UNIVERSIDAD NACIONAL DE

SAN CRISTBAL DE HUAMANGA

FACULTAD DE INGENIERA DE MINAS, GEOLOGA Y CIVIL

XV ANIVERSARIO
ESCUELA DE FORMACIN PROFESIONAL DE
CIENCIAS FSICO MATEMTICAS
MODELO DE SUPERVIVENCIA DE RIESGOS
PROPORCIONALES DE COX
Mg. YSELA AGUERO PALACIOS
Docente Principal /UNMSM
Recordar que el objetivo del anlisis de supervivencia es
estimar las funciones de supervivencia y de riesgo para una
muestra aleatoria de observaciones correspondientes a la
variable aleatoria Y: Tiempo hasta la ocurrencia de un
evento.
Al comparar las curvas de supervivencia mediante las
pruebas de hiptesis Log rank, Breslow, Tarone-Ware, se
asume que las muestras de los dos grupos son aleatorias y
por lo tanto son independientes.

MODELO DE REGRESIN
Pero, el muestreo aleatorio no garantiza que las muestras sean
homogneas con respecto a aquellas variables no controladas.
Por lo tanto, puede ser importante controlar el efecto confusor
de estas variables (pos estratificacin)
Por otro lado, el investigador podra estar interesado en
evaluar las diferencias en las curvas de supervivencia, para
distintos valores de un conjunto de factores.
MODELO DE REGRESIN
MODELO DE REGRESION DE COX
El modelo ms popular, por su sencillez y facilidad para interpretar los
coeficientes | es el denominado modelo de riesgo proporcional o modelo
de Cox que tiene la forma
1 1
...
0
( , ) ( )
k k
X X
h t X h t e
| | + +
=
Este es un modelo semi paramtrico bastante popular por su sencillez y
facilidad para la interpretacin de los coeficientes asociados con las
variables explicativas.
El trmino h
0
(t) es el riesgo cuando X
1
=X
2
=...=X
k
= 0, se le denomina
riesgo basal y slo depende del tiempo.
1
(0) ... (0) 0
0 0 0
( , ) ( ) ( ) ( )
k
h t X h t e h t e h t
| | + +
= = =
MODELO DE REGRESION DE COX
Con la finalidad de linealizar el modelo se aplica una transformacin
logartmica al cociente de riesgos, de modo que el modelo de Cox se
puede expresar como:
1 1
0
( , )
...
( )
k k
h t X
Ln X X
h t
| |
(
= + +
(
(

La respuesta en este nuevo modelo corresponde a la razn de riesgos la
cual se relaciona con el predictor lineal a travs de la transformacin
logaritmo.
Se supone, por lo tanto, que el riesgo relativo (RR), a diferencia del
riesgo propiamente dicho, no depende del tiempo o, dicho de otra
manera, que es constante a lo largo del tiempo. De all se deriva el
nombre de modelo de riesgos proporcionales con que se le conoce.
La forma anterior hace explcita la interpretacin de los coeficientes.
As tenemos que :
|
j
= ln (RRj) ; j=1,2,,K
cuando X
j
se incrementa en una unidad, mantenindo constantes las
dems variables.
Luego,
RR
j
= Exp(|
j
) ; j=1,2,,K

