Aplicación de nuevos índices

matemáticos para el diagnóstico de la

cardiopatía chagásica

Dra. Daniela S. Andrés

Congreso Nacional de Cardiología 2009

Grupo de Sistemas Complejos

Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La
Plata
Director: Dr. E. Mola
eemola@inifta.unlp.edu.ar
DEFINICIÓN Y GENERALIDADES
La tripanosomiasis americana o
enfermedad de Chagas es una
afección parasitaria hemática e
hística causada por el protozoo
flagelado Trypanosoma cruzi,
hematófilo, que anida en varios
tejidos pero en especial en el
miocardio, produciendo en
alrededor del 25% de los
afectados lesiones cardíacas
irreversibles luego de un largo
período evolutivo.
 Evolución natural
Infección por T. cruzi
(vectorial, congénita,
transfusional, accidental, por
ingesta de alimentos)

Muerte Fase aguda

(<5%)
miocarditis aguda,
meningoencefalitis Asintomática Sintomática

Fase crónica

Forma Formas clínicas

indeterminada (cardíaca, digestiva,
mixta)
 CONCEPTO DE ETAPA INDETERMINADA
El período indeterminado de la enfermedad de Chagas, está definido
como la etapa preclínica, subclínica o inaparente,
inaparente donde los
pacientes tienen serología positiva para Chagas, pero carecen de
síntomas clínicos, el examen físico cardiovascular es normal, y los
estudios complementarios (electrocardiograma, teleradiografía de
tórax, prueba de esfuerzo y ecocardiograma) son normales.
Además, el examen del aparato digestivo es normal.

 Antecedente epidemiológico
 Serología positiva (Hemoag. Indirecta; T.I.F;
Elisa)
 Examen clínico cardiovascular sin alteraciones
 Electrocardiograma sin alteraciones
 Radiografía de tórax sin alteraciones
 Ergometria sin alteraciones
 Ecocardiograma sin alteraciones
 Aparato digestivo sin alteraciones
 Tránsito esofágico sin alteraciones
 Seriada gastroduodenal sin alteraciones
Consenso de Enfermedad de Chagas, Sociedad Argentina de Cardiología, Revista Argentina de Cardiología,
Vol. 70 Supl. 1, (2002)
 Hoyen día, no existe un método para predecir
cuáles de los pacientes en estadío
indeterminado tienen mayor probabilidad de
avanzar a la etapa crónica.

 Esto limita la posibilidad de realizar ensayos

clínicos, dificulta el tratamiento en personas
adultas y lleva a un uso distorsionado de los
recursos de salud.
 Predicción de riesgo Serología positiva

normal ECG

Clase NYHA
anormal III/IV

Radiografía de Clase NYHA Radiografía de tórax:

tórax normal I/II cardiomegalia

Ecocardiograma 2D Ecocardiograma 2D
función ventricular función ventricular
normal disminuida

Holter Holter: Holter Holter:

normal taquicardia normal taquicardia
ventricular ventricular

Bajo riesgo Riesgo intermedio Alto riesgo

A. Rassi Jr., A. Rassi, W.C. Little, S.S. Xavier, S.G. Rassi et al., Development and validation of a risk score
for predicting death in Chagas heart disease, New England Journal of Medicine, 355(8):799, (2006)
A. Rassi Jr., A. Rassi, S.G. Rassi, Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of
observational studies, Circulation, 115:1101-1108, (2007)
 Fisiopatología
Infección crónica por T. cruzi

Exposición persistente a antígenos

Reactividad
cruzada Daño miocárdico y
Respuesta fibrosis
inmune celular y
Agregación
humoral Daño nervioso
plaquetaria,
trombosis,
disfunción Alteraciones
endotelial Alteraciones regulación
microvasculares homeométrica

Isquemia miocárdica Remodelado

Miocardiopatía dilatada e
insuficiencia cardíaca Arritmias Muerte súbita

J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease,
Circulation, 115:1109-1123, (2007)
 Fisiopatología
 Presencia del parásito
 Componente autoinmunitario / inflamatorio
 Fibrosis
 Alteraciones microvasculares
 Afectación del sistema nervioso autónomo
 Destrucción del sistema de conducción
 Remodelado ventricular

 Arritmias
 Insuficiencia
cardíaca
 Muerte súbita

J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease,
Circulation, 115:1109-1123, (2007)
 Pacientes estudiados
Pacientes con
Grupo Control
Chagas
(n=59)
(n=72)

Indeterminado
(n=35)

Crónico tipo A
(n=16)

Crónico tipo B
(n=21)

 Estudio clínico completo (correcta clasificación)

 Holter: Serie temporal de intervalos entre latidos (RR)
 Medición de procolágeno sérico
 Herramientas de análisis

 Índices estadísticos HRV

• media
• SDNN
• RMSSD
 Estudio espectral • pNN50

 Análisis no lineal

• Herramientas que consideran la memoria

del sistema

• Ven al corazón como un sistema global

(todas las variables significativas)

• Su aplicación se encuentra en desarrollo

y(t)=[s(t),s(t+T),...,s(t+(d-
1)T)]
 Comportamiento del índice FNNF10 en pacientes sanos,
con EV y con IC

0.6

0.18

0.03

Las diferencias entre medias son estadísticamente significativas

en todos los
casos (p<0.0001).
D. S. Andres, I. M Iruzun, J. Mitelman, E. E. Mola Increase in the embedding dimension in the heart rate
variability associated with left ventricular abnormalities. Applied Physics Letters 2006 89, 144111
 Se observa una progresión con índices no lineales desde el corazón
sano, pasando por la alteración eléctrica hasta el fallo mecánico

EDIM

15

10

7 FNNF10
0 0.03 0.18 0.6

D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco
A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology,
Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875
 EDIM

15

• Arritmia ventricular
• Cardiopatía estructural

IC/Cardiopatía
10 estructural

Sanos

7
FNNF10
0 0.03 0.18 0.6
D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco
A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology,
Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875
¿Qué tienen de particular los índices no lineales?

