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Mediadores Qumicos de la Inflamacin

Dr. Ruy Vargas Baldares Servicio de Patologa Hospital San Juan de Dios

Historia

1793 John Hunter (escocs) no es una enfermedad sino una respuesta inespecfica efectuada en el hospedero 1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos sanguneos inflamados en lenguas de ranas 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis (fin de inflamacin es traer clulas fagocticas a zona de lesin y engolfar ej. Bacterias.) 1908: Ehrlich gan Nbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teora humoral) Thomas Lewis estableci el concepto de substancia qumica (histamina) como mediador qumico de la inflamacin.

Introduccin

Se han identificado mltiples mediadores qumicos responsables de la inflamacin aguda.

Como funcionan de manera coordinada an no se comprende del todo.

Principios generales
Mediadores se producen en clulas as como en protenas del plasma

Mediadores se activan en respuesta a varios estmulos

Un mediador puede estimular la liberacin de otros mediadores

Mediadores varan en su rango de clulas blanco

Una vez activados y liberados de la clula, la mayora de estos mediadores tiene vida media corta

Lugares

donde se generan los mediadores qumicos:

Grnulos intracelulares ( ej histamina) Sntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento,

cininas)

Clulas que producen mediadores qumicos 1. plaquetas, neutrfilos, monocitos, macrfagos, mastocitos 2. Clulas mesenquimales como endotelio, msculo liso y fibroblastos

Mediadores celulares

Se dividen en: Preformados Sintetizados Preformados: Aminas vasoactivas: Histamina Serotonina Sntetizados: Metabolitos del cido araquidnico Ciclooxigenasa Prostaglandina Lipoxigenasa Leucotrieno

Factor Activador de plaquetas Especies de Oxgeno reactivo xido ntrico Citoquinas y Quimoquinas

Factor de necrosi tumoral Interleuquina

Neuropptidos

Sustancia P

Mediadores derivados de protenas del plasma

Mediadores en el plasma o plasmticos, se producen principalmente en hgado:

Sistema de coagulacin sistema de complemento:

C3a, C5a, C5b. Va principalmente a activar la cascada de la coagulacin y la de las cininas.

Factor de Hageman o Factor XIII:

Aminas vasoactivas: Histamina

La ms importante y la ms abundante Localizacin: Todo el cuerpo

Clulas cebadas (mastocitos). Perivascular

Se libera por: Trauma Dolor

Reaccin inmunitaria Anafilotoxinas

Efectos: Dilatacin de arteriolas Aumento permeabilidad vascular de vnulas Principal mediador de:

fase inmediata, contraccin endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.

Estmulos histamina
1. Trauma fsico, fro, calor.
2. Reaccin inmunolgica (Ac-macrfago). 3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.)

4. Protena liberadora de histamina (leucocito)

5. Neuropptidos (sustancia P) 6. Citoquinas IL1 8.

Amina vasoactiva: Serotonina

Mediador similar a histamina (PKS)

Principalmente en las plaquetas Tambin clula neuroendocrina

Aumenta permeabilidad durante reaccin inmunolgica. Su funcin inicia luego de histamina Dolorosa al inyectarla en piel de conejo.

Para su liberacin se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesin o destruccin de los vasos, donde entran en contacto con el colgeno.

Acido Araquidnico

Eicosanoides

Mediadores qumicos derivados del cido araquidnico

Sintetizadas por dos mediadores

Ciclooxigenasa Prostaglandinas Lipoxigenasa Leicotrienos Lipoxinas

Se adhieren a protena G acoplada a receptor. Actan en cada etapa de la inflamacin.

Mediadores qumicos origen celular (aminas vasoactivas)

Metabolitos del cido araquidnico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas:

Activados por diversos estmulos como Productos microbianos y otros mediadores de la inflamacin Relacionados con: inflamacin y hemostasis El AA en un cido graso polinsaturado Las seales involucradas en su activacin tienen que ver con Calcio citoplasmtico y con algunas citokinas

Via ciclooxigensas Prostaglandina

Producido por: Mastocitos Macrfagos Clulas endoteliales Intervienen dos enzimas para su expresin; COX-1 COX-2 Las ms importantes son: PGE2, PGD2, PGF2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano).

Vasodilatacin y potencia el edema

PGE2, PGD2, PGF2

Vasodilatacin, inhibe agregacin plaquetaria.

PGI2 (prostaciclina)

vasoconstriccin y agregacin plaquetaria

Tromboxano TXA2

Va de lipooxigenasa Leucotrienos

Leucotrienos Secretada principalmente por leucocitos. Son quimioatrayentes de leucocitos y tienen efecto vascular. Quimioatraxis de Neutrfilos (lipoxigenasa-5) Leucotrieno B4

Efecto restringido a venula as como histamina.

Efecto ms potente que histamina

Efectos:

Agregacin de plaquetas

Adhesin del endotelio venular Produccin de ROS Quimiotxis de neutrfilos

Aumento de la permeabilidad vascular Broncoespasmo

Leucotrieno C4, D4 y E4. vasoconstriccin, broncoespasmo,

aumento de permeabilidad.

Va Lipoxigenasa Lipoxinas

Son inhibidores de la inflamacin

Produccin inversa entre lipoxina y leucotrieno.

Marcador inusual
Se requieren dos tipos de clulas para producir este marcador (plaquetas con leucocito.neutrfilo). Inhibe;

Papel en la resolucin de la inflamacin.

Migracin de neutrfilo Adhesin del endotelio

Drogas involucradas en la inhibicin de la sntesis de eicosanoides

Inhibidores de la Ciclooxigenasa:

aspirina y antinflamatorios no esteroidales

Inhibidores de la 5-lipoxigenasa:

afectan ya sea la produccin de leucotrienos (Zileuton) o bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en asma

Inhibidores de amplio espectro:

corticosteroides que afectan tanto: COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2

Dieta:

Aceite, pescado: relacionado con los cidos grasos polinsaturados que son buenos sustratos para la produccin de lpidos antinflamatorios

Factor activador de plaquetas.(PAF)

Se origina de basfilos IgE sensibilizados

Produce:

vasoconstriccin, broncoconstriccin, a bajas concentraciones ocasiona vasodilatacin y aumento de permeabilidad 10000 veces ms que histamina.

Adhesin leucocitaria.

FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF)

Ademas de estimular la agregacin plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios Producido por: plaquetas, basfilos, mastocitos, neutrfilos, macrfagos y clulas endoteliales Causa: vasoconstriccin y broncoconstriccin En concentraciones muy bajas produce: vasodilatacin e incrementa la permeabilidad venular Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulacin Tiene que ver con sntesis de otros mediadores

Derivados de Ac. araquidnico

Especies reactivas de oxgeno:

Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposicin a bacterias,citoquinas, y complejos inmunes Producen:

Dao endotelial con incremento de la permeabilidad vascular Lesin de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) Inactivacin de antirpoteasas

Citoquinas.

Polipptido que se origina principalemente de

linfocitos y macrfagos.

Principales citoquinas que modulan la inflamacin son:

IL-1, TNF, IL-8

Produce sntesis endotelial de adhesin molecular. TNF

agregacin de neutrfilos

IL-8

activador de neutrfilos

Citoquinas

IL-1 Y FNT (IL-6)

Participan en la fase aguda de inflamacin, se asocia a infeccin, Lesin induce fiebre,

liberacin de neutrfilos,
libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y corticoesteroides.

TNF

shoch sptico, hipotensin, disminucin de resistencia vascular, aumenta ndice cardiaco, baja Ph de sangre.

xido nitroso

xido Ntrico:

Es un gas soluble Se produce en: clulas endoteliales, macrfagos y algunas neuronas en el cerebro. Su mecanismo de accin paracrino Produce relajacin del msculo liso vascular El de tipo endotelial y el neuronal estan en pequeos niveles y se activan por calcio El producido por macrfagos o productos microbianos Tiene una accin dual relaja el msculo liso vascular produciendo vasodilatacin y contribuye a la reactivacin vascular

Helmintos Protozoarios Virus, bacterias Clulas tumorales.

Neuropeptidos:

Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos Tienen que ver con la iniciacin y la propagacin de la respuesta inflamatoria Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A Involucrados en transmicin de seales, regulacin de la presin sangunea, estimulacin de secrecin de clulas endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular

Proteasas plasmticas.

1. Sistema del Complemento: C3a, C5a

2. Sistemas activados por factor Hageman (12)

Sistema de las Kininas (Bradicinina) Sistema de la coagulacin.

Mediadores derivados de proteinas plasmsticas:

Sistema de Complemento:

Son ms de 20 protenas Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa Su activacin produce incremento en la permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonizacin

Sistema de Complemento:

Estn como formas inactivas en el plasma Se activan y forman una cascada de seales El paso crtico de activacin es el C3 que se puede activar por dos vas: Va clsica que se une con inmunoglobulinas Va alterna que se activa por medio de moleculas de superficie bacteriana ( endotoxinas o LPS) La va final es la formacin del complejo de ataque de membrana

Sistema de complemento funciones biolgicas:

Inflamacin: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la celula bacteriana e inducen

fagocitosis por neutrofilos y macrofagos

Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)

Sistema complemento

Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (va clsica), superficie microbiana
C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activacin del complemento, producen vasodilatacin por liberacin de histamina C5 activa lipooxigenasa en va de acido araquidnico

Sistema de complemento

C5a es quimiotxico para neutrfilos, monocitos, eosinfilos, basfilos

C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrfagos y leucocitos

Sistema del complemento

Sistema de las Kininas

Se dispara al activarse el

factor Hageman o factor (XII)

Produce

bradicinina (nono pptido vasoactivo)

Contraccin de M liso, dilatacin de vasos sanguneos Kalicreina , activa factor Hageman amplificando estmulo inicial y activa a C5 a C5a

Sistema de kininas y coagulacin:

Va intrnsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el higado y que circula como forma inactiva Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la produccin de kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones

Kininas:

Son peptidos vasoactivos derivados de protenas plasmaticas, relacionadas estrechamente con el sistema de coagulacin La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contraccin del musculo liso, dilatacin de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel Involucrados en la formacin del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis

Funciones de los distintos componentes:

Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular C3a y C5a: mediadores quimotacticos Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por Sistema kininas Sistema fibrinoltico Sistema complemento Sistema coagulacin

Quimiocinas:

Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores diferentes, se han clasificado en 4 grupos

CXC: causan activacin de neutrfilos, quimiotaxis CC: actuan sobre monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos no en neutrfilos C : especficas para linfocitos CX3C: actuan sobre monocitos y clulas T

Quimiocinas:

Funciones principales:

Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamacin Controlar la migracin normal de las clulas a travs de los tejidos

Activa HMWK (12 activo) Y C5 a C5a Amplifica estmulo inicial

contrae m liso Dilata v sanguneos

Sistema de la coagulacin

Serie de protenas activadas por factor Hageman.

Su paso final

Formacin de fibrina a partir de fibringeno por activacin de la trombina.

Fibrinopptidos formados induce

permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.

Sistema de coagulacin

Trombina causa adhesin leucocitaria y proliferacin de fibroblastos

Plasmina activa C3

activa HMWK y C5- C5a Amplificando estmulo inicial

Induced Selectinas e integrinas De leucocitos a endotelio y Proliferacin de Fibroblastos PAF Y NO

Contrae m liso Dilata v sanguneos

Tambin Activa Ciclooxigenasa (prostaglandinas)

Libera histamina

Del acido araquidnico

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Muchas gracias