CURSO DE ACTUALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA AO 2009

SINDROME DE CUSHING
Dra. Viviana E. Flores

Definicin
El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clnica producida por la exposicin prolongada del organismo a cantidades suprafisiolgicas de glucocorticoides (GC). La causa ms frecuente es la iatrognica

Clasificacin de SC endgeno
ACTH Dependiente

ACTH Independiente

Clasificacin del SC endgeno

ACTH dependientes (70-75%): Pituitario Microadenoma 85-90 %
Macroadenoma 6-15 % Sind. de secrecin Ectpica de ACTH
(secretor de ACTH/CRH/ambos) -Tumor de clulas pequeas de pulmn -Carcinoide bronquial - Tmico -Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides -Tumores de los islotes pancreticos -Leucemias, Linfomas - Melanoma Tumores de ovario

Clasificacin de SC endgeno
ACTH independientes (25-30%):
Tumores adrenales Hiperplasia adrenal macronodular Displasia adrenal nodular primaria pigmentada Complejo de Carney Receptores ilcitos adrenales a pptidos varios (LH, HCG, etc)

Incidencia
Es desconocida, por demoras en el diagnstico, aumento en el nmero de casos subclnicos, mayores dificultades en la toma de decisiones. Pituitarios 2 a 5 casos/ milln/ao. Adrenales 1 a 3 casos/milln/ao. Ectpicos 1 caso/milln/ao. En individuos con sindrome metablico fue reportado en 3 - 5 %. Es ms frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Clnica del Sindrome de Cushing

Obesidad: centrpeta, con mayor acumulacin en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares.

Piel: atrofia cutnea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estras rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acn, dermatitis perioral, acantosis nigricans.
Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clinica del Sindrome de Cushing

Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (2050%). Aumento de la gluconeognesis y la glucogenlisis Dislipemia Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una accin mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardaca congestiva.

El riesgo cardiovascular resulta de mltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

Clnica del Sindrome de Cushing

Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminucin en la absorcin intestinal de calcio y reabsorcin tubular, hiperparatiroidismo 2rio. Hematolgicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia, hipercoagulabilidad y alteracin de la fibrinlisis y riesgo tromboemblico.

Inmunolgicas: mayor predisposicin a candidiasis mucocutnea, tia versicolor y otras infecciones oportunistas.

Clnica del sindrome de Cushing

SNC y psicolgico: dficit cognitivo, alt. del sueo y la memoria. Depresin (50-80 %), psicosis, irritabilidad, paranoia, tendencia suicida. Endcrinas: hipogonadismo hipogonadotrfico (inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminucin de la libido, disfuncin sexual. Supresin del eje tiroideo. Hiperandrogenismo con acn e hirsutismo. Ocular: glaucoma, cataratas subcapsulares posteriores.

Signos clnicos de baja especificidad

Obesidad faciotroncular HTA Osteoporosis Diabetes

Signos clnicos de alta especificidad

Atrofia cutnea Relleno del hueco supraclavicular
Adaptado de Bruno y col

Cuadros clnicos que pueden cursar con hipercortisolismo

Sindrome de Cushing iatrognico Pseudocushing Cuadro clnico que puede semejar un verdadero SC endgeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing
Alcoholismo Obesidad Depresin Anorexia y bulimia nerviosa Enfermedad crtica Stress Gestacin Anticonceptivos orales

Hiperactivacin del eje Hipotlamo-Hipfi-

so - Adrenal

Aumento de CBG

En qu pacientes deberamos descartar un Sindrome de Cushing?

Obesidad Sindrome metablico Sindrome de Ovario Poliqustico Cambios neuropsiquitricos recientes Osteoporosis Incidentaloma adrenal
Adaptado de Bruno y col

Diagnstico de SC

Diagnstico de deteccin

Diagnstico etiolgico

Diagnstico de deteccin
Descartar Hipercortisolismo 1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent
3- Test de Liddle 2 mg. 4- Ritmo circadiano de cortisol

Diagnstico de deteccin
1- CLU (RIA). Refleja la secrecin integrada de cortisol VN: 80 120 ug/24 hs Sensibilidad 95- 100 % Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%) Especificidad 98 %

Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).

Diagnstico de deteccin
2- Test de Nugent
(1mg dexametasona)
Evala la conservacin del feed- back negativo normal del eje H-HA a los GC.

Valor de corte: < 1.8 ug/dl

Cuanto ms bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad Falsos + (Pseudocushing) Falsos (SC cclico)

Diagnstico de deteccin
3- Test de Liddle 2 mg
0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la ltima ingesta

VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 %

Especificidad 97-100 %

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
A- CLU de 22-23 hs B- Cortisol plasmtico 23 hs C- Cortisol salival 23 hs

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )
VN: < 30 ng/mg de creatinina

Ayuno previo de 3 hs Vaciar la vejiga a las 22 hs Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
B- Cortisol plasmtico 23 hs.
Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el stress de la hospitalizacin

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC.

Diagnstico de deteccin
4- Perdida del ritmo circadiano
C- Cortisol en saliva 23 hs
Alta correlacin con el cortisol libre
En el Cushing se sensibiliza el mtodo (con ms de 20 ug/
100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fraccin libre).

VN: < 3 nmol/ L SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Diagnstico de deteccin
Recoleccin Cortisol salival 23 hs:
Tubo de polipropileno o vidrio. 2 hs de ayuno Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas. Puede permanecer congelado por 9 meses Estable a temperatura ambiente por una semana La contaminacin de la muestra con sangre puede dar falsos +.

Diagnstico de deteccin

Para el diagnstico de hipercortisolismo se requiere la combinacin de 2 o ms pruebas positivas.

Diagnstico etiolgico
Es ACTH Dependiente o ACTH Independiente?
Si es ACTH Dependiente, es hipofisario o ectpico?

Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal 2- Pruebas funcionales: Prueba de inhibicin con dexametasona 8 mg. 3- Cateterismo del seno petroso inferior 4- Imgenes

Diagnstico etiolgico
1- Determinacin basal de ACTH
Es degradada por proteasas plasmticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rpido al lab para centrifugado y refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal
Puede existir superposicin en las cifras de ACTH plasmtica entre la Enfermedad de Cushing y el Cushing Ectpico Un valor muy elevado de ACTH plasmtica es sugestivo de Cushing Ectpico.

Diagnstico etiolgico
2- Pruebas funcionales Prueba de inhibicin con Dex 8 mg: - Cortisol basal 8 hs (da 0) - Dexametasona 8 mg a las 23 hs (da 0) - Cortisol basal 8 hs (da 1)

No inhibe: Ectpico Adrenal

Inhibicin > 80 %: EC

Diagnstico etiolgico
Prueba de Inhibicin con Dex 8 mg An en pacientes con EC puede no suprimir por: Trastorno en la absorcin de la dexametasona. Incremento en su clearence metablico. Falta de cumplimiento en la toma de la medicacin.

Diagnstico etiolgico
3- Cateterismo de seno petroso inferior Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente. Si la imagen es dudosa, pequea o no evidente. Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior. Tumor corticotropo la secrecin de ACTH est aumentada en dicho seno respecto de la concentracin perifrica.

Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %. La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayora menores a 5 mm).

Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstruccin torcica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible).
Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R de somatostatina.

Otros estudios: dosaje de calcitonina,

catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hx indolactico.

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing:
De eleccin ciruga TSE. Tratamiento mdico: Preparacin prequirrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicacin quirrgica y asociada a la radioterapia. - Nivel de accin: Hipotlamo hipofisario Suprarrenal (ketoconazol) Receptor de GC Radioterapia Adrenalectoma bilateral

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing
Tratamiento mdico: Ketoconazol - Inhibe varias enzimas de la esteroideognesis: 20-22 desmolasa,
11 beta hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa. - Dosis: 400 a 1200 mg/da - Efectos colaterales: hepatotoxicidad, nuseas, vmitos, prurito, cefalea, ginecomastia y disminucin de la libido.

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Sindrome de Cushing ectpico
El tratamiento est orientado al tumor primario, paliativo o curativo segn el caso, bloqueo farmacolgico para disminuir la secrecin de cortisol o adrenalectoma bilateral.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos. Tener en cuenta: La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o incidentalomas en las glndulas adrenales (aprox. 2 % de la poblacin). Las metstasis adrenales en pacientes portadores de carcinomas, sobre todo de pulmn, mama, rin y colon.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing. Es ms frecuente en mujeres que en hombres. La edad ms frecuente de presentacin es entre los 30 y 50 aos. Origen monoclonal, asientan en la corteza. Generalmente secretan cortisol. Comienzo insidioso

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminucin de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.

En la TC es unilateral, homogneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamao entre 1.5 y 3 cm. Tie escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso.
En RM es hipointenso con anillo perifrico hipointenso por el contenido graso.

SC ACTH Independiente
Adenoma Adrenal
TC, corte axial transverso. Adenoma adrenal izquierdo de baja densidad.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
El tratamiento de eleccin es la adrenalectoma unilateral. Porcentaje de curacin es cercano al 100 %.

Luego de la ciruga tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por va oral hasta que se recupere el eje corticotrpo.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal

Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronstico muy pobre.

Es ms frecuente en mujeres y en la quinta dcada de la vida.

Causa el 5 % de todos los Cushing Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentacin, con compresin e invasin a estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal

La presentacin tpica incluye dolor abdominal, masa palpable y prdida de peso. El SC es tpico y de rpida evolucin por el crecimiento tumoral. La virilizacin es un signo caracterstico. La HTA y la hipokalemia son ms comunes que en el adenoma.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
Lab: Niveles muy altos de CLU, ACTH suprimida, ausencia de supresin con 8 mg de dexametasona y niveles altos de SDHEA. Menos de la mitad de los pacientes con adrenocarcinoma tienen aumento de SDHEA. Pero un valor elevado es altamente sugestivo.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
TAC, RMN: es heterogneo por depsitos nodulillares de calcio y necrosis tumoral. Tie con los contrastes endovenosos. En RM hay aumento de la seal tisular y ausencia de anillo hipodenso de seguridad. Tratamiento quirrgico, ndices de remisin bajos. Posterior a la cx: tratamiento adrenoltico con mitotane como terapia adyuvante.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
Tratamiento adrenoltico: Mitotane
Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en casos de recurrencia y enfermedad metastsica no pasibles de cx. Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides. Su eficacia a largo plazo es subptima. Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80 % de los casos. Efectos colaterales: diarrea, nuseas, vmitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutneo.

SC ACTH Independiente
Carcinoma Adrenal
TC corte axial transverso. Carcinoma adrenal izquierdo de 11cm con reas de necrosis, invasin de grasa retroperitoneal.

SC ACTH Independiente
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular
Posible causa autoinmune. Pequeos ndulos suprarrenales pigmentados. Por lo general los sntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida. Puede ser espordica, familiar. Tto: adrenalectoma bilateral.

SC ACTH Independiente
Complejo de Carney
Autosmica dominante, con tumores multicntricos (mixomas cardacos, lesiones cutneas
pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas perifricas).

SC ACTH Independiente
Hiperplasia suprarrenal macronodular
Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crnica, con formacin de ndulos que pueden autonomizarse. Tto: adrenalectoma bilateral.

Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX

CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva) Normales Se descarta Patolgico Dudoso Repetir estudio-Descartar Pseudocushing

SINDROME DE CUSHING
ACTH disminuda o ND ACTH INDEPENDIENTE DEX 8 mg (-) ADRENAL TAC/RM abdomen Ciruga RM hipfisis Cx TSE INH (+) ENFERMEDAD DE CUSHING ACTH N o aumentada ACTH DEPENDIENTE DEX 8 mg INH (- ) ECTOPICO Localizacin

Caso clnico
Mujer de 23 aos que consulta en diciembre del 2006 por aumento de peso (9 kg en los ltimos 2 aos) y alteraciones en el ciclo menstrual (polimenorrea) Exmen fsico: Peso 93 kg Talla 1.65 BMI 34 TA: 150/100 Tiroides 25 gr. Estigmas de Cushing: Giba dorsal, acantosis nigricans grado III, estras rojo vinosas de 1cm, micosis en cuello. Se solicita laboratorio:

Caso clnico
Hto: 44 GB: 6600 TTOG: Glu basal 85 a los 120 min 194 Insulina 18.8 HOMA 3.9 Col total 214 TG 90 Creatinina 0.9 Ionograma normal Testosterona T: < 0.2 (0.63- 1.2) SDHEA < 150 (820- 3380) Androstenediona 1.7 17 OH Pg 0.12 Cortisol basal 16 Nugent 14.7 CLU 93 Cortisol plasmtico 23 hs: 17.9 Se indica Metformina , plan alimentario. Se solicita nuevo laboratorio

Caso clnico
ACTH < 10 pg/ml Cortisol basal 15.9 Post dex 8 mg 13.7 Eco renal y abdominal sin evidencia de alteraciones TAC de Abdmen: ndulo qustico de 29 mm en la glndula suprarrenal derecha de contornos netos Se indica ciruga. Bx adenoma adrenocortical de 3cm con clulas fasciculares y glomerulares, resto de la glndula atrofiada. Se indica tto sustitutivo con hidrotisona.

Muchas gracias!