform teoriei: nu exist boli, exist bolnavi este aceea de a stabili o medicaie individualizat pentru fiecare pacient in parte.

Interpretarea rezultatelor privind interaciunile medicament-aliment este n multe cazuri dificil i se pune problema dac rezultatele pot fi atribuite unei interaciuni de acest fel sau este secundar unei probleme nutriionale. La nivelul molecular, alimentaia este un factor de variabilitate a activitii medicamentelor.

alt problem prezent n discutarea interaciunilor aliment-medicament este dependena direct ntre intensitatea aceste interaciunii i dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificulti adiionale, deoarece se tie c este uor i accesibil s calculm doza unui medicament, dar n cazul alimentului, a unui comportament de al su sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doz, n cazul n care poate fi vorba de aa ceva.

Va interaciona (medicamentul pe care l iau) cu sucul de grepfruit sau cu?

Nu s-au efectuat studii privind interaciunile tuturor medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua niciodat, avnd n vedere traiectoriile metabolice ale principiilor active n organism.

Acest aspect este important de reinut pentru c n anumite situaii, interaciunea cu medicamentele se datoreaz unui status nutriional, consecin a unei alimentaii deficitare i nu datorit unui aliment n exclusivitate sau a unui component de-al su. De exemplu, se nregistreaz multe cazuri de interaciuni atribuite unei alimentaii deficitare n proteine sau a unui exces de lipide n diet. De asemenea, medicamentele administrate pot influena alimentaia i datorit acestui fapt i status-ul nutriional al individului.

INTERACIUNILE DINTRE ALIMENTE I MEDICAMENTE SUNT BIUNIVOCE: farmacocinetica ALIMENTELE farmacodinamica efecte secundare

MEDICAMENTELE direct (prin interaciuni) indirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interaciuni farmacocinetice la nivelul: absorbiei distribuiei transportului metabolizrii eliminrii medicamentului

O absorbie deficitar a nutrimentelor poate fi consecina direct a unei interaciuni aliment medicament dei trebuie luate n consideraie i efectele indirecte datorate unor compui prezeni n alimentul necorespunztor calitativ; n ambele situaii pot aprea dereglri fiziologice ori leziuni ale mucoasei tractului gastro-intestinal. Exemplul clasic: carena n vitamin B6 atribuit folosirii medicamentelor tuberculostatice (izoniazida).

Interaciunile dintre alimente i medicamente au o deosebit importan pentru farmacoterapie i pentru bolnav. Aceste interaciuni sunt biunivoce, n sensul c alimentele influeneaz farmacocinetica i unele interaciuni farmacodinamice ori apariia de efecte secundare ale medicamentelor, dar i medicamentele influeneaz att direct (prin interaciuni) ct i indirect (prin modificarea comportamentului alimentar) att cantitatea de alimente ingerat ct i profilul alimentar.

Clasificarea interaciunilor medicament aliment

Clasificarea interaciunilor medicament aliment poate fi realizat dup mai multe criterii, i anume: frecvena lor; semnificaia chimic; mecanismul prin care se produc; consecina asupra organismului; nivelul farmacocinetic la care se produc; nivelul la care se distribuie.

Un criteriu general acceptat este cel care clasific interaciunile n funcie de tipul de substan care produce efectul sau care i modific comportamentul datorit administrrii medicamentele simultan cu ingestia de alimente. Pe baza acestui principiu putem distinge dou mari grupe de interaciuni:

1. Principiul activ medicamentos modific absorbia sau utilizarea digestiv a nutrienilor (malnutriia care apare n urma consumului frecvent de alcool). 2. Alimentele, prin componentele lor (nutrieni, aditivi, poluani) altereaz comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al medicamentelor.

Principiul activ medicamentos modific absorbia sau utilizarea digestiv a nutrienilor.

Acest tip de interaciune poate constitui cu adevrat o problem cnd este vorba de utilizarea cronic a medicamentelor. Dezechilibrele nutriionale care se pot produce datorit administrrii de medicamente sunt frecvente; exemplul cel mai elocvent este reprezentat de malnutriia care apare n urma consumului frecvent de alcool.

Alimentele, prin componentele lor (nutrieni, aditivi, poluani) altereaz comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al medicamentelor. Modificrile sau variaiile de biodisponibilitate ale principiilor active care pot aprea la scurt timp de la ingestia alimentelor pot fi nesemnificative, ele neafectnd status-ul nutriional al omului, dar pot produce, n cazul consumrii unui aliment n mod frecvent alterarea rspunsurilor organismului la medicamentul administrat. Trebuie avute n vedere interaciunile atribuite alimentelor considerate ca un tot unitar dar i acele interaciuni care se pot datora fiecrui component n parte.

De asemenea, trebuie semnalat faptul c numeroase interaciuni se datoreaz efectelor nespecifice provocate prin simpla prezen a alimentelor n tractul gastrointestinal i nu caracteristicilor proprii alimentelor.
n acelai timp, se poate ntmpla ca interaciunile medicament- aliment s se produc la prezena simultan n tubul digestiv a unui anumit princiu activ i a unei anumite componente a alimentului; este important ca aceste aspecte s fie cunoscute administrarea concomitent a medicamentelor i alimentelor s fie evitat (tetraciclin i produsele lactate - antibiotic i ionul de calciu care duce la diminuarea absorbiei pentru medicament ct i pentru elementului mineral).

Prin analogie cu interaciunile medicament-medicament, interaciunile aliment medicament se pot mpri n: Interaciuni fizico-chimice in vitro Interaciuni farmacocinetice La nivelul absorbiei medicamentului La nivelul metabolizrii medicamentului La nivelul transportului medicamentului La nivelul eliminrii medicamentului Interaciuni farmacodinamice Viznd efectul principal al medicamentului Viznd efectule secundare i adverse ale medicamentului

 Interaciuni fizico-chimice in vitro

includ interaciunile aliment medicament care se produc fr intervenia organismului.

asocierile de substane care au ca rezultat formarea de precipitate insolubile. De exemplu, asocierea flufenazinei cu infuziile stimulante duce la inactivarea medicamentului. interaciunile ce pot aprea n urma administrrii concomitente a medicamentelor labile la pH acid (ampicilina) cu buturi nealcoolice acide (sucuri de citrice); are loc o inactivare total sau parial a medicamentelor. De asemenea, pot fi integrate n aceast categorie i interaciunile dintre medicamente i substanele componente ale nutriiei parenterale.

 Interaciunile farmacocinetice sunt cele mai frecvente i,

n cele mai multe cazuri, cele mai dificil de prevzut. Alimentele pot modifica absorbia, distribuia, metabolizarea i excreia metaboliilor medicamentelor. Modificarea absorbiei se traduce, n general, printr-o cretere sau descretere a eficacitii terapeutice a medicamentelor i implicit apare o modificare a efectului acestora. n acelai timp, administrarea medicamentelor poate modifica absorbia nutrimentelor sau utilizarea lor de ctre organism. o importan deosebit o are absorbia, nivelul principal la care au loc majoritatea interaciunilor aliment-medicament (ndeosebi metabolizarea hepatic i la metabolizarea n peretele intestinal). uneori exist o diminuare a cantitii de principiu activ absorbit n timp ce n alte cazuri se modific viteza procesului. Absorbia poate fi modificat i de variaia condiiilor de la nivelul diferitelor segmente din tractul gastrointestinal. Este cazul interaciunii dintre griseofulvin i lipide i cel dintre eritromicin i lapte.

Dupa influenta alimentelor asupra principiilor active, medicamentele se impart in trei grupe:
1. Medicamente a cror absorbie nu este influenat de alimente 2. Medicamente a cror absorbie este crescut de alimente 3. Medicamente a cror absorbie este sczut de alimente Dintre medicamentele a cror absorbie nu este influenat de alimente menionm: gatifloxacina, sparfloxacina.

Exist influee diferite asupra farmacocineticii alimentelor i n funcie de structura chimic a constituenilor respectivelor alimente i n funcie de abundena relativ a unuia sau altuia dintre compui.

Astfel, o mas bogat n lipide produce o ntrziere cu circa o or a Tmax pentru vardenafil (20mg doz unic). n acest caz, Tmax crete de la o or (pentru administrarea medicamentului pe stomacul gol) la dou ore de la administrarea aceleiai doze dup un prnz bogat n grsimi, fr ca Cmax s scad semnificativ (17,14g/L vs 14,22 g/L). O mas de acelai volum, dar srac n lipide nu modific Tmax. Masa bogat n lipide reduce Cmax pentru Rifampicin (600mg) cu 36% i dubleaz Tmax. n cazul Izoniazidei (300mg) acelai tip de prnz scade Cmax de la 5,622,5g/L la 2,73 0,31g/L i dubleaz Tmax de la o or la 2 ore

 Prnzul bogat n grsimi crete moderat biodisponibilitatea i AUC pentru rapamycin De o importan (vital uneori) este faptul c alimentele care conin fibre i alimentele ce au n compoziia lor pectin reduc mult absorbia digestiv a digoxinului (prin legarea acestui medicament de pectin sau de fibre) i astefel reduc eficiena terapiei in insuficiena cardiaca.

 Pentru unele medicamente cum ar fi albendazolul, mebendazolul, griseofulvina, itraconazolul etc administrarea dup un prnz bogat n grsimi este esenial pentru o cretere substanial a absorbiei intestinale i a biodisponibilitii.

Exist interaciuni medicamentoase ntre cationii bivaleni din alimentaie i diferite medicamente care duc la formarea de complexe cu absorbie modificat (fa de cea a medicamentului administrat singur). Astfel, calciul administrat n alimente (tipul calcium fortified food) interacioneaz cu gatifloxacina i scade Cmax cu 15% i AUC cu 125%

Interaciuni farmacodinamice
Viznd efectul principal al medicamentului Viznd efectele secundare i adverse medicamentului ale

Interaciunile farmacodinamice sunt cele mai puin frecvente deoarece, n mod normal, alimentele i medicamentele au destinaie diferit n organism. Se pot stabili dou tipuri de interaciuni. Substanele pot interaciona n sensul potenrii aciunii lor i se numesc agoniti sau chiar anulrii aciunii terapeutice i aceste substane se numesc antagoniti. (TIRAMINA)

n unele cazuri, alimentele pot aciona drept adjuvani cu rol hotrtor n aciunea farmacologic i, n aceste cazuri este de dorit ca aceste interaciuni s se produc. Cu toate acestea, dat fiind c n mod normal alimentele prin definiie nu au activitate farmacologic (nu sunt farmacologic active), este vorba de interaciuni puin probabile, exceptnd cazurile concrete. Dintre interaciunile incluse n aceast categorie, cele mai frecvente sunt acelea care au loc ntre diverse medicamente ce acioneaz asupra sistemului nervos central i alcoolul etilic. Etanolul acioneaz ca depresor SNC avnd efecte sinergice cu medicamentele depresoare i efecte antagoniste cu medicamentele stimulante la nivel central.

Multe forme farmaceutice folosite pentru combaterea gripei i guturaiului conin substane ce acioneaz asupra sistemului nervos. Respectnd efectele pe care alimentele le pot exercita asupra medicamentelor trebuie luate n considerare consecinele posibile ale asocierii lor, care pot fi: benefice interaciunea poate fi util n terapeutic; nedorite n acest caz asocierile trebuie evitate; fr efect asocierea medicamentelor cu alimentele nu se soldeaz cu efecte clinice de interes dar este dificil de fcut afirmaii complete i sigure i cu valoare general n acest sens.

Interaciuni medicament aliment ce au loc la nivelul tubului digestiv

Traseul pe care l urmeaz forma farmaceutic dup administrarea pe cale oral pn la locul de absorbie, comport numeroase etape i uneori opriri obligatorii. Acest parcurs poate fi influenat ntr-o msur mai mare sau mai mic de prezena alimentelor.

Interaciuni la nivelul cavitii bucale

Pacientul introduce medicamentul n cavitatea bucal, aezndu-l pe limb i apoi, cu o cantitatea suficient de ap l nghite; deci, forma farmaceutic nu rmne n cavitatea bucal; este posibil ca n timpul acestei staionri s se produc o slab absorbie. Formele administrate sublingual sunt absorbite exclusiv n acest segment al tubului digestiv, evitnd astfel inactivarea de la nivelul hepatic.

Interaciuni la nivelul esofagului

De-a lungul esofagului medicamentul este antrenat de o micare special creat de diferena de presiune din amonte i presiunea din aval fr ca gravitaia s intervin. Durata tranzitului pentru o substan solid este de 10 secunde. Esofagul nu este o zon de absorbie datorit rapiditii tranzitului. Aceste dou etape (cavitatea bucal i esofagul) nu sunt influenate de prezena alimentelor simultan cu medicamentele.

Interaciuni la nivelul stomacului

Esofagul comunic prin orificiul cardia cu stomacul, locul unde ajunge tot ceea ce este ingerat. Sejurul gastric durez pn ce un mecanism de evacuare permite coninutului stomacului s treac prin orificiul piloric spre duoden. n cursul acestei opriri obligatorii, forma galenic se gsete n contact direct cu alimentele ingerate, intensitatea acestui contact depinznd de momentul la care a fost administrat.

Lichidul gastric are un pH acid coninnd acid clorhidric n concentraie de 0,160 N, pepsin i mucus gastric; de asemenea, mai conine mici cantiti de lipaz puin activ, catepsin, uree, acizi aminai i sruri minerale. Secreia se produce n permanen, dar cantitatea produs depinde de moment. n perioadele interdigestive, secreia este foarte slab; ea devine abundent n condiii de stres (excitaie, resentimente, ostilitate) aprnd astfel o hiperaciditate destul de duntoare mucoasei gastrice.

n prezena aciditii gastrice, formele farmaceutice sufer diverse transformri:

Capsule gelatinoase dure, administrate cu ap sunt hidratate i distruse de sucul gastric. Suprafaa de
gelatin este lezat i capsula se va deschide prin dizolvare, elibernd astfel coninutul care n funcie de starea fizic a principiului activ poate fi sub form de particule libere sau granule.

Un comprimat clasic va absorbi

mrindu-i astfel volumul dezagregndu-se n granule care, la rndul lor, se vor dezintegra elibernd principiul activ.

apa,

Microcapsulele, provenind din capsule de gelatin sau comprimatele i capsulele enterosolubile care nu sunt atacate de aciditatea gastric, nu sunt distruse, ele elibernd principiul activ n intestin sub aciunea pH-ului alcalin de la acest nivel.

Comprimatele cu eliberare modificat i n special cele care au substana medicamentoas dispus pe matrice nu sunt distruse, eliberarea principiului activ bazndu-se pe dizolvarea acestuia. Pentru a putea fi absorbit, principiul activ trebuie s se dizolve n secreia gastric, aceasta depinznd de solubilitatea n lichidul gastric. Totui este bine de tiut c majoritatea principiilor active, cu excepia acizilor slabi, nu sunt absorbite n stomac, ci numai n intestinul subire.

