Neue Therapieanstze der

diabetischen Retinopathie
Randomisierte, kontrollierte Studien bei
diabetischer Retinopathie

Diabetic Retinopathy Study (DRS) 1971-78
Photokoagulation vermindert Risiko schweren Sehverlustes

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 1980-89
Fokale Photokoagulation verbessert Prognose der diabetischen
Makulopathie

Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) 1976-83
frhe Vitrektomie (<1 J.) bei GK-Hmorrhagie / schwerer PDR
verbessert Visusprognose
Diabetischer Fundus
normaler Fundus
Nicht-proliferative diabetische Retinopathie &
Makulopathie
Fluoreszenzangiographie
Randomisierte, kontrollierte Studien bei
diabetischer Retinopathie

Diabetic Retinopathy Study (DRS) 1971-78
Photokoagulation vermindert Risiko schweren Sehverlustes

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 1980-89
Fokale Photokoagulation verbessert Prognose der diabetischen
Makulopathie

Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) 1976-83
frhe Vitrektomie (<1 J.) bei GK-Hmorrhagie / schwerer PDR
verbessert Visusprognose
Problematik der diabetischen Retinopathie
hufigste Erblindungsursache im Erwerbsfhigenalter (14/100.000)

3. hufigste Ursache schwerer Sehbehinderung

gesellschaftliche Kosten fr Erblindung in den USA: <65 J. ~ 13000 US$
>65 J. ~ 800 US$*

soziale Bedeutung: hhere Scheidungsrate, Arbeitslosigkeit
* Chiang YP, et al. Millbank Quarterly 1990; 70:319-40
Prvalenz des Diabetes mellitus
0
1
2
3
4
5
6
7
8
15
370
180
Jahr 2030
http://www.who.int/ncd/dia/databases4.htm
http://www.worldrover.com/vital/
Diabetiker in Millionen
Raten jhrlicher Augenuntersuchungen bei Diabetikern
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Roper Starch Survey Report 2000
Stadien der diabetischen Retinopathie
Makulopathie
keine Retinopathie NPDR PDR
mild mig schwer
Klinik

Patho-
physio-
logie

biochem. Strung, Perizyten Gefpermeabilitt Ischmie
-verlust, Leukozytenadhsion -abnormalitten Neovaskularisation
Basalmembranverdickung
verminderte Perfusion


NPDR = nicht proliferative diabetische Retinopathie
PDR = proliferative diabetische Retinopathie
4-2-1 Regel
Schweregrad
Panphotokoagulation bei schwerer NPDR / PDR
90%ige Risikoreduktion des Sehverlustes
nicht-invasiv, ambulante Behandlung
Nebenwirkungen:
Makuladem
gestrtes Farb-, Dmmerungssehen
Gesichtsfeldeinschrnkung
verminderte Akkommodation
atrophic creep
Panphotokoagulation bei schwerer NPDR / PDR
Komplikationen der Photokoagulation
Koagulationsherde in der Linse Ruptur der Bruch`Membran/Aderhaut
Koagulation einer Netzhautblutung
Koagulation der Makula
fokale/grid- Photokoagulation bei
diabetischer Makulopathie
Resorption harter Exsudate
nach fokaler Photokoagulation
fokal-dematse
diabetische Makulopathie
50%ige Risikoreduktion des schweren Sehverlustes
Pars plana-Vitrektomie bei Glaskrperhmorrhagie/
fortgeschrittener PDR
Aktivierung zellulrer Signalbertragungswege
Pathomechanismen diabetischer Komplikationen
Chronische Hyperglykmie
Polyol-Weg
Bildung von advanced glycation
end products (AGE)
Oxidativer Stress Proteinkinase C-
Aktivierung
Bildung reaktiver Metabolite / Stoffwechseldysbalance
(O
2
-
, AGE, NADH, NADPH,...)
vernderte Genexpression gestrte Proteinfunktion
mod. nach Sheets MJ, et al. JAMA 2002; 288:2579-88
Inhibitoren von
Wachstumsfaktoren
/ Endostatin, Angiostatin
Zellschaden / Dysfunktion
gestrte Hmodynamik / Permeabilit
Gefverschluss, Angiogenese
Aldose-
Reduktase
Inhibitoren
Antioxidanzien
Proteinkinase C-
Inhibitoren
Inhibitoren von
Integrinen/Metallo-
Proteinasen
Kortikosteroide
Aminoguanidin
Polyol-Weg
Glukose Sorbit Fruktose
NADPH NADP

NAD

NADH
Aldosereduktase (AR) Sorbitdehydrogenase
Advanced glycation end products (AGE)
Stitt AW. Exp Mol Pathol 2003; 75:95108
Oxidativer Stress durch reaktive Sauerstoffspezies
(ROS)

Hammes HP. Journal of Diabetes and Its Complications 2003; 17:1619
Aktivierung zellulrer Signalbertragungswege
Pathomechanismen diabetischer Komplikationen
Chronische Hyperglykmie
Polyol-Weg
Bildung von advanced glycation
end products (AGE)
Oxidativer Stress Proteinkinase C-
Aktivierung
Bildung reaktive Metabolite / Stoffwechseldysbalance
(O
2
-
, AGE, NADH, NADPH,...)
vernderte Genexpression gestrte Proteinfunktion
mod. nach Sheets MJ, et al. JAMA 2002; 288:2579-88
Inhibitoren von
Wachstumsfaktoren
/Endostatin, Angiostation
Zellschaden / Dysfunktion
gestrte Hmodynamik / Permeabilit
Gefverschluss, Angiogenese
Aldose-
Reduktase
Inhibitoren
Antioxidanzien
Proteinkinase C-
Inhibitoren
Inhibitoren von
Integrinen/Metallo-
Proteinasen
Kortikosteroide
Aminoguanidine
Effekte der PKC|-Aktivierung
Steigerung von:
Basalmembran- / Extrazellulrmatrix-Synthese
Leukozytenadhