RADICALES LIBRES

• En los países desarrollados:

• Causa de muerte: 70% se deben al cáncer y a
enfermedades del Aparato Circulatorio.
• 90% de éstos factores son potencialmente evitables
(tabaco, alcohol, dieta, contaminación ambiental)
• 75-80% de todos los casos de cáncer son inducidos por el
medio ambiente y
• 30-40% por la dieta
 RADICALES LIBRES

• DEFINICIÓN: Los radicales libres son átomos o moléculas

(elementos o compuestos) de alta reactividad que pueden
afectar negativamente a moléculas biológicamente
importantes.
• Son grupos de átomos que se comportan como unidad. Es
la especie química capaz de existir independientemente y
que contiene uno o más electrones no apareados.
• Se forman por: ganancia o pérdida de electrones, o ruptura
de enlaces covalentes. Dicho fenómeno trae consigo
propiedades de atracción paramagnética cuyo
comportamiento resulta muy agresivo y genera reacciones
en cadena mediante acciones directas, indirectas,
reversibles o irreversibles en los tejidos vivos.
DEFINICION:
ESPECIE QUIMICA MUY REACTIVA E INDEPENDIENTE
QUE TIENE DESAPAREADO UNO O MAS ELECTRONES
EN SU ORBITA MAS EXTERNA

EJEMPLOS

H H
OO
Es un BI radical !
 RADICALES LIBRES

• El daño producido por los radicales libres es químicamente

equivalente al producido por la radiación ionizante.
• En los últimos años se han reconocido a las lesiones
tisulares debido a los radicales libres, como el mecanismo
común de daño de una amplia gama de procesos
fisiopatológicos.
• Al disipar su energía, los radicales libres causan
reacciones químicas en cadena y durante este proceso, los
componentes vitales de la célula pueden quedar
irreversiblemente alterados o destruidos.
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

SUPEROXIDO ( O - ):´Es el más ampliamente producido in
2
vivo. Es un monoradical cargado negativamente resultado de
la reducción monovalente del oxígeno molecular. Involucrado
en procesos de autooxidación , Producido por :
• La fagocitosis por la acción de la NADPH en especial en
la membrana de los neutrófilos
• En la isquemia o reperfusión por acción de la Xantino-
oxidasa a nivel de las células endoteliales
• En la respiración celular en la cadena de transporte de
electrones en la mitocondria: Citocromo oxidasa
mitocondrial
• Metabolismo xenobiótico por citocromo P450 hepático
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

-
SUPEROXIDO ( O2 ):
• Tiempo de vida media del orden de milisegundos
• La superoxido-dismutasa lo transforma en H2O2 y aveces
espontanemanete
• Tiene poca reactividad pero puede penetrar las membranas
biológicas y causar daño a blancos específicos.
• Bajo condiciones de sobreproducción y agotamiento de sus
secuestradores, inicia una cascada de eventos oxidadtivos:
Reacción de Haber-Weiss:
Fe/Cu
H2O2 + O2 Catálisis
O2 + -OH + -OH
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

RADICAL HIDROXILO (-OH) -

• Es el más reactivo de todos y posee acción directa sobre

ADN.
• Puede reaccionar con casi todas las moléculas biológicas.
• Se forma principalmente a partir del O2 y H2O2 a través de
las reaciones de Haber-Weiss y Fenton:

Fe++ + H2O2 intermediarios Fe+++ + -OH + -OH

 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

RADICAL HIDROXILO (-OH) -
• No existen secuestradores específicos in vivo para este
radical
• La interacción con los ácidos grasos polinsaturados que
componen los fosfolípidos de la membrana da lugar al
daño oxidativo celular.
• Puede atacar un átomo de hidrógeno metilénico de un
ácido graso y formar un radical lipídico, dejando un
electron sin par en el átomo del C metilénico el cual sufre
un reordenamiento molecular que produce un dieno
conjugado que reacciona con el oxígeno molecular para
dar lugar a un radical hidroperoxil lipídico (ROO*)
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

RADICAL PEROXILO Y ALCOXILO (RO2* RO* ) -

• Se forman como intermediarios, durante la ruptura de los

lípidos peroxidados en las reacciones de la peroxidación
lipídica.
• La formacion de RO2* es el paso más importante de las
reacciones de propagación en cadena durante la
peroxidación lipídica.
• La peroxidación de la membrana produce alteraciones en
las funciones secretoras y de los gradientes iónicos. Los
subproductos pueden provocar edema, alterar la
permeabilidad vascular, desencadenar la reacción
inflamatoria y la quimiotaxis, estimular a la fosofolipasa A2
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

OXIDO NITRICO (NO-): -

• Se forma a partir del aminoácido L-arginina por acción de

la enzima NOS, en las células endoteliales,, algunas células
cerebrales y en los fagocitos.
PEROXIDO DE HIDROGENO (H2O2) : Se forma por
transformación del O2- espontanea o enzimática (SOD).
• A bajas concentraciones es poco reactivo, a altas
concentraciones puede interactuar con los sistemas de
generación de energía de las células e inactivarlas.
• Su efecto más nocivo es la formación de OH- catalizado por
los metales de transición.
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

ACIDO HIPOCLOROSO (HOCl): -

• Potente agente oxidante formado en los neutrófilos por la

acción de la MOP.
• Reacciona con los grupos sulfhidrilos y aminas de las
proteínas y puede clorinar las bases púricas del ADN.
• Tiene gran papel en el daño tisular directo y a distancia en
el proceso de inflamación. Se combina con aminas de bajo
peso molecular formando las cloraminas (segundos
mensajeros tóxicos)
 RADICALES LIBRES

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO:

-
OXIGENO SINGLETE ( 1 O2 ):
• Potente agente oxidante capaz de combinarse con
múltiples moléculas con las que no reacciona el oxígeno en
su estado basal.
• Se genera en o sobre la piel producto de reacciones de
fotosensibilización a determinados fármacos, cosméticos,
toxinas de plantas o porfirinas acumuladas en algunos
tipos de porfiria
 EL OXIGENO SINGLETE

TRANSFERENCIA DE REACCION CON OTRAS

ENERGIA A MOLECULAS MOLECULAS
NEUTRALIZANTES:
β -caroteno
Aminoácidos
Clorofila(Plantas)
Bases sobre ADN
Acidos grasos poliinsatu-
rados
DAÑOS A PROTEINAS
DAÑOS AL ADN
RADICALES LIBRES DE OXIGENO

ORIGEN : se forman cuando el Oxígeno molecular adquiere

electrones (menos de cuatro) en un momento fisiológico o
patológico caracterizado por un incremento de energía.
Reducción univalente seriada.

EVM Y cómo es esto ?

RADICALES LIBRES DE OXIGENO : ANION SUPEROXIDO

O2 + 1e- O2 O2

OO
RADICALES LIBRES DE OXIGENO :PEROXIDO DE H

SOD
O2 + 1e- + 2 H H2O2

OO
H H
RADICALES LIBRES DE OXIGENO : OXIDRILO

H2O2 + 1e- + H OH + H2O

OO O + H O
H H H H
RADICALES LIBRES DE OXIGENO

O2 + 1e- O2
SOD
O2 + 1e- + 2 H H2O2

H2O2 + 1e- + H OH + H2O

RADICALES LIBRES DE OXIGENO
PROPIEDAD IMPORTANTE DEL Fe ++ Y DEL Cu +
Catalizan la reacción de FENTON o de HABER WEISS.
Sales ferrosas y H2O2 o
coincidencia de superóxido y de peróxido.
Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + .OH- + OH-

Fe3+ o Cu2+ .O2-

OH- + .OH-

H2O2 Fe2+ o Cu+ O2

RADICALES LIBRES DE OXIGENO

Producción: (fundamentalmente superóxido)

Autooxidacón de catecolaminas, tetrahidrofolato
Citocromo P450
“Fuga “ de e- en mitocondrias
(1 a 3% del O2 en mitocondrias = 2kg de Superóxido al año)
Sistemas enzimáticos
Xantinooxidasa (isquemia reperfusión)
Ciclooxigenasa, lipooxigenasa, aldehidooxidasa,
aminoácidooxidasa.
RADICALES LIBRES DE OXIGENO

Producción: (fundamentalmente superóxido)

Derivados de fagocitos
(neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos)
Procesos inflamatorios, agudos y crónicos.
Superóxido, H2O2, HClO

O2
H2O2
HClO
 FUENTES DE RADICALES LIBRES

FUENTES EXOGENAS:
-
• Sustancias reductoras
• Oxidación de drogas
• Tabaquismo
• Ultrasonido
• Luz solar
• choque de calor
• Sustancvias oxidantes de glutation
 FUENTES DE RADICALES LIBRES

FUENTES ENDOGENAS:
-
• Cadena de transporte de electrones
• Enzimas oxidantes
• Células fagocíticas (neutrófilos, eosinófilos, monocitos y
macrófagos).
• Reacciones de autooxidación
 RADICALES LIBRES Y ENFERMEDAD

BLANCOS PRINCIPALES DE LOS RADICALES LIBRES:

-
Intracelular Extracelular
Membranas Arquitectura de los tejidos
Aparato genético Moléculas defensoras
Procesos enzimáticos Mediadores de interacción entre
células.

Las cien billones de células del cuerpo humano están

constantemente expuestos al ataque de los radicales libres
de distintos orígenes. Hay una generación endógena de R.L.
provenientes del metabolismo normal (2-5% del oxígeno
consumido)
 ESTRÉS OXIDATIVO

DAÑO AL ADN DAÑO A LAS PEROXIDACION

PROTEINAS LIPIDICA

Cáncer Cataratas Cáncer

Demencia senil Inflamación
Artritis reuma- Ateroesclerosis
toidea
Cáncer
RADICALES LIBRES:PRINCIPALES PATOLOGIAS
• Inflamación
• Oxígeno hiperbárico
• Transtornos inmunológicos
• Envejecimiento de los tejidos
• Ateroesclerosis
• Lesión isquémica y daños por reperfusión
• Carcinogénesis
• Mutagénesis
• Enfermedades pulmonares
• Enfermedades hepáticas
• Cataratas
IMPLICANCIAS FISIOPATOLOGICAS

ATEROESCLEROSIS : peroxidación lipídica

SINDROME ISQUEMIA REPERFUSION : peroxidación lipídica
DAÑO POR TABACO : 1019 R.L. por bocanada ON e isopreno,
alquitrán con Fe y Cu.
MIOCARDIOPATIA POR ANTRACICLINA : aumento de H2O2 en
miocitos
ENVEJECIMIENTO: disminución de acil-carnitina (antioxidante
mitocondrial)
ENTEROPATIAS INFLAMATORIAS : Intestino delgado y grueso.
Desequilibrio de prooxidantes y antioxidantes. Efecto del ácido 5-
aminosalicílico. Probar otros.
ISQUEMIA INTESTINAL : ISQUEMIA REPERFUSIÓN INTESTINAL
IMPLICANCIAS FISIOPATOLOGICAS

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE : Porción distal de intestino

muy vulnerable por falta de catalasa a ese nivel (recién nacidos
de muy bajo peso al nacer)
DAÑO HEPATICO POR ALCOHOL: Alteración de la proporción
de NADH/NAD+, alteración de mitocondrias y CP450 además
disminuyen quelación del Fe por ferritina. Depleción de glutation
y Vit.E.
ENFERMEDADES POR DEPOSITO DE Cu y Fe: sobrecarga de la
reacción de Fenton.
PANCREATITIS : depleción de glutation en células acinares.
 ISQUEMIA REPERFUSION

Isquemia por si misma poca alteración estructural

Reperfusión hemorragia edema y contractura

(Braunwald y Kloner)

Reperfusión precoz notables beneficios

La reoxigenación genera paradoja del O2

 ISQUEMIA REPERFUSION
En isquemia aumentan los “dadores de
electrones”

Los metabolitos están muy reducidos

Reperfusión reoxigena el tejido

Aparecen gran cantidad de aceptores de

electrones

CONCLUSION: Aparición de radicales libres

 ISQUEMIA REPERFUSION
FUENTES DE RADICALES LIBRES
SON:
Mitocondrias: Coenzima Q (Ubiquinona)

Membrana: Endoperóxidos del ácido araquidónico

Neutrófilos y plaquetas: Superóxido y peróxido de

hidrógeno

Catecolaminas: Autooxidación
METABOLISMO : ANTIOXIDANTES

ENZIMAS :
Superóxido dismutasa (SOD) [ .O2- en H2O2]
SOD Cu-Zn ( CitoZólica) ( Esclerosis lateral amiotrófica)
SOD Mn (Mitocondria)
SOD extracelular

Catalasa (peroxisomas) ( H2O2 en O2 y H2O)

Glutation peroxidasa (GSH-Px) las mayores y más
importantes para H2O2 en H2O .
También son Citosólicas, mitocondriales y extracelulares.
METABOLISMO : ENZIMAS ANTIOXIDANTES

Daño
en ADN .O2-
Oxidación
proteíca SOD
Fe+
+Cu+
.OH- H2O2 GSH-Px
.O2-
H2O
Catalasa

Peroxidación H2O
lipídica
METABOLISMO : ANTIOXIDANTES

ANTIOXIDANTES SOLUBLES:
GLUTATION
ACIDO URICO
ALBUMINA
HAPTOGLOBINA
HEMOPEXINA

SECUESTRO DE METALES DE TRANSICION

TRANSFERRINA (Fe)
LACTOFERRINA (Fe)
FERRITINA (Fe)
CERULOPLASMINA(Cu) . Ya no se considera. Prooxida al LDL.
ALBUMINA (Cu)
METABOLISMO : ANTIOXIDANTES

VITAMINAS :
VIT. E (TOCOFEROL) Neutraliza reacción en cadena.
VIT. C (Ac. ASCORBICO) Directo, sobre oxidantes de
neutrófilos, HClO.
Regenera Vit.E. : VitC + Tocoferilo ==> Ascorbato + Vit E
Si Vit C se une con Fe 3+ y Fe 2+ causa peroxidación lipídica y
mayor daño por oxidantes.

β CAROTENO desactiva al singlet sigma

Minerales
Mn, Zn, Se, grupos prostéticos de enzimas antioxidantes
METABOLISMO : ANTIOXIDANTES SINTETICOS
N-acetilcisteína
D-L Metionina
Glutation
N-Mercaptopropionilglicina
Captopril
Ebselen (Glutationperoxidasa like)
Derivado de la coenzima Q (ubiquinona) Idebenona
Deferoxamina
Monohidroxamatos
Alopurinol
Probucol
Lazaroides U-74006F, U-78517F
SOD bovina, recombinante humana
SOD-Catalasa
Inhibidores de adherencia de neutrófilos. Anti Mol CO11b
Inhibidores de lipooxigenasa
Flavonoides, ergotioneína, quercetina
 PARACETAMOL CONJUGACIÓN

P450
METABOLITO
N-acetilcisteína NO TOXICO
METABOLITO D-Lmetionina
INTERMEDIO Glutation
TOXICO SH

N-acetil-benzoquineimina
Peroxidación lípidos
Radical libre