Soluia principiului activ ajunge n intestin, i astfel, viteza de golire a stomacului va determina viteza de ajungere a substanei medicamentoase la locul absorbiei.
Un rol important n golirea stomacului l joac prezena bolului alimentar i caracteristicile sale: Volumul gastric distensia esuturilor gastrice printr-un repaus este singurul stimul natural cunoscut al golirii stomacului; Starea fizic apa, soluiile sau suspensiile de particule mici trec mai rapid dect cele cu o consisten mai mare; ingerarea unor cantiti crescute de ap este prima msur de indicat la administrarea medicamentelor, acest fapt uurnd absorbia principiului activ; astfel va fi ameliorat dizolvarea, va fi redus concentraia local a substanei aceasta fiind n multe cazuri nociv.

Volumul ridicat de ap din stomac crete tonicitatea i astfel este accelerat golirea stomacului;

Temperatura conform unor cercetri recente, un bol alimentar nsoit de ap aflat la 50C va trece mult mai repede din stomac n duoden fa de apa aflat la 45C; Vscozitatea bolului alimentar poate, de asemenea, reduce viteza evacurii gastrice. Compoziia coninutului gastric, influeneaz durata sejurului gastric.

Srurile i electroliii concentraia lor poate modifica presiunea osmotic a bolului alimentar, o concentraie mic crescnd viteza evacurii gastrice, pe cnd o concentraie crescut o scade,
Substanele lipofile provoac cea mai important inhibare a golirii gastrice. Alimentele bogate n grsimi sunt cel mai greu de digerat i durata evacurii gastrice poate fi crescut la trei sau ase ore i uneori chiar mai mult. Aceast cretere este provocat de aciunea osmoreceptorilor situai n duoden i prin secreia unui hormon enterogastric. Exist o legtur strns ntre reducerea vitezei evacurii gastrice i concentraia i lungimea catenei acizilor grai componente ale alimentelor; (AMELIORATORI)

Glucidele pot avea o aciune negativ asupra vitezei de golire gastric deoarece produc o modificare a presiunii osmotice; Substanele acide sau alcaline substanele cu caracter acid diminueaz viteza de golire gastric n funcie de concentraia lor i de greutatea lor molecular. Substanele cu greutate molecular mic sunt mult mai active dect cele cu greutate molecular mare. Creterea sejurului se produce pn la neutralizarea aciditii de ctre secreia alcalin a pancreasului (secreia care este provocat de stimularea receptorilor activi situai n duoden i sensibili la moleculele cu pKa < 5). Substanele alcaline cresc viteza golirii gastrice la concentraii mai mici de 1% i o diminueaz la concentraii mai mari de 5%.

Ca i consecine a modificrii vitezei golirii stomacului apar situaii importante din punct de vedere farmacologic dintre care amintim: 1. Medicamentele ingerate nu pot elibera principiile active dect la nivelul intestinal Este cazul formelor galenice cu dizolvare enteric n care putem include i micropeletele a cror eliberare, stabilit prin formulare, trebuie s aib loc la nivelul intestinului. n cazul n care are loc o cretere a duratei sejurului gastric al principiilor active, absorbite printr-un mecanism special la nivelul intestinului, exist posibilitatea ca absorbia s se produc ntr-o oarecare msur i la nivelul stomacului (riboflavina).

Medicamentele ingerate conin principii active care se dizolv la nivelul intestinului

2.
Principiul activ va fi eliberat din forma farmaceutic la nivel gastric ns nu este solubil dect n mediu cu pH alcalin cum este acela din intestinul subire. Este cazul formelor farmaceutice clasice (comprimate) sau a ctorva medicamente cu eliberare modificat (comprimate cu matrice).

n acest caz, creterea duratei staionrii gastrice va fi defavorabil biodisponibilitii substanelor active.

n cazul substanelor acide este foarte bine cunoscut c dizolvarea i absorbia la nivel gastric sunt reduse foarte mult. Totui, dac ele prezint o uoar solubilitate n mediul acid, absorbia va fi ameliorat dac nu se vor regsi n acest mediu n stare neionizat, stare ce favorizeaz trecerea lor prin membrane.
Din contra, substanele bazice sunt favorizate de un sejur mai ndelungat n stomac cci ele se solubilizeaz mai repede i fraciunea astfel ajuns n soluie va fi absorbit rapid n intestin.

3. Medicamentele ingerate conin principii active instabile n mediul gastric sau care sunt metabolizate complet la acest nivel Cazul substanelor bazice menionate anterior nu este unic; i alte principii active nu suport un sejur prelungit n stomac, ca de exemplu anumite antibiotice care prezint o bun solubilitate n mediul gastric, dar soluia fiind blocat la acest nivel, principiul activ este distrus i nu mai este absorbit.

4. Medicamentele ingerate conin principii active care sunt absorbite doar n partea distal ale intestinului subire.
ntr-adevr, este logic de observat o ntrziere n absorbia substanelor n prile distale ale intestinului subire deoarece creterea absorbiei la nivelul superior va modifica absorbia la nivelurile respective.
Puine exemple sunt cunoscute, excepie fcnd vitamina B12 care este absorbit printr-un mecanism special n ileon, dar care este totui foarte solubil n mediul gastric.

innd cont de toate acestea, trebuie impus o regul general: s se recomande bolnavilor s ia medicamentele pe stomacul gol (excepie fcnd cele care irit mucoasa gastric), cu un volum suficient de ap astfel asigurndu-se condiiile optime de dizolvare i absorbie a principiilor active. Am putea estima astfel c principiul activ nu stagneaz n stomac i trece mai uor n intestin unde absorbia se face n cele mai bune condiii. .

Excepie de la aceast regul fac parte aa cum am amintit mai sus, substanele iritante pentru mucoasa gastric care nu pot fi administrate nainte de mas. n aceast categorie sunt incluse: fenilbutazona, nitrofurantoina, aspirina, esterii ampicilinei, amoxicilina, eritromicina

Principiile active care sunt absorbite printr-un mecanism special trebuie administrate n timpul mesei sau luate cu o soluie vscoas care crete durata sejurului gastric (riboflavina). n categoria acestor excepii mai sunt incluse i principiile active care sunt absorbite doar n prima poriune a intestinului; - trebuie s rmn ct mai mult timp posibil n stomac (hidroclortiazide) sau - acele principii medicamentoase a cror dizolvare este ameliorat prin prelungirea staionrii n stomac (spironolactone, nitrofurantoina, dicumarol).

Alte medicamente sunt mai bine absorbite dac sunt administrate simultan cu ingestia de alimente cu coninut crescut n grsimi, acestea determinnd o cretere a secreiei gastrice acide i a srurilor biliare, tesnioactivi naturali, acestea favoriznd dizolvarea sau n alte cazuri mresc timpul de staionare gastric i astfel indirect influeneaz dizolvarea. Este cazul: fenoftaleinei, etil estradiol-3-ciclopentil, eterul, acid iopanoic, aminele cuaternare hipotensive, fenitoina, carbamazepina sau griseofulvina. La aceasta din urm s-a constatat c administrarea dimineaa, dup o mas bogat n lipide, i crete absorbia, fenomen care nu s-a observat seara (CRONOFARMACOLOGIA)

Din contra, cteva principii active pot forma complexe non-absorbabile (neomicina, kanamicina) sau sunt inactivate de acizii i srurile biliare. La acest grup de principii active trebuie adugate substanele a cror absorbie este ameliorat de prezena alimentelor acestea avnd rolul de a le reduce metabolizarea de la nivelul hepatic (propranolol) i substanele a cror inactivare este micorat de anumite alimente susceptibile de inhibarea unor enzime implicate n metabolizare (hidralazina). n sfrit, trebuie amintit cazul tetraciclinei care trebuie obligatoriu s se gseasc n contact cu un lichid acid pentru a se dizolva.

Interaciuni la nivelul intestinului subire

Prin intermediul orificiului piloric, principiul activ ptrunde n intestinul subire i este expus la un mediu total diferit celui din stomac. De altfel, intestinul subire este locul cel mai important unde se produce absorbia substanelor medicamentoase; la acest nivel cele mai multe principii active vor rmne pn ce absorbabilitatea va fi suficient de mare, cu condiia obligatorie ca substan medicamentoas s fie stabil n mediul intestinal i s nu reacioneze cu substanele endogene formnd astfel derivai insolubili. Trebuie reamintit c intestinul subire este singura zon de absorbie cunoscut de principiile active (colonul este o zon unde, doar cteva substane pot fi absorbite, aceasta fiind zona de resorbie a apei).

Dac motilitatea intestinal este ridicat, sejurul va fi scurt i n consecin, procesele de dizolvare i absorbie vor fi incomplete. Astfel aceast caracteristic fiziologic capt o importan deosebit n absorbia formelor galenice, avnd totui urmtoarele particulariti: Formele farmaceutice care elibereaz lent principiul activ (medicamentele cu aciune prelungit a cror principiu este eliberat n 6-8 ore, n condiiile unei activitati intestinale normale): chiar fr modificri ale motilitii intestinale substana activ poate fi dus ntr-o zon n care nu se mai poate produce absorbia; Formele farmaceutice necesit o oarecare perioad de timp pentru a elibera substana activ (medicamentele enterice).

Formele farmaceutice care conin un principiu activ a crui dizolvare lent sau absorbie are loc la diferite nivele ale intestinului subire.

Numeroi factori sunt susceptibili de a modifica motilitatea intestinal i printre ei i gsete un loc important i bolul alimentar. Nutrimentele stimuleaz tranzitului intestinal pentru c ele provoac micri segmentare care vor crete absorbia principiului activ. Totui, este prudent s lum medicamentele jeun nu doar pentru a evita problemele golirii gastrice, ci i pentru a reduce interaciunile poteniale ntre principiile active i componenii bolului alimentar cu care se gsesc n contact intim i prelungit. n plus, prezena unui bol alimentar vscos va crete difuzia substanei active prin membrana intestinal.

Sejurul n tractul gastro-intestinal capt o anumit importan nu doar prin prisma duratei, ci i din cauza contactului intim dintre principiul activ i sucurile intestinale ale cror influen asupra stabilitii substanelor medicamentoase nu este de neglijat. Importana alterrilor metabolice ale medicamentelor n intestin depinde de viteza lor de metabolizare, de gradul de absorbie i de activitatea farmacologic a principalului metabolit. Cum sucurile intestinale conin toate enzimele necesare digestiei alimentelor este de ateptat ca aceste enzime s fie responsabile de metabolizarea sau inactivarea anumitor substane. Astfel, compui N-acetilai (N-acetil sulfizoxazolii) sunt uor dezacetilai, esterii sunt hidrolizai de esteraze nespecifice sau de lipaze dac este vorba de esterii acizilor grai.

Un rol important n biotransformarea principiilor active l are i flora normal a intestinului. Bolul alimentar poate altera viteza de absorbie i cantitatea absorbit de principiu activ, mai bine zis biodisponibilitatea medicamentului.
Aceste modificri sunt datorate interveniei diverilor factori, n mod direct i n strns legtur cu compoziia bolului alimentar.

Competiia de la nivelul locurilor de absorbie Dac un principiu activ posed o structur chimic asemntoare cu substanele indispensabile organismului produi de metabolism ai principiilor nutritive), putem asista la o inhibiie competitiv dac aceste substane sunt absorbite printr-un mecanism specializat. L-Dopa a crei absorbiei poate fi inhibat de acizi aminai provenii din metabolizarea proteinelor. Aceast interaciune provoac o diminuare a eficacitii terapeutice a L-Dopa la subieci cu regim hiperproteic. Fenomene similare au fost descrise n cazul substanelor antitumorale absorbite de asemenea prin
transport activ.

interaciunilor medicament-aliment la nivelul intestinului subire trebuie s ne raportm la cele dou modaliti de transport prin membrane care au loc n organism: transport activ (specializat) i transport pasiv. Mucoasa intestinului subire, fiind o membran lipidic, cu pori i avnd sisteme de membrane de transport activ, este permeabil pentru urmtoarele principii active: Substane nedisociabile lipofile care n funcie de liposolubilitate trec prin difuzie simpl; Substane hidrosolubile care traverseaz membranele prin mecanism de filtrare; Ioni, substane polare i substane disociate cu structuri analoge compuilor alimentari (aminoacizi, monozaharide, hexoze) care traverseaz membrana prin mecanism activ; la acest nivel apare o puternic competiie pentru locurile de transport. Macromolecule n cantiti foarte mici se absorb prin pinocitoz
(Procesul de ingestie de catre o celula a unui lichid si a substantelor dizolvate in el prin
invaginarea suprafetei celulare, formarea ulterioara a unor vacuole, care transporta

n afara acestor substane, exist cazul particular al compuilor organici a cror form nedisociat nu este liposolubil, i deci, acestea nu se absorb, exercitndu-i activitatea la nivelul intestinului subire (sulfaguanidina, salazopirina, ftalilsulfatiazol). Unele substane insolubile n ap se pot absorbi la acest nivel datorit emulsionrii i solubilizrii cu ajutorul acizilor biliari i a srurilor biliare prin proprietile tensioactive ale acestora. .

Extractele vegetale prezint, n anumite situaii, o absorbie superioar, comparativ cu principiul activ izolat pur, obinndu-se efecte terapeutice mai bune n cazul primului produs. Astfel, n produsul vegetal ceai (verde, negru), exist o cantitate mai mare de cafein dect n produsul cafea. Totui, la aceeai cantitate de produs vegetal, n soluii apoase extractive, situaia se inverseaz i anume n ceai este o cantitate mai mic de cafein dect n cafea; acest lucru poate fi explicat prin faptul c n ceai se gsete cafein sub form de tanat, iar n cafea sub form de clorogenat, care este mai solubil dect tanatul

Absorbia la nivelul intestinului gros este redus cantitativ. Mucoasa colonului prezint pori i este de natur lipidic. Absorbia din intestinul subire este modulatoare a absorbiei de la nivelul intestinului gros (sunt absorbite substane ce nu sunt reinute n jejun i ileon).

Principalele elemente absorbite n colon sunt: apa, substane hidrosolubile prin porii membranei, dar i substane liposolubile prin transport pasiv. La acest nivel nu putem vorbi de interaciuni medicament-aliment.

Interaciuni medicament-aliment la nivel molecular

Variaiile fixrii proteice a medicamentelor sunt unul din factorii cei mai importani susceptibili s modifice distribuia substanelor. Cea mai mare parte a medicamentelor se gsesc n snge, n echilibru ntre forma liber activ i forma legat inactiv. Elementul sanguin cel mai important n fixarea unui medicament este albumina. O diminuare semnificativ a concentraiei n serum albumine va avea drept consecin o cretere a fraciunii libere a medicamentului, deci a formei sale active. Hipoalbuminie consecutiv alimentaiei va avea importante implicaii farmacologice, n special pentru medicamentele care au tendina pronunat de a se lega de albumine ( fenilbutazona, acidul valproic).