 Analizan los intervalos RR como una serie temporal dinámica. Cada

suceso (intervalo entre latidos) viene condicionado por sucesos
anteriores y condiciona a su vez una cantidad precisa de sucesos
futuros.

 Permiten extraer conclusiones globales del funcionamiento cardíaco

(relacionadas con los sistemas de control) a partir de la medición de
una única variable (en este caso la frecuencia cardíaca).

 Aplicando métodos específicos de análisis no-lineal es posible

diseñar índices que permitan extraer dichas características dinámicas
de las series electrocardiográficas, y ensayar su utilidad clínica en
distintos grupos poblacionales.
 Se observa un aumento progresivo de FNNF10 y m0
desde pacientes con corazón sano, pasando por la
presencia de EV hasta llegar a la insuficiencia cardíaca.
Estos índices presentan falsos negativos pero sin falsos
positivos.

 Esta evidencia se suma a la ya existente a través de

estudios clínicos acerca de la relación entre la
frecuencia de la extrasistolia y el deterioro de la función
ventricular conducente al remodelamiento y la
insuficiencia cardíaca.
 Evolución natural

Fase crónica

Forma Alteraciones Alteración de

indeterminada eléctricas la función
mecánica

 La enfermedad de Chagas progresa naturalmente de

alteraciones eléctricas a mecánicas, con un rol conocido
de la anormalidad de los sistemas de control.
pNN50 vs. vs. grupo A vs. grupo B
indeterminado

Grupo control 0.66 0.41 0.11

Indeterminado ---- 0.77 0.39

Grupo A ---- ---- 0.66

RMSSD vs. vs. grupo A vs. grupo B
indeterminado

Grupo control 0.66 0.0003 0.0002

Indeterminado ---- 0.02 0.02

Grupo A ---- ---- 0.92

EDIM vs. indet. vs. grupo A vs. grupo B FNNF10 vs. indet. vs. grupo A vs. grupo B

Grupo control 0.04 <0.0001 <0.0001

Grupo control 0.91 0.92 0.69
Indeterminado ---- 0.98 0.82 Indeterminado ---- 0.38 0.09

Grupo A ---- ---- 0.89 Grupo A ---- ---- 0.37

¿Cuándo ocurre la fibrosis?

procolágeno vs. vs. crónico

indeterminado
Grupo control 0.08 0.23
Indeterminado ---- 0.52

y=A1*exp(-x/t1)+y0
A1=40.59533
T1=6.719
y0=0.00524
adjusted R^2=0.98981
 FNNF10 es el único de los índices estudiados que permite observar
una diferencia entre pacientes en estadío indeterminado y el grupo
control. Entre pacientes de estadío indeterminado muestra una alta
dispersión. FNNF10 podría ayudar a distinguir aquellos pacientes
cuyo comportamiento es más similar a corazones en estadío crónico
que a personas sanas.

 El nivel de procolágeno sérico es mayor en el estadío indeterminado

para ir disminuyendo a medida que progresa la enfermedad. FNNF10
presenta una correlación inversa con el mismo.
 Conclusiones
 Elvalor de FNNF10 tiene relación con el estado de los
sistemas de control, y se altera progresivamente de
patologías eléctricas a mecánicas.

 FNNF10 podría ser útil en el pronóstico de enfermos

chagásicos en etapa indeterminada.
 Conclusiones
 Elproceso de fibrosis es más significativo en la etapa
indeterminada. En esta etapa clínicamente silenciosa se
decide el destino del paciente.

 Una combinación entre la medición de procolágeno sérico y

FNNF10 podría ser útil para cuantificar el grado de avance
de la enfermedad en la estapa indeterminada.
 Agradecimientos
 Dra. Magdalena M. Defeo. Hospital Interzonal
de Agudos “R. Rossi”
 Dr. J. Mitelman, Dra. L. Giménez. Hospital
General de Agudos “T. Alvarez”
 Dr. Ricardo López Santi, Claudio Duymovich y
Romina Ceci. Fundación Bioquímica Argentina.
 Dr. Eduardo E. Mola, Dra. Isabel Irurzun. Grupo
de Sistemas Complejos. INIFTA. La Plata.
 Agradecimientos
 Hospital Interzonal de Agudos “R. Rossi”
 Hospital General de Agudos “T. Alvarez”
 Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas.
 Universidad Nacional de La Plata
 Agencia Nacional de Promoción de
Ciencia y Tecnología.
 Consejo Federal de Ciencia y Tecnología.