es el riesgo relativo cuando X
j
aumenta una unidad, mantenindose
constantes las dems variables explicativas.
MODELO DE REGRESION DE COX
MODELO DE REGRESION DE COX
La nica asuncin que se hace al formular el modelo de Cox es que
cuando cada variable se incrementa en una unidad el riesgo relativo es
constante (RRj=Exp(|
j
) =constante) en todo punto del tiempo. Es decir,
que los riesgos deben ser proporcionales en todo el periodo de tiempo.
Esta suposicin no siempre es razonable y conviene evaluarla en cada
caso, por ejemplo, se pueden utilizar grficas que representen el
logaritmo de los riesgos para distintos valores de las variables X
i
en
funcin del tiempo.
Si los riesgos son proporcionales estas curvas deben ser paralelas.
Los datos corresponden a los tiempos sobrevivencia en remisin de 42
pacientes con leucemia a los cuales se les ha aplicado dos tipos de
tratamientos (grupo). Adicionalmente se registraron los conteos de
glbulos blancos para cada paciente (WBC) y se calcula su logaritmo.
Las razones epidemiolgicas para registrar el logWBC es que, esta
variable usualmente es considerada como un importante predictor de la
sobrevivencia de pacientes con leucemia. Cuanto mayor es el nmero de
WBC ms pesimista es el pronstico.
Por lo tanto, la comparacin de las curvas de sobrevivencia de los dos
grupos necesita ser ajustado para controlar el posible efecto confusor de
esta variable.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Grupo I Grupo II
Semanas (t) Log WBC Semanas (t) Log WBC
6 2.31 1 2.80
6 4.06 1 5.00
6 3.28 2 4.91
7 4.43 2 4.48
10 2.96 3 4.01
13 2.88 4 4.36
16 3.60 4 2.42
::: ::: ::: :::
19+ 2.05 11 2.12
20+ 2.01 12 1.50
25+ 1.78 12 3.06
32+ 2.20. 15 2.30
32+ 2.53 17 2.95
34+ 1.47 22 2.73
35+ 1.45 23 1.97
EJEMPLO.-
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Recuento de glbulos blancos.
Pacientes con leucemia ,
Grupo
2 1
L
n

W
B
C
6
5
4
3
2
1
4
El grfico muestra que los dos
grupos de pacientes tienen
diferentes valores para el logaritmo
del conteo de glbulos blancos.
Si no se tomara en cuenta estas
diferencias durante el anlisis
podra obtenerse resultados
sesgados.
Se deber ajustar un modelo
controlando el efecto de LnWBC y
tambin trataremos de evaluar el
posible efecto de la interaccin del
tratamiento y LnWBC.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Se pueden proponer tres modelos
1
0
( , ) ( )
grupo
h t grupo h t e
|
=
1 2
ln
0
( , ( , ln )) ( )
grupo WBC
h t grupo WBC h t e
| | +
=
1 2 12
ln ln
0
( , ( , ln , ln )) ( )
grupo WBC grupo WBC
h t grupo WBC grupo WBC h t e
| | | + +
=
Modelo 1.

Modelo 2.

Modelo 3.

EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Funciones de supervivencia. Pacientes con leucemia
Tiempo
40 30 20 10 0
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

a
c
u
m
u
l
a
d
a

1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
-.2
grupo
2
2-censurado
1
1-censurado
Modelo 1.

1
0
( , ) ( )
grupo
h t grupo h t e
|
=
El grfico de las funciones
de sobrevivencia para los
dos tratamientos (grupos)
son proporcionales
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
La reduccin en la incertidumbre al incorporar el factor tratamiento
(grupo) en el modelo es de
187.970 - 172.759 =15.211
El factor tratamiento contribuye significativamente para explicar la
sobrevivencia (p=0.000).
Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo
a,b
172.759 15.931 1 .000 15.211 1 .000
-2 log de la
verosimilitud Chi-cuadrado gl Sig.
Global (puntuacin)
Chi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el paso anterior
Bloque inicial nmero 0, f uncin log de la verosimilitud inicial: -2 log de la verosimilitud:
187.970
a.
Bloque inicial nmero 1. Mtodo = Introducir
b.
Modelo 1.

EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
El coeficiente estimado indica el efecto del tratamiento sobre la
probabilidad de sobrevivencia estimada. Este efecto es
significativamente diferente de cero (p= 0.00).
Variables en la ecuacin
1.509 .410 13.578 1 .000
GRUPO
B ET Wald gl Sig.
Modelo 1.

EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
El riesgo relativo estimado de ocurrencia del evento (retorno de los
sntomas) de los pacientes que reciben el tratamiento II es 4.523 veces
mayor que para aquellos pacientes que reciben el tratamiento I.
Adems este riesgo relativo estimado es significativo.
Sin embargo, el Ln (conteo) promedio de glbulos blancos es distinto
para ambos grupos de pacientes (para I es 2.64 y para II es 3.22), por
lo que podra tratarse de una variable confusora.
Modelo 1.

Riesgo r elativo estimado
4.523 2.027 10.094
GRUPO
Exp(B) Inf erior Superior
95.0% IC para Exp(B)
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Globalmente el modelo es significativo. La reduccin en la
incertidumbre es de 43.412 (p=0.000).
Modelo 2. Incluyendo lnWBC en el modelo

1 2
ln
0
( , ( , ln )) ( )
grupo WBC
h t grupo WBC h t e
| | +
=
Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo
a
144.559 42.938 2 .000 43.412 2 .000
-2 log de la
verosimilitud Chi-cuadrado gl Sig.
Global (puntuacin)
Chi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el paso anterior
Bloque inicial nmero 0, f uncin log de la verosimilitud inicial: -2 log de la verosimilitud:
187.970
a.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
El efecto del tratamiento y de ln WBC explican significativamente la
probabilidad de sobrevivencia de los pacientes.
Modelo 2. Incluyendo lnWBC en el modelo

Variables en la ecuacin
1.294 .422 9.399 1 .002
1.604 .329 23.732 1 .000
GRUPO
LNWBC
B ET Wald gl Sig.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Para ambas variables el riesgo relativo es significativo aunque los
intervalos son bastante amplios (variacin).
Modelo 2. Incluyendo lnWBC en el modelo

Riesgo r elativo estimado
3.648 1.595 8.343
4.975 2.609 9.486
GRUPO
LNWBC
Exp(B) Inf erior Superior
95.0% IC para Exp(B)
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Globalmente el modelo es significativo. La reduccin en la
incertidumbre es de 43.412 (p=0.000).
Modelo 2. Incluyendo lnWBC en el modelo

1 2
ln
0
( , ( , ln )) ( )
grupo WBC
h t grupo WBC h t e
| | +
=
Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo
a
144.559 42.938 2 .000 43.412 2 .000
-2 log de la
verosimilitud Chi-cuadrado gl Sig.
Global (puntuacin)
Chi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el paso anterior
Bloque inicial nmero 0, f uncin log de la verosimilitud inicial: -2 log de la verosimilitud:
187.970
a.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
La interaccin contribuye sobre el modelo global pero aunque es significativa,
no es muy grande. Calculando tenemos

45.902- 43.412 = 2.49
Modelo 3. Incluyendo Tratamiento, lnWBC e interaccin

Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo
a
144.131 45.902 3 .000 43.839 3 .000
-2 log de la
verosimilitud Chi-cuadrado gl Sig.
Global (puntuacin)
Chi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el paso anterior
Bloque inicial nmero 0, f uncin log de la verosimilitud inicial: -2 log de la verosimilitud:
187.970
a.
1 2 12
ln ln
0
( , ( , ln , ln )) ( )
grupo WBC grupo WBC
h t grupo WBC grupo WBC h t e
| | | + +
=
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Al incluir la interaccin el tratamiento deja de ser significativo
(p=0.0161). Adems el p valor de la interaccin es mucho mayor de
0.05 (p=0.51), se concluira que no hay evidencia de interaccin
significativa.
Modelo 3. Incluyendo Tratamiento, lnWBC e interaccin

Variables en la ecuacin
2.355 1.681 1.963 1 .161
1.803 .447 16.286 1 .000
-.342 .520 .433 1 .510
GRUPO
LNWBC
GRUPO*LNWBC
B ET Wald gl Sig.
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Pero, el RR relativo definitivamente indica que el tratamiento y la
interaccin no tienen un efecto significativo.
Modelo 3. Incluyendo Tratamiento, lnWBC e interaccin

Riesgo relativo estimado
10.537 .391 284.201
6.067 2.528 14.561
.710 .256 1.967
GRUPO
LNWBC
GRUPO*LNWBC
Exp(B) Inf erior Superior
95.0% IC para Exp(B)
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
(Resumen de modelos)


Coeficientes


p


RR

IC(95%)

Modelo 1

LI

LS

Grupo

1.509

0.000

4.523

2.027

10.094

Modelo 2

Grupo

1.294

0.002

3.648

1.595

8.343

lnWBC

1.604

0.000

4.975

2.609

9.486

Modelo 3

Grupo

2.355

0.101

10.537

0.391

284.201

lnWBC

1.803

0.000

6.067

2.528

14.561

Grupo*lnWBC

-0.342

0.510

0.710

0.250

2.967
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Funcin de supervivencia segn tratamiento
Tiempo
30 20 10 0
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

a
c
u
m
u
l
a
d
a
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
grupo
B
A
Las curvas de supervivencia de los dos tratamientos son proporcionales
Funcin de riesgo segun tratamiento
Tiempo
30 20 10 0
I
m
p
a
c
t
o

a
c
u
m
u
l
a
d
o
5
4
3
2
1
0
-1
grupo
B
A
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Las curvas de supervivencia para los dos tratamientos controlando el
efecto del lnWBC, muestran que con el tratamiento B el riesgo de
remisin aumenta ms aceleradamente y en consecuencia la
superviviencia libre de la enfermedad es menor.
Funcin de supervivencia segn tratamiento
controlando el efecto de lnWBC
Tiempo
30 20 10 0
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

a
c
u
m
u
l
a
d
a
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
-.2
grupo
B
A
Funcin de riesgo segn tratamiento
Controlando el efecto de lnWBC
Tiempo
30 20 10 0
I
m
p
a
c
t
o

a
c
u
m
u
l
a
d
o
10
8
6
4
2
0
-2
grupo
B
A
EJEMPLO
REMISIN DE PACIENTES CON LEUCEMIA
Se realiz un estudio con una cohorte de pacientes con SIDA
quienes a una edad determinada comienzan un programa de
tratamiento con AZT . Los datos corresponden a las edades al
comenzar el programa, la edad en que ocurre la muerte o la censura
y un indicador de si ocurri la muerte o la censura.
EJEMPLO
SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON SIDA
Variable Descripcin Codigos/unidades
ID 1-100
FECHA_ENT Fecha de entrada ddmmmyr
FECHA_SAL Fecha final ddmmmyr
TIEMPO Tiempo de supervivencia (en meses)
EDAD Edad a la que ocurre la muerte Aos
DROGA Historia de uso de Drug IV 0 = No 1 = Yes
1= muerte por AIDS o causa
relacionada con AIDS
0 = Vivo al finalizar el studio o
perdida de seguimiento.
CENSURA Censura
Resumen del procesamiento de los casos
51 42 9 17,6%
49 38 11 22,4%
100 80 20 20,0%
droga Uso de drogas
0 No
1 Si
Global
N total N de eventos N Porcentaje
Censurado
REPORTES
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
19,983 2,902 14,295 25,672 11,000 1,636 7,794 14,206
8,076 2,370 3,430 12,723 5,000 1,022 2,997 7,003
14,669 1,971 10,806 18,532 7,000 1,114 4,816 9,184
droga Uso de drogas
0 No
1 Si
Global
Estimacin Error tpico Lmite inf erior
Lmite
superior
Intervalo de conf ianza al
95%
Estimacin Error tpico Lmite inf erior
Lmite
superior
Intervalo de conf ianza al
95%
Media
a
Mediana
La estimacin se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.
a.
Percentiles
34,000 3,005 11,000 1,636 5,000 1,231
8,000 ,891 5,000 1,022 3,000 .
15,000 7,452 7,000 1,114 3,000 ,589
droga Uso de drogas
0 No
1 Si
Global
Estimacin Error tpico Estimacin Error tpico Estimacin Error tpico
25,0% 50,0% 75,0%
Comparaciones globales
11,856 1 ,001
10,910 1 ,001
12,336 1 ,000
Log Rank (Mantel-Cox)
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
Tarone-Ware
Chi-cuadrado gl Sig.
Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia para
dif erentes niveles de droga Uso de drogas.
Tiempo de vida
60 50 40 30 20 10 0
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

a
c
u
m
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Si-censurado
No-censurado
Si
No
Uso de drogas
Funciones de supervivencia
Tiempo de vida
60 50 40 30 20 10 0
I
m
p
a
c
t
o

a
c
u
m
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Si-censurado
No-censurado
Si
No
Uso de drogas
Funcion de impacto