Ministerul Sntii al Republicii Moldova IP USMF ,,NICOLAE TESTEMIANU Facultatea Farmacie

Catedra Tehnologia Medicamentelor Raport pe tema:

,, Evaluarea biofarmaceutic i farmacocinetic a Nifedipinei

A pregatit: studenta anului V Grupa 4507, Facultatea Farmacie Drumea (urcanu) Maria A verificat: ef catedr, doctor habilitat n farmacie, profesor universitar Diug Eugen

Chiinu 2013

Adalat

Denumiri

Adalat Long Adalat SL Cordafen Cordaflex Cordaflex Retard Cordipin Retard Cordipin Corinfar Epilat Retard Tablets Fenigidin

Procardia
Nfed-10 Nidipin SR Nifedipine-FPO

Nifecard

Sinonime

Nifedicap Nifedipin Nifedipin Osmo-Adalat 30 Sponif 10

Preparate nregistrate n Republica Moldova

Cordaflex Cordaflex Cordaflex Cordipin retard Cordipin retard Cordipin XL comp. film. comp. film. elib. prel. comp. film. elib. prel. comp. elib. prel. comp. elib. prel. comp. film. elib. modif. comp. film. elib. prel. 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 40 mg N100 N60 N30 N15x2 N10x3 N10x2 Ungaria Ungaria Ungaria Slovenia Slovenia Slovenia Egis Pharmaceuticals PLC Egis Pharmaceuticals PLC Egis Pharmaceuticals PLC KRKA d.d., Novo mesto KRKA d.d., Novo mesto KRKA d.d., Novo mesto AWD.pharma GmbH&Co.KG (prod.: AWD.pharma GmbH&Co.KG, Germania; Pliva Hrvatska d.o.o., Croaia) AWD.pharma GmbH&Co.KG (prod.: Arena Pharmaceuticals GmbH, Elveia; AWD.pharma GmbH&Co.KG, Germania) UCF din Lugansc SAD Balkanpharma Dupnitsa AD Laropharm SRL, SC Obolenskoe SA, ntreprindere farmaceutic RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M

Corinfar retard

20 mg

N100

Germania

Corinfar Uno 40

comp. elib. modif.

40 mg

N10x10

Germania

Fenigidin Nifedipin Nifedipin 10 mg Nifedipine-FPO Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP

comp. comp. film. draj. comp. caps. caps. caps. caps.

10 mg 10 mg 10 mg 0,01 g 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

N10x5 N10x5 N10x3 N10x5 N10 N10x2 N10x5 N10x10

Ucraina Bulgaria Romnia Rusia Republica Moldova Republica Moldova Republica Moldova Republica Moldova

10 8 6

4 4

3
1 1 1 1

2
0

Nr. De medicamnte

Preparate nregistrate n Republica Moldova

17.4%

82.6%

Total denumiri Autohtone

23 4
Autohtone De import

De import

19

Cod ATC C08CA05 - NIFEDIPINE

C C08

Sistemul cardiovascular Blocant a canalelor de calciu

Blocant selectiv a canalelor de calciu C08C cu efect preponderent vascular

C08C Derivat de dihidropiridin A

Denumirea IUPAC (sistematic)

Diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2nitrofenil)-3,5-piridincarboxilic

Formula chimica: C17H18N2O6

Structura chimic n 2D
Structura chimic n 3D

Masa molecular 346.3346 (Da)

Descrierea: Proprieti fizice

Pulbere galben, fr miros.

Nifedipina este fotosensibil, mai ales n soluie. Sub aciunea luminii sufer o transpoziie intramolecular trecnd n nitrozoderivai.

Temperatura de topire 172-174 C

pKa 5.33

Refracia 92.16

Polaritatea 33.85

Solubilitate
Solvent Ap Aceton Cloroform Alcool Practic insolubil Puin solubil Solubil Foarte uor solubil

+
+ + +

Metanol

+
LogS -4.3

Capacitatea de partiie a formelor neionizate

2.49 1.82

LogD (capacitatea de distribuie) LogP (capacitatea de partiie octanol-ap) MlogP (indicele Moriguchi) Aria suprafeei polare a moleculei Suma donorilor de protoni H (OH + NH) Suma acceptorilor de protoni H (N + O)

2.86
110.45

1 5

3.41 ClogP(capacitatea de partiie ap/lipide)

Gradul de absorbie i permeabilitate a SM conform regulii lui Lipinski (scorul 0, 1, 2, 3, 4).

Regula lui Lipinski

1.
2. 3. 4.

Nu mai mult de 5 donori de hidrogen Nu mai mult de 10 acceptori de hidrogen Masa molecular sub 500 Da ClogP < 5 sau MlogP < 4,15

Scorul=numarul de parametri (n afar de 4)care satisfac ,,Regulii LIPINSKI

Prezicerea proprietilor de absorbie i permeabilitate

4
3 2 1

bun
bun bun bun

bun

Concluzii
Scorul dup Lipinski = 4 (prezicere buna a proprietilor de absorbie i permeabilitate); Masa molecular < 500 Da; Aria suprafeei polare < 140 2 Numrul acceptorilor i donorilor de protoni < 12 Numrul total al legturilor de rotaie maxim 10 (6) Se prevede o biodisponibilitate buna a Nifedipinei administrata pe cale oral. De aceea toate formele farmaceutice inregistrate in RM sint forme orale.

Farmacocinetica
Dup administrarea oral, Nifedipina se absoarbe n proporie de 90%, prezentnd o

Biodisponibilitate ridicat: 50-70%. Metabolizarea

Nifedipina este metabolizat aproape n totalitate la nivelul ficatului. Fraciunea nelegat se distribuie rapid n esuturi i organe. Eliminarea este preponderent renal. Fraciunea care nu se elimina renal se excret pe cale biliara.

Legarea de proteine
Atat substanta activa, cat si metabolitii sai inactivi sunt legati de proteinele plasmatice in proportie de 92-98 %.

Parametrii farmacocinetici
pKa
Tmax 4.2+/0.7 ore Cmax 26+/10ng/ml 2.60 Kel 33.3l/or a/kg

T1/2 1.7+/-0.4 ore Cl =Vd * Kel 26.7+/5.4l/ora

Vd
0.8+/0.2l/kg

Procentul formei neionizate n diferite segmente ale TGI

I n t e s t i n

Segmentul TGI

Stomac pH = 2,0

Douden pH = 6,0

s u b i r

Snge pH = 7,4

Calcule
%ionizare( stomac) 100 100 100 1 anti log( pKa pH ) 1 anti log(2.60 2) 1 anti log(0.6) 100 20.0762% % formei neionizate( stomac) 100 20.0762 79.9238%. 4.9810 100 100 100 1 anti log( pKa pH ) 1 anti log(2.60 6) 1 anti log(3.40)

%ionizare(duoden)

100 99.9700% % formei neionizate(duoden) 100 99.9700 0.0300%. 1.0003 100 100 100 1 anti log( pKa pH ) 1 anti log(2.60 7.5) 1 anti log(4.9)

%ionizare(int estin subtire)

100 99.9990% % formei neionizate(int estin subtire) 100 99.9990 0.0010%. 1.00001 100 100 100 1 anti log( pKa pH ) 1 anti log(2.60 7.4) 1 anti log(4.8)

%ionizare( sange)

100 99.9990% % formei neionizate( sange) 100 99.9990 0.0010%. 1.00001

Mecanism de aciune
Nifedipina face parte din clasa blocanilor canalelor lente de calciu. Inhib influxul de ioni de calciu, mai ales n celulele miocardice i n celulele musculaturii netede ale arterelor coronariene i ale vaselor periferice.

Formele farmaceutice existente ale SM (caracteristica lor)

Cordaflex (Egis Pharmaceuticals Ltd., Ungaria) Prezentare: Comprimate filmate 10 mg N 100. Termen de valabilitate: 4 ani. Condiii de conservare: Temperatura 15-250 C, loc uscat, ferit de lumin. Statutul legal: Cu prescripie medical. Cordipin Retard (KRKA, Slovenia) Prezentare: Comprimate retard 20 mg N 30. Termen de valabilitate: 5 ani. Condiii de conservare: Lista B. Temperatura sub 250 C, ferit de lumin i umiditate. Sl. Cu prescripie medical. Corinfar (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Germania) Prezentare: Comprimate filmate 10 mg N 30, N 50 i N 100. Termen de valabilitate: 3 ani. Condiii de conservare: Lista B. Ferit de lumin. Sl. Cu prescripie medical. Fenigidin (Uzina chimico-farmaceutic din Lugansc, Ucraina) Prezentare: Comprimate 10 mg N 10, N 25 i N 50. Termen de valabilitate: 2 ani. Condiii de conservare: Lista B. Ferit de lumin. Sl. Cu prescripie medical. Nifedipin (Eurofarmaco, Moldova-Romnia) Prezentare: Capsule a 10 mg N 30 n flacoane. Termen de valabilitate: 3 ani. Condiii de conservare: Lista B. Temperatura camerei, loc uscat, ferit de lumin. Sl. Cu prescripie medical. Nifedipin (Balkanpharma-Dupnitza, Bulgaria) Prezentare: Drajeuri 10 mg N 50. Termen de valabilitate: 2 ani. Condiii de conservare: Lista B. Temperatura 15-300 C. Loc uscat, ferit de lumin. Sl. Cu prescripie medical.

Cordaflex Cordaflex Cordaflex Cordipin retard Cordipin retard Cordipin XL

comp. film. comp. film. elib. prel. comp. film. elib. prel. comp. elib. prel. comp. elib. prel. comp. film. elib. modif. comp. film. elib. prel.

10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 40 mg

N100 N60 N30 N15x2 N10x3 N10x2

Ungaria Ungaria Ungaria Slovenia Slovenia Slovenia

Egis Pharmaceuticals PLC Egis Pharmaceuticals PLC Egis Pharmaceuticals PLC KRKA d.d., Novo mesto KRKA d.d., Novo mesto KRKA d.d., Novo mesto AWD.pharma GmbH&Co.KG (prod.: AWD.pharma GmbH&Co.KG, Germania; Pliva Hrvatska d.o.o., Croaia) AWD.pharma GmbH&Co.KG (prod.: Arena Pharmaceuticals GmbH, Elveia; AWD.pharma GmbH&Co.KG, Germania) UCF din Lugansc SAD

Corinfar retard

20 mg

N100

Germania

Corinfar Uno 40

comp. elib. modif.

40 mg

N10x10

Germania

Fenigidin

comp.

10 mg

N10x5

Ucraina

Nifedipin
Nifedipin 10 mg Nifedipine-FPO Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP Nifedipin-RNP

comp. film.
draj. comp. caps. caps. caps. caps.

10 mg
10 mg 0,01 g 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

N10x5
N10x3 N10x5 N10 N10x2 N10x5 N10x10

Bulgaria
Romnia Rusia Republica Moldova Republica Moldova Republica Moldova Republica Moldova

Balkanpharma Dupnitsa AD
Laropharm SRL, SC Obolenskoe SA, ntreprindere farmaceutic RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M RNP Pharmaceuticals SRL, M

Evaluarea cilor de administrare

Calea de administare enteral: absorbia medicamentelor prin tractul gastrointestinal
Calea oral este calea natural de administrare a medicamentelor, acestea putndu-se resorbi la nivelul mucoasei bucale si a intestinului subire sau gros.
Majoritatea medicamentelor administrate oral sunt absorbite suficient de repede, patrunzand in circulatie prin traversarea peretelui intestinal.

Cefalee, ameeli, confuzie, parestezii, tahicardie, hipotensiune arterial.

Grea, uneori diaree, afeciuni hepatice. Creterea diurezei, afeciuni renale temporare.

