CORTICOTERAPIA MEDICAMENTELE ANTIINFLAMATOARE STEROIDIENE

Definiie:
hormoni steroidieni cu 21 atomi de carbon, sintetizai pornind de la formula hormonului principal circulant, de origine suprarenalian cortizol (hidrocortizon)

Mecanisme de aciune:
aciune antiinflamatoare
inhibarea sintezei de PG i LT inhibarea producerii de citokine scderea capacitii PMN de a rspunde la stimuli inflamatori stabilizarea membranelor lizozomale inhibarea producerii de radicali de oxigen

aciune imunosupresiv
scderea numrului i funciilor monocitelor, limfocitelor

 Produii naturali:
Cortizol (Hidrocortizon) Cortizon

Produii sintetici:
Derivai delta
delta cortizon Prednison delta hidrocortizon - Prednisolon

Derivai metilai - Metilprednisolon Derivai fluorurai Triamcinolon (Volon, Kenacort) Alii:

Dexametazon (Superprednol) Betametazon (Celestone) Diprophos

Indicaiile corticoterapiei n bolile reumatismale

1. Vasculite, colagenoze, LES tratament de baz 2. Poliartrita reumatoid sever (cu vasculit), n formele medii i uoare ce nu rspund la AINS, sau cnd se iniiaz un tratament de fond al crui efect se instaleaz mai lent 3. Spondilita anchilozant cu afectare periferic tratament local 4. Artrozele beneficiaz de tratament local 5. Reumatismul abarticular tratament local 6. Lombosciatica discopatic tratament local 7. RAA mai ales n afectarea cardiac

Contraindicaii
Ulcer gastroduodenal n perioad acut Infecii (tuberculoza) Diabetul zaharat Osteoporoza sever Insuficiena cardiac, HTA sever Afectri oculare: glaucom, cataract Antecedente psihiatrice

Mod de administrare
Tratament sistemic
per os i.m i.v

Tratament local
intraarticular periarticular topic local

Administarea oral
Doze mici (5-15 mg Prednison) Doze medii (15-40 mg Prednison) Doze mari (peste 40 mg Prednison) Doz de atac = 1 mg/kg corp/zi, n 3 prize, cu scdere foarte lent Doz de ntreinere = 5-10 mg/zi Mod de administrare: zilnic, altern, intermitent

Administrarea intravenoas
Metilprednisolon:
Pulsterapie 1g/zi i.v., 3 zile consecutiv/o dat pe lun, 6-12 luni Minipulsterapie 100-200 mg/zi i.v., 3 zile succesiv

Avantaje:
efect rapid, permite administrarea unei cantiti mari de drog, permite scderea ulterioar a dozelor

Dezavantaje:
reacii adverse mai mari

Administrarea intramuscular
Administrarea intramuscular (corticoterapia de stimulare):
lipsa de rspuns la doze sczute i relativ sigure de glucocoticoizi dorina de a evita unele reacii adverse

Avantaje:
absena efectului de supresie al axului HHC, toleran digestiv bun

Dezavantaje:
necesit administrare parenteral, produce retenie hidrosalin, melanodermie

Corticoterapie de durat limitat, n special n PR. Tetracosactidul retard (Cortrosyn, Synacten) 0,5-1 mg/zi i.m. n primele 3-5 zile, apoi aceleai doze la cte 2 zile, timp de 2 sptmni, ulterior la 3-7 zile timp ndelungat, dar nu nelimitat

Tratament local
Tratament local (sinoviortez chimic)
aciune direct asupra sinovitei reumatoide

Avantaje:
concentrarea substanei active la nivelul focarului inflamator, efect maxim cu doz minim, reducerea frecvenei reaciilor adverse

Se folosesc glucocorticoizi sub form de suspensie sau suspensie microcristalin, injectai local (intraarticular sau periarticular) Se administreaz n PR form oligoarticular, n artroze, n periartrita scapulo-humeral, n lombosciatica discopatic. Exemple: hidrocortizon acetat, triamcinolon acetonid, metilprednisolon acetat, betametazon fosfat sodic asociat cu betametazon dipropionat (Diprophos)

Tratament local
Rata de administrare
3-4 ori/an articulaii mari 2-3 ori/an articulaii mici

Cantitatea de glucocorticoid injectat intraarticular

2,5 - 15 mg prednisolon articulaii mici ale membrelor 25 - 50 mg prednisolon articulaii mari

Complicaii ale administrrii locale:

infecie sinovit microcristalin ruptur de tendon hipopigmentaie atrofie de esut subcutanat

Reacii adverse
1. Scderea capacitii de aprare a organismului (risc crescut de infecii) 2. Endocrine i metabolice (sindrom Cushing iatrogen, modificri somatice, hiperglicemie, hiperlipemie, steatoz hepatic, stimulare medular) 3. Alte localizri (aparat locomotor, C-V, digestiv, SNC, ocular, cutanat)

Prevenirea i combaterea reaciilor adverse

Regim hiposodat, hiperproteic, hipoglucidic Protecie gastric Tratament antiosteoporotic Aport suplimentar de potasiu Anxiolitice Antibiotice n caz de infecii

TERAPIA IMUNOSUPRESOARE

Definiie
Medicamentele imunosupresoare (citotoxice sau citostatice) reduc activitatea sau ndeprteaz din organism elementele efectoare ale reaciilor imune, celule sau mediatori solubili; afecteaz transformarea blastic i proliferarea limfocitelor B i T prin interferarea sintezei acizilor nucleici sau a unor proteine enzimatice sau structurale

Efecte terapeutice
Rezultatele terapeutice se datoreaz:
efectului antiinflamator (prin inhibarea proliferrii precursorilor celulari ai monocite, limfocite i a celulelor din focarul inflamator) aciunii de supresie a metabolismului esutului conjunctiv

Indicaii n reumatologie:
Vasculite sistemice LES forme severe, cu nefropatie PR sever cu vasculit Sclerodermie, dermatopolimiozit

Clasificare:
Imunosupresoarele folosite n reumatologie (per os i/sau i.v.) Ageni alchilani: Ciclofosfamida, Clorambucil Antimetabolii:
analogi de sintez ai purinelor: Azatioprina antagoniti ai acidului folic: Metotrexat

Altele: Ciclosporina A, Leflunomid, Mycophenolate mofetil, Tacrolimus

CICLOFOSFAMIDA (Endoxan, Citoxan)

Acioneaz asupra reaciilor imune umorale i celulare Mod de administrare: per os, n doz de atac de 2-3 mg/kg corp/zi (2-3 tb/zi), iar ca doz de ntreinere 1 mg/kg corp/zi i.v. n pulsterapie 200 mg/zi 5 zile consecutiv, 1 dat pe lun, 6-7 luni Reacii adverse specifice: cistit hemoragic, steril, fibroza vezicii urinare, carcinom scuamos vezical (se va adm. dimineaa, urmat de ingestia unor mari cantiti de lichde, miciuni frecvente, ageni uroprotectori)

AZATIOPRINA (Imuran)
Analog purinic ce inhib sinteza ADN, determinnd scderea producerii de Ac. Mod administrare: 1,5-2 mg/kg corp/zi (2 - 3 tb/zi) Reacie advers specific: este moderat hepatotoxic

METOTREXAT (Antifolan)
Analog structural al acidului folic, blocnd formarea ac. tetrahidrofolic forma activ a ac. folic, se ntrerupe sinteza i replicarea ADN i funcia limfocite T i B. Mod administrare: 7,5 15 mg/sptmn 1 tb=2,5 mg, 3 tb/sptmn, la 12 ore interval De elecie n PR Reacii adverse specifice: fibroz pulmonar, hepatic

CICLOSPORINA A (Sandimun, Neoral)

Previne formarea i eliberarea IL2, blocheaz activarea limfocitelor T Mod administrare: 3-10 mg/kg corp/zi Reacii adverse specifice: HTA, nefrotoxicitate, hirsutism, ginecomastie, hiperuricemie, crize convulsive.

LEFLUNOMID (Arava)
Inhib sinteza pirimidinelor, inhib sinteza ARN i ADN, inhib proliferarea celular i activarea limfocitelor T Mod administrare: 100 mg/zi, n primele 3 zile, apoi 20 mg/zi, per os Se poate asocia: MTX 7,5 mg/spt.+Arava 10 mg/zi sau SZ 2 gr/zi + Arava 20 mg/zi Se adm. n PR Reacii adverse specifice: cretere transaminaze, diaree, rush cutanat, grea, infecii mai ales respir., cefalee, HTA, rar IR, pancitopenie i boli limfoproliferative

MYCOPHENOLAT MOFETIL (CellCept)

Inhib proliferare limfocite T, inhib sinteza purine, crete nivel IL10 Mod administrare: 1 gr de 2 ori/zi Se adm. n vasculite, n colagenoze Reacii adverse: hematurie, stare pseudo-gripal, febr, dureri toraco-abdominale

TACROLIMUS (Prograf, FK506)

Inhib limfocitele Th CD 4+ Mod administrare: 0,1-0,3 mg/kg corp/zi Se adm. n vasculite, n colagenoze, n afeciuni oculare: iridociclit, uveit Reacii adverse: dureri abdominale, anxietate, convulsii, halucinaii, stri pseudo-gripale

Reacii adverse comune

Supresie medular cu anemie, leucopenie, trombocitopenie (aplazie medular) Rezisten sczut la infecii Tulburri digestive (stomatite, gastrite, ulcer, hemoragii digestive, diaree) Alopecie Sterilitate; azospermie; anovulaie Efect teratogen Efect oncologic (neoplasme, hemopatii / limfoame maligne)

TERAPIA BIOLOGIC MEDICAMENTELE IMUNO MODULATOARE

Definiie:
Medicamentele imunomodulatoare blocheaz selectiv i inhib fie activitatea anormal a limfocitelor T, fie rspunsul inflamator procese ce au un rol cheie n declanarea afeciunilor reumatice. Denumirea agenilor biologici sugereaz structura molecular a fiecruia:
terminaia mab desemneaz Ac monoclonali
a) ximab Ac monoclonali chimerici (oarece+om) induc sinteza de Ac neutralizani ce le reduc eficiena b) zumab Ac monoclonali umanizai

terminaia cept indic fuziunea dintre un receptor i poriunea Fc a Ig G1 umane.

inte terapeutice biologice

Citokinice:
IL1,6,18,15 TNF alfa

Noncitokinice:
molecule costimulatoare: CTLA4, CD28 mitogeni

Tipuri de ageni biologici

Antagoniti de receptori:
IL1 Anakinra

Receptori solubili:
RANK-Fc Etanercept

Anticorpi monoclonali antireceptori:

anti IL6 R

Anticorpi monoclonali anticitokine:

Infliximab, Adalimumab

 Infliximab (Remicade) Ac monoclonal chimeric anti-TNF alfa Mod de administrare: 3 mg/kg corp (maxim 10 mg/kg corp) n pev timp de 2-3 ore n sptmnile 0,2,6 apoi din 8 n 8 sptmni Indicaii: PR, SA, AP, maladia Crohn Contraindicaii: infecii severe, antecedente de TBC netratat, sarcin, alptare, neoplazii, boli autoimune (LES, vasculite), intoleran la produs Reacii adverse:
infecii, urticarie, hipersensibilitate, cefalee, grea, febr, bronhospasm formare de Ac antinucleari i ADN dublu catenar

Anticorpi anti-TNF alfa

Se administreaz cu MTX pentru a scdea capacitatea de a induce autoAc antiRemicade

 Adalimumab (Humira) Ac monoclonal umanizat anti TNF alfa Mod de administrare: 40 mg subcutanat, o dat la 2 sptmni (pentru eficacitate maxim + MTX) Indicaii: PR Contraindicaii: infecii acute i cronice, alte medicamente biologice Reacii adverse:
rash, HTA, cefalee, hiperlipemie, tulburri gastro-intestinale imunosupresie inflamaie la locul injectrii

Anticorpi anti-TNF alfa

 Etanercept (Enbrel) protein de fuziune ntre receptorul p75 pentru TNF alfa i Ig G1 (blocant al receptorului solubil p75 al TNF alfa) Mod de administrare:
25 mg subcutanat, de 2 ori/sptmn, la adult 0,4 mg/kg subcutanat, de 2 ori/sptmn, la copil mai mare de 4 ani

Anticorpi anti-TNF alfa

Indicaii: PR, artrita cronic juvenil, AP, SA Contraindicaii: infecii severe, antecedente de TBC netratat, sarcin, alptare, neoplazii, boli autoimune (LES, vasculite), afeciuni demielinizante, intoleran la produs Reacii adverse:
infecii, citopenie sever, erupie i durere la locul injectrii, afeciuni demielinizante SNC, inducere de autoanticorpi (Ac antinucleari, ADN dc)

Antagonist receptor IL1

Anakinra (Kineret) Mod de administrare: 100 mg subcutanat, zilnic (+/- MTX) Indicaii: PR sever la pacienii cu vrst mai mare de 18 ani Contraindicaii: infecii acute i cronice, alte medicamente biologice Reacii adverse:
imunosupresie (leucopenie cu neutropenie) cefalee tulburri gastro-intestinale inflamaie la locul injectrii

EFECTE FARMACOLOGICE
reduc semnele i simptomele de boal scad progresia leziunilor osteocartilaginoase (dovedit prin examene Rx) mbuntesc calitatea vieii
Agenii biologici acioneaz selectiv asupra componentei celulare a rspunsului imun, de aceea se consider improbabil s determine afeciuni organice (ficat, rinichi) Au efect imunosupresor deci pot apare neoplazii, limfopenii, infecii severe