Pentru astfel de medicamente, fraciunea liber va crete n caz de hipoalbuminie, modificnd efectele farmacologice ajungndu-se uneori la doze toxice. Pentru aceste substane, volumul aparent de distribuie este sensibil proporional cu fraciunea lor liber. O diminuare a fixrii proteice poate avea consecine clinice importante pentru medicamentele care au fixare proteic important i un indice terapeutic sczut. ntre aceste substane figureaz: digoxina, difenilhidantoina, antivitaminele K sau antidiabeticele. Prin diminuarea legrii principiului activ de proteine se mrete concentraia plasmatic a principiului activ n form liber, ceea ce induce o eliminare mai rapid. n acest mod se accentueaz efectele toxice la nivel renal datorit excreiei principiului medicamentos n forma activ procesul de transformare n metabolii inactivi fiind redus.

Interaciuni medicament aliment la nivelul aparatului excretor

Concentraia plasmatic i excreia urinar a principiilor active poate fi, de asemenea, afectat de alimentaie. Anumite alimente pot influena absorbia i eliminarea unor principii active sau metabolii ai acestora prin efectul lor asupra pH-ului urinar. Printre alimentele cu potenial acid amintim: carne, preparate din carne, afine, pine, prune, prune uscate; alimentele cu potenial alcalin: lapte, fructe (cu excepia celor amintite mai sus) i toate vegetalele (fr porumb i linte). De exemplu, acidul salicilic poate fi reabsorbit la pH urinar alcalin dar este excretat la pH acid, la fel ca i acidul ascorbic sau teofilina.

Particulariti n producerea interaciunilor medicament aliment Pentru a prevedea gravitatea unei interaciuni, un factor important l reprezint indicele terapeutic al medicamentului implicat. Cu ct acest indice este mai mic, cu att va fi mai mare posibilitatea ca interaciunea s aib consecine nedorite. Interaciunile se pot produce cu intensiti diferite la persoane diferite i s-a dovedit c aceeai interaciune apare la un individ i nu neaprat se manifest i la alii. Evaluarea interaciunilor aliment-medicament i prin prisma cronobiologiei, ramur a cronofarmacologiei i care studiaz comportamentul terapeutic-toxicologic al medicamentelor n funcie de ciclurile biologice: 1. circadian (24 ore), 2. circalunar (30 de zile), 3. circaanual (de un an).

Cercetri recente asupra acestui subiect semnaleaz diferene importante ntre efectele medicamentelor, dependent de perioada de timp n care are lor administrarea. Eventualele stri patologice ale unui individ pot, de asemenea, modifica cursul normal al unei interaciuni fa de ceea care se produce la subiecii sntoi. Din acest punct de vedere, se dispune de puine informaii astfel c este logic ca pacienii cu disfuncii renale i/sau hepatice s prezinte un risc crescut al incidenei interaciunilor alimentmedicament.

Dimpotriv, exist numeroase cercetri care semnaleaz c la copiii foarte mici i la btrni riscul interaciunilor este mult mai crescut. La copii riscul apariiei interaciunilor alimentedicament este crescut deoarece mecanismele de aprare sau de detoxifiere nu sunt suficient de dezvoltate. La varsnici frecvena interaciunilor este mai ridicat; acestea sunt rezultatul diverselor disfuncii mai mult sau mai puin grave dar i pentru c la acetia se administreaz o diversitate mai mare de medicamente. Evident, cu ct numrul medicamentelor este mai ridicat, cu att este mai mare posibilitatea producerii interaciunilor cu componente ale alimentelor.

O alt problem prezent n discutarea interaciunilor alimentmedicament este dependena direct ntre intensitatea aceste interaciuni i dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificulti adiionale deoarece se tie c este uor i accesibil s calculm doza unui medicament, dar n cazul alimentului, a unui comportament de al su sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doz, n cazul n care poate fi vorba de aa ceva.

Interaciunile aliment-medicament care au fost studiate exclusiv pe animale de laborator, nu pot fi extrapolate ca generaliti deoarece apar diferene interindividuale n cadrul aceleiai specii, fr s vorbim de diferenele ce apar ntre specii diferite. De altfel, nutriia acestor animale este fundamental distinct de cea a oamenilor i nu ntotdeauna este uor de a reproduce, n virtutea existenei lor, varietatea nutrimentelor, a aditivilor i a contaminailor, toate fiind co-prezente n alimentaia curent a omului. Conform studiilor clinice asupra interaciunilor medicament-aliment, o problem important ce iese n eviden este eterogenitatea obiceiurilor alimentare, de altfel foarte bine definite n cazul fiecrui individ care triete n condiii normale. O alt problem ar fi existena numeroaselor situaii particulare ale dietei (obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterial, sarcin).

Unele cercetri au evideniat anumite interaciuni medicament-aliment administrnd substana farmacologic activ concomitent cu un aa numit standard breakfast. ns i aici problema care se ridic este constana compoziiei dar i coninutului dietei, deoarece se recomand ca standard breakfast s respecte principiile alimentaiei echilibrate. Dar pentru o mai mare obiectivitate, aceste meniuri trebuie s fie reflecte obiceiurile alimentare ale colectivitii din care provine grupul care este investigat.

Interpretarea rezultatelor asupra interaciunilor medicament-aliment este n multe cazuri dificil i se pune problema dac rezultatele pot fi atribuite unei interaciuni de acest fel sau este secundar unei probleme nutriionale. La nivelul molecular, alimentaia este un factor de variabilitate a activitii medicamentelor.

Printre modificrile cele mai importante i de luat n consideraie sunt cele care au loc la nivelul fixrii moleculelor principiilor active pe proteine. ntr-adevr, legarea de o protein este pentru un medicament administrat, un factor modulant al concentraiei sale sub form liber i n acelai timp al difuziei tisulare i implicit, al activitii sale farmacologice..

Astfel, hipoalbuminia determinat de malnutriie poate avea importante efecte farmacologice, n special pentru medicamentele cu nivel crescut de legare de albumine, cele mai multe avnd astfel un nivel ridicat de saturare. Pentru medicamentele cu lips a clearanceului intrinsec, cea mai mic modificare duce la variaia coeficientului de eliminare renal

Pe de alt parte, bolile cronice pot duce la malnutriie prin diminuarea aportului alimentar i prin modificri la nivelul umorilor organismului, ceea ce induce modificri ale biodisponibilitii medicamentelor. Numeroase medicamente pot interfera procesele digestiei i absorbiei principiilor nutritive, inducnd astfel carene nutriionale n vitamine i oligoelemente. n cellalt sens i alimentele pot interfera metabolismul, biodisponibilitatea i eliminarea medicamentelor. n cazul modificrilor psihologice ale organismuluii pot aprea, implicit i variaii ale farmacocineticii i farmacodinamicii substanelor active i de aceea trebuie s se in seama de starea nutriional pentru a optimiza dozajul i prescrierea medicamentelor. Deci, biodisponibilitatea formelor medicamentoase orale va fi dependent de calitatea (compoziia) i / sau cantitatea alimentelor ingerate.

Alimente ce influeneaz excreia medicamentelor prin efectul asupra pH-ului urinar

Alimente cu potenial acid Alimente cu potenial alcalin (cresc excreia principiilor active (cresc excreia principiilor active cu caracter de baze slabe) cu caracter de acizi slabi)

Carne, pete, molute Lapte Ou, brnz Toate tipurile de fructe, cu Bacon excepia prunelor i a prunelor Toate tipurile de pine uscate Prjituri uscate, checuri, prune, Toate tipurile de legume verzi prune uscate. fr linte i porumb.

Medicamente care se reabsorb sau care sunt excretate n funcie de pH-ul urinar
.

Medicamente reabsorbite la pH Medicamente excretate la pH urinar urinar alcalin acid sau reabsorbite la pH urinar alcalin Acetozolamid Barbiturice Cumarinice Kanamicin Negram Fenilbutazon Acid salicilic Streptomicin Amitriptilin Clorur de amoniu Antihistaminice Acid ascorbic Clorochin Imiprami Nitrofurantoin Chinidin Teofilin

Interactiuni medicament-aliment ce au loc la varstnici

Persoanle in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta cauzate de alimentatie sau prin interactiunea acestora cu principiile active medicamentoase. Factorii responsabili de riscul crescut al interactiunilor aliment medicament la vrstnici sunt: Modificarile psihologice i patologice care survin in timpul avansarii in varsta; Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei varste; Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp, corelata cu o alimentaie uneori deficitara; n producerea acestor interaciuni nu trebuie exclus rolul numeroaselor substante toxice (poluani) continute n alimentele consumate.

n unele situaii patologice, eficacitatea substantelor active poate fi influenat doar modificand conduita alimentar. O conduit alimentar corect este curent utilizata in tratamentul bolilor cronice ca: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii sau osteoporoz. Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot conduce la carente nutritionale, la anorexie, la denutritie; Administrarea de medicamente poate potena toate aceste consecine asupra organismului, prin afectarea status-ului nutritional al individului.

Patologia si factorii sociali pot conduce la un aport alimentar redus

Interactiunile dintre principiile nutritive i tratamentul medicamentos scad in mod alarmant acest aport nutritional putandu-se ajunge la adevarate probleme de dezechilibru alimentare. ;

Modificri morfologice i fiziologice care au loc n paralel cu naintarea n vrst: Diminuarea suprafetei de absorbtie si dimunuarea motilitatii tractului gastrointestinal; Modificarea pH-ului gastric; O diminuare a nivelului albuminelor corelat cu o crestere a nivelului globulinelor; O diminuare a debitului sanguin i implicit, a filtrarii renale, nsoit de modificarea pH-ului la acest nivel

Toate aceste modificari relative prezente la vrstnici pot modifica activitatea medicamentelor si deci necesita o corelare a dozelor administrate petru a gestiona ct mai bine balana risc - beneficiu.
Cunoaterea interaciunilor aliment medicament este cu att mai important cu ct, n cazul acestor pacienti are loc:

Reducerea raspunsului la tratamentul medicamentos; Antrenarea toxicitatii crescute in tratamentul cronic; Alterarea status-ului nutritional al individului.

Anumite stari patologice prezente la persoanle in varsta pot crete riscul interactiunilor medicament-aliment; printre acestea se remarca: bolile cardiovasculare, depresiile, tulburrile gastro-intestinale, maladiile infecioase respiratorii sau reumatologice Tratamentul medicamentos poate afecta direct absorbtia principiilor nutritive prin prin: Interactiuni intraluminale; de exemplu, calciu-tetraciclin (formeaza un complex ce diminueaza absorbtia ambelor elemente); Modificari in conducerea gastrica; daca conducerea gastrica este retardata, un medicament anticolinergic poate creste absorbtia riboflavinei; Modificari in activitatea acizilor biliari care pot conduce la diminuarea absorbtiei vitaminelor liposolubile (A, D, E, K).

Tratamentul medicamentos poate afecta i in mod indirect echilibrul alimentar prin: Hiperfagiile induse de antihipertensive, benzodiazepine, corticosteroizi sau hipoglicemiante orale; Anorexia indus de digitalin, sulfat de fier, hidroclorotiazide, sruri de potasiu sau teofilin; Alterari ale gustului, asociate la numeroase maladii cronice cu medicamente ca: clofibrat, griseofulvin, penicilamin, corelate cu statusul alterat al zincului i o caren n vitamina A. Gustul metalic-amar al iodurii de potasiu sau al streptomicinei poate de asemenea conduce la un aport alimentar insuficient

Numeroase boli pot creste riscurile interactiunilor medicament-aliment: In tratamentul bolilor cardiovasculare apare o diminuare a potasiului i a magneziului corelat cu o cretere a concentraiei calciului; Depresiile necesit folosirea medicamentelor anticolinergice; acestea pot provoca uscarea gurii, a nrilor, stri de vom, constipaie dar i tulburari electrolitice; Bolile gastro-intestinale ce implic utilizarea de antiacide i de laxative, pot modifica statusul nutritional;

 Patologia infectioasa perturb flora natural a

organismului, prin antibioticele prescrise; strile de vom i diarea sunt consecutive administrrii acestora; In cursul unor afeciuni respiratorii, o alimentaie hiperprotidica i hipoglucidic poate crete metabolizarea teofilinei prin intensificarea activitii citocrotomului P 450. O alimentaie hipoprotidica i hiperglucidica produce efecte inverse; In prezena tulburrilor patologice reumatismale, doze crescute de aspirin pot epuiza rezervele de fier; pe lng aceasta pot aprea grave eroziuni la nivelul mucoasei gastrointestinale ce pot duce la hemoragii, culminnd cu apariia ulcerelor gastrice i duodenale

La stabilirea conduitei terapeutice a persoanelor n vrst trebuie s se in cont de toate aceste precizari pentru a realiza scopul medicatiei; n caz contrar se poate ajunge la agravarea afectiunii deja existente i chiar la noi dezechilibre. Specialitii n farmacologie sunt unanim de acord c cea mai buna indicaie conforma teoriei: nu exist boli, exist bolnavi este aceea de a stabili o medicaie individualizat pentru fiecare pacient in parte.

Exemple de interaciuni medicament aliment

Diverse substane din alimente pot interaciona n mod diferit cu medicamentele. Un exemplu l constituie diveri constituieni ai sucului de grape-fruit: Naringina i Naringeina nu inhib CYP3A

Furanocumarinele inhib puternic CYP3A4

Quercetina i Kaempherolul inhib formarea de estriol prin inhibarea CYP3A care catalizeaz hidroxilarea 17estradiolului la estron, ce fa forma ulterior estriol. Bergamontina inhib puternic Cyp3A4, dar nu este cel mai important inhibitor din sucul de grape-fruit.

PARTE PERSONALA
Grapefruit-ul este o lmie care a avut o ans i a profitat de ea. Oscar Wilde

1989: interaciunea medicamentoas ntre sucul de grapefruit i medicamente a fost descoperita din ntmplare, n urma unui studiu al interaciunii etanol-felodipin n care sucul de grapefruit a fost utilizat pentru a masca gustul alcoolului.
scderea raportului AUC dihidrofelodipin/ felodipin scderea TAD frecvenei cardiace

CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP 2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.

Sucul de grapefruit (SG) cretere a biodisponibilitii unor medicamente cu consecine clinice prin scderea semnificativ a metabolismului presistemic via inhibarea: isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar i 1A2, 2C9, and 2C19) glicoproteinei P (P-gp) pomp de eflux de la nivel enterocite Proteinei multidrug rezistente (MRP2) Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) efect antagonist. Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt metabolizate iniial la nivel intestinal

SG nu modific farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteral

Medicament 100%

Medicament
Medicament 30%

Nucleu

CYP3A4

Medicament 70% Medicament

Enterocite Vili
Watkins et al., 2003

Glicoproteina P

SG

Medicament 100%

Medicament
Medicament 70% Nucleu
SG CYP3A4 FC

Medicament 30%

X
Enterocit Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P

Dei flavonoidele, precum naringina (i agliconul su naringenina) sunt componente importante ale sucului de grapefruit, studii recente sugereaz c derivaii furanocumarinici

Inhibitia se realizeaza prin 2 mecanisme: Inhibitie competitiva Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a izoenzimei ce necesita sinteza de novo sau inlocuirea enterocitului.