Reacii alergice cutane (prurit, urticarie, eritem .a.), nroirea pielii

Efectele adverse

Supradozare i tratament
n caz de supradozaj poate s apar hipotensiune arterial sever, bradicardie sau tahicardie, tulburri metabolice (hiperglicemie, acidoz metabolic i hiposau hiperkaliemie), hipoxie, oc cardiogen, edem pulmonar acut i tulburri ale strii de contien pn la com. Tratamentul const n lavaj gastric, administrarea de crbune activat i msuri simptomatice i de susinere a funciilor vitale, n principal administrarea de lichide intravenos. Dac aceste msuri nu sunt suficiente, se poate lua n considerare administrarea de dopamin sau dobutamin. Ca antidot se poate folosi gluconatul de calciu intravenos.

Precauii
Diabetul zaharat insuficiena hepatic sau renal (risc de acumulare) n caz de condiii hemodinamice precare (hipovolemie, colaps, disfuncie sistolic sever a ventriculului stng); n caz de hipotensiune arterial sever (TA sistolic < 90 mm Hg) Buturile alcoolice sunt contraindicate pe toat perioada tratamentului.
Sarcina si alaptare: Nu se va administra pe timpul sarcinii si pe intreaga durata a alaptarii

Interaciuni
La administrarea concomitent de nifedipin i:
Chinidin s-a constatat o scdere a concentraiei plasmatice a acesteia Digoxin clearance-ul digoxinei scade, determinnd creterea concentraiei plasmatice a acesteia. Se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale digoxinei i, dac este necesar, reducerea dozei acesteia Suc de grapefruit, determin o cretere a concentraiilor plasmatice ale acesteia prin reducerea metabolizrii presistemice. n consecin, efectul nifedipinei de scdere a tensiunii arteriale poate fi accentuat. Mrete efectul hipotensiv al beta-blocantelor i diureticelor (n combinaii li se micoreaz dozele).

Ciclosporin, crete concentraia plasmatic a acesteia; Cimetidina, ranitidina, alcoolul cresc efectul hipotensiv al nifedipinei Rifampicina, biodisponibilitatea nifedipinei este redus semnificativ

Indicaii terapeutice
Hipertensiunea arterial esenial
sindromul Raynaud angina pectoral cronic stabil

insuficiena cardiac congestiv infarctul de miocard asociat cu hipertensiune arterial

angina vasospastic (Prinzmetal)

Concluzii generale
Din punct de vedere biofarmaceutic este o substan ce se absoarbe n proporie de 90%, prezentnd o biodisponibilitate ridicat: 50-70 %. Se prevede o biodisponibilitate buna a Nifedipinei administrata pe cale oral. De aceea toate formele farmaceutice inregistrate in RM sint forme orale. Observm c pe piaa global exist mai multe forme medicamentoase ale Nifedipinei (Soluie perfuzabil, Soluie injectabil, Capsule, Comprimate , Comprimate filmate , Drajeuri etc.), iar la noi n momentul de fa pe piaa autohton sunt prezente doar comprimate, drajeuri i capsule. Scorul dup Lipinski = 4 (prezicere buna a proprietilor de absorbie i permeabilitate); Nifedipina este o substanta medicamentoasa cu prezicere buna a proprietilor de absorbie i permeabilitate si, deci, o biodisponibilitate buna la administrarea p/o.

Bibliografie
1. Farmacopeea Romn, ediia X, pag. 695 2. http://www.drugbank.ca/ 3. http://en.wikipedia.org/wiki/Nifedipine 4. http://www.vcclab.org/lab/alogps/ 5.http://www.chemaxon.com/products/calculator -plugins/property-predictors/#pka 6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6734025 7. http://www.drugs.com/nifedipine.html 8.http://www.rxlist.com/adalat-drug/clinicalpharmacology.htm 9. http://medicamente.romedic.ro/adalat-cr 10. http://www.rxlist.com/procardia-drug.htm

Mulumesc pentru atenie!!!