Intrucat restabiliea completa a functiei enzimatice dureaza 48-72 ore dupa ultima ingestie de SG, un interval de cateva ore intre administrarea medicamentelor si a SG nu este suficienta! (Baltes et al, 2001)
Cei mai expui la efecte adverse sunt pacienii: n vrst cu ciroz hepatic (sunt mai dependeni de metabolizarea intestinal) care utilizeaz mai multe substane inhibitoare ale CYP 450 care utilizeaz substane cu IT mic (Di Marco et al, 2002; Sica et al, 2006) Un singur pahar de SG de 250 ml este suficient pentru a apare interaciuni farmacocinetice

Pornind de la date preliminare obtinute in studii experimentale, s-a realizat: I. studiu clinic care a cercetat interaciunea de tip farmacocinetic dintre CELECOXIB - SUC DE GRAPEFRUIT

studiu clinic care a cercetat interaciunea de tip farmacocinetic dintre DICLOFENAC - SUC DE GRAPEFRUIT.
I.

I. STUDIU CELEGREP 07/2009 Pentru studierea interaciunii dintre sucul de grapefruit i celecoxib am realizat un studiu unicentric, deschis, incrucisat, randomizat, cu dou perioade, dou secvene, prin administrarea in doza unic a dou tratamente (CELEBREX 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml suc proaspat de grapefruit vs. CELEBREX 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml apa plata), jeun, washout de 2 sptmni. Studiul a fost denumit STUDIU PILOT, DESCHIS, RANDOMIZAT, DOZA UNICA PRIVIND MODIFICAREA BIODISPONIBILITII CELEBREXului, 200 mg capsule, PFIZER N CAZUL ASOCIERII CU SUC DE GRAPEFRUIT i este considerat studiu de faza IV.

Locul de desfurare al studiului a fost Biopharmacy & Pharmacol Res SA. in colaborare cu Institutul National de Medicina Aeronautica si Spatiala Gen. dr. aviator Victor Anastasiu in cadrul Spitalul Clinic de Urgenta Militar Central Dr. Carol Davila, Bucuresti. Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etica al U.M.F. Iasi si a Agentiei Nationale a Medicamentului si a fost realizat in cadrul grentului CNCSIS ID 1235.

Metodologie de lucru: analiza antecedentelor medicale i sociale la recrutarea voluntarilor (minim 6); examinare clinic la recrutarea voluntarilor i la sfritul studiului; monitorizarea parametrilor vitali pe perioada studiului; evaluarea tolerabilitii clinice i a efectelor adverse pe perioada desfurrii studiului; efectuarea testelor de serologie (HIV, hepatit B i C, sifilis) la recrutare; screening de siguran prin teste de laborator (biochimie, analize hematologice) la recrutarea voluntarilor i la finalul studiului. Recoltarea probelor pentru determinri farmacocinetice: Recoltarea probelor de sange se va realiza inainte de administrarea medicamentului precum si la 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5, 6; 8; 10;12 si 24 ore dupa administrarea medicamentului (12 probe) Numr probe/subiect: 13x 2= 246 probe de snge; Numr de probe de snge/studiu: 26x6= 156

Determinri bioanalitice: metod LC/MS/MS validat pentru determinarea : HPLC n faza invers, cu detectie MS. probele de plasma au fost depozitate si transportate corespunzator (-20)C.
Parametrii farmacocinetici determinai: Cmax : valoarea observat corespunztoare concentraiei maxime plasmatice AUCo- ariile de sub curba concentraiilor plasmatice n funcie de timp AUD Tmax: valoarea observat corespunztoare timpului necesar atingerii Cmax T1/2: timpul de njumtire. Pentru dozarea celecoxibului din plasma de sobolan s-a folosit cromatografia de lichide de nalta performanta cuplata cu spectrometria de masa (HPLC-MS), metoda standardului extern.

CRITERII DE INCLUDERE: ras caucazian; voluntari sntoi, femei i brbai cu vrsta cuprins ntre 18 i 55 de ani; IMC= 18-25; consimmntul scris al voluntarilor nainte de efectuarea seleciei; capacitatea de a nelege natura i scopul studiului, inclusiv a posibilelor riscuri i a posibilitii de manifestare a unor efecte secundare; capacitatea de cooperare cu investigatorul clinic i de a ndeplini n ntregime cerinele studiului; evaluarea strii de sntate prin examen clinic i de laborator. CRITERII DE EXCLUDERE: Antecedente de hipersensibilitate la produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia, metabolizarea si eliminarea medicamentelor Administrarea de medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune cronica Administrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergic Istoric de afectiuni cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice, endocrine, hematologice, gastrointestinale, neurologice, psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte afectiuni severe Tranzit intestinal accelerat de natura sa interfere cu absorbtia medicamentelor Administrarea (topic sau sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea studiului Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3 saptamani inainte de inceperea studiului Utilizarea de medicamente care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si eliminarea medicamentelor Istoric de consum de amfetamina, cocaina, opiacee, hasis, LSD Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe saptamana sau alcoolism in antecedente) Participarea la un alt studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiului Donarea de peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni Interventii chirurgicale majore cu exceptia apendicectomiei Fumator (mai mult de 10 tigarete/zi) Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte de initierea studiului Dieta vegetariana sau alt tip particular de dieta Participarea regulate la concursuri sportive Istoric de hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv) Test HIV pozitiv Test pentru sarcina pozitiv Femei care alapteaza Lipsa unei metode contraceptive (la voluntare)

Factori importani implicai n interaciunea suc de grapefruit-medicamente care trebuie luai n consideraie : variabilitate important interindividuala in expresia la nivel hepatic i intestinal a enzimelor CYP 3A4, 2B6 i 3A5 contribuia semnificativ a CYP P 450 2B6 i 3A5 la metabolismul multor medicamente (Kuehl et al., 2001; Ward et al., 2003).

furanocumarinele continute in fructe si legume (aparinnd unor familii precum Rutaceae, Umbelliferae, Moraceae sau Leguminosae) sau preparatele fitoterapice pot de asemenea interveni in farmacocinetica (Namb et al., 1980, Beier et al. 1990).
UN NUMR CRESCUT DE EFECTE ADVERSE POT FI EVITATE PRIN BUNA CUNOATERE A INTERACIUNILOR ALIMENT-MEDICAMENT.

Mecanismul interaciunii alimente GJ

Medicamentele care interacioneaz cu GJ sunt supuse unui metabolism oxidativ sub aciunea citocromului P450, n peretele intestinului sau n ficat. GJ conine componente bioflavonoidice (naringin) care afecteaz sistemul citocrom P450 (CYP), (n special izoenzimele CYP 1A2 i CYP 3 A4), prin ataare la izoenzim, ca substrat i afectnd prima etap a metabolismului prin inactivare direct sau prin inhibarea enzimei. Efectul net pe enzimele CYP din aceast inhibiie pare s fie o reglare selectiv sczut a CYP 3 A4 n intestinul subire.

Naringina - principalul flavonoid n GJ nu este un potenial CYP inhibitor, dar este parial metabolizat de bacteriile enterice la naringenina - potenial inhibitor al enzimelor P450. Iniial, s-a crezut c naringina ar fi componentul responsabil de interaciune; cercetrile au evideniat c naringina administrat individual, nu pare s cauzeze acelai grad de inhibiie a CYP ca sucul de grapefruit, deci este posibile ca alte componente din suc s fie responsabile de interaciune. Furanocumarinele, alt grup de compui din izolai din GJ, sunt inhibitori specifici CYP3A4. Un studiu experimental cu extracte din grapefruit i CYP 450 (obolan i uman), a demonstrat c naringina este responsabil pentru doar 10 % din inhibarea activitii CYP cu GJ.

Medicamente care ar trebui evitate la consumarea de grepfruit:

Amiadarone (Cordarone) Astemiozole (Hismanal) Atorvastatin (Lipitor) Budesonide (Entocort) Buspirone (BuSpar) Cerivastatin (Bayxol) Cilostazol (Pletal) Cisapride (Propulsid, Prepulsid) Colchicine Eletriptan (Relpax) Etoposide (Vepesid) Halofantrine (Halfan) Indinavir (Crixivan) Fovastatin (Mevacor) Rnifepristone (Mifeprex) Pimozide (Orap) Sildenafil (Viagra) Simvastatin (Vocor) Sirolimus (Rapamune) Terfenadine (Seldane) Ziprasidone (Geodon)

Folosirea medicamentelor de mai jos, cu pruden, n asociere cu grepfruit:

Albendazole (Albenza) Carbamazepine (Tegretol) Clomipramine (Anafranil) Cyxlosporine (Neoral) Dextromethorphan Diazepam (Valium) Dofetilide (Tikosyn) Erythromycin (E-mycin) Felodipine (Renedil, Plendil) Fexofenadine (Allegra) Gefitinib (Iressa) Imatinib masylate (Gleevec / Glivec) Itraconazole (Sporanox) Iosartan (Cozaar) Methadone Methylprednisolone (Medrol) Midazolam (Versed) Montelukast (Singulair) Nicardipine (Cardene) Nifedipine (Nimotop) Nisoldipine(Sular) Prandipine Quetiapine (Seroquel) Quinidine (Ouinaglute, Quinidex) Quinine Saquinavir (Invirase) Sertraline (Zoloft) Tacrolimus (FK-506, Prograf) Tamoxiten (Nolvadex) Tamsulosin (Flomax) Tolterodine (Detrol) Triazolam (Halcion)

Medicamente fr o interaciune important la asocierea cu sucul de grapefruit:

Alprazolam (Xanax) Amlodipine (Norvasc) Amprenavir (Agenerase) Caffeine Carvedilol (Coreg) Clarthromycin (Biaxin) Clozapine (Clozaril) Digoxin (Lanoxin) Diltiazem (Cardizem)
Ethinyl estradiol Haloperidol (Haldol) Omeprazole (Losec, Prilosec) Phenytoin (Dilantin) Prednisone (Deltasone) Scopalamine (Hyoscine) 17-B estradiol Theophylline (Theo-Dur, Uniphyl) Verapamil (Calan, Isoptin, Verelan) Warfarin (Coumadin)

Medicamente considerate sigure (fr risc) asociate cu grapefruit:

Cetirizine (Zyrtec, Reactine) Desloratadine (Aerius, Clarinex) Fluvastatin (Lescol) Ioratadine (Claritin) Pravastatin (Pravachol) Rosuvastatin (Crestor)

Medicamente a cror concentraii serice sunt semnificativ crescute de consumul unor cantiti uzuale de suc de grapefruit. Antiaritmice cardiace Quinidina Analgetice narcotice Metadona Dextrometorfan Amiodarona Fentanil Propafenona Benzodiazepine i substane nrudite Diltiazem Benzodiazepine Antidislipidemiante Simvastatina Triazolam Atorvastatina Midazolam Lovastatina Alprazolam Hormoni steroizi Estrogeni Anestezice locale Lidocaina Progestative Antivirale anti HIV Saquinavir Prednison Nelfinavir Antagoniti ai canalelor de Ketonavir Calciu Nicardipina Antipsihotice: Tipice Nifedipina Atipice Nimodipina Antineoplazic Vincristina Felodipina Paclitaxel Verapamil Antitusive Codeina Chimioterapice antibacteriene Imunosupresoare Ciclosporina Claritromicina Antidiabetice orale Repaglinida Eritromicina Inhibitori de 5-fosfodiesteraz Sildenafil

ntrebri
1. Nu beau suc de grepfrut, dar consum buci/felii de grepfruit. Va cauza acest lucru aceleai efecte pe care le produce sucul de grepfruit mpreun cu medicamentele?
Recent, s-a demonstrat c att feliile de grepfrut ct i extractul de grepfrut poate cauza aceleai efecte pe care le are sucul de grepfrut. Studiul s-a efectuat cu medicamentul hipotensiv felodipin (Plendil, Renedil). Tensiunea arterial a crescut n mod similar cnd s-a asociat administrarea felodipinei cu suc, felii sau extract de grepfrut. Acest fenomen nu a fost confirmat i la administrarea altor medicamente, dar pare logic ca, de vreme ce sucul de grepfrut este fcut tot din grepfrut, bucile i feliile de grepfrut s aib aceeai interaciune cu medicamentele.

2. Pot afecta, sucul sau bucile de grepfrut funciile fiziologice ale organismului, cum ar fi: scderea colesterolului, nrutirea mirosului corpului, creterea valorilor enzimelor ficatului, ar putea s cauzeze scderea n greutate, somnolen, ameeli sau alte efecte?
Nu sunt studiate funciile fiziologice i/sau nutritive ale grepfrutului. Toate recomandrile privind interaciunile dintre sucul de grepfrut i medicamente se bazeaz pe articole de cercetare originale din literatura medical. Aceste articole nu trateaz alte efecte fiziologice ale grepfrutului dect cele privind modul de influenare a metabolismului medicamentelor.

3. Va interaciona (medicamentul pe care l iau) cu sucul de grepfruit?

Nu s-au efectuat studii privind interaciunile tuturor medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua niciodat, avnd n vedere traiectoriile metabolice ale principiilor active n organism.

4. Care este mecanismul interaciunii sucului de grepfrut cu medicamentele?

Se tie c sucul de grepfrut blocheaz sistemul de enzime care se gsete n intestinul subire i care are rolul de a metaboliza anumite medicamente nainte de a fi absorbite n snge. Acest sistem este denumit CYP 3A4 i joac un rol n metabolismul anumitor medicamente. Administrarea medicamentelor cu suc de grepfrut face ca, medicamentele care sunt afectate de aceast interaciune s fie metabolizate mai puin dect n mod normal, permind ca o cantitate mai mare de medicament s ajung n snge, iar aceasta va cauza nivele mai mari de medicament n snge, ceea ce sporete cteodat efectele clinice sau pe cele secundare. Sucul de grepfrut afecteaz de asemenea agentul de transport numit p-glicoprotein. Efectele acesteia sunt nu sunt nc definite clar, dar p-glicoproteina rspunde de secretarea activ a anumitor medicamente absorbite ctre intestinul subire.

5. Fac tratament cu o statin pentru scderea colesterolului, care se tie c interacioneaz cu sucul de grepfrut. Pot s beau un pahar de suc de grepfrut dimineaa, iar seara s-mi iau medicamentul?
Sucul de grepfrut afecteaz numai urmtoarele medicamente pe baz de statin lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), simvastatin (Zocor) i cerivastatin (Baycol - n prezent retras de pe pia). Pravastatina (Pravachol) i fluvastatina (Lescol) nu par s fie afectate de sucul de grepfrut. ntr-un studiu efectuat de compania Merck (cei care au scos pe pia Mevacor - lovastatina), s-a administrat o doz de lovastatin seara, dup ce n dimineaa acelei zile s-a but un singur pahar de suc de grepfrut, i s-a dovedit c efectul a fost minim, acest obicei putndu-se practica n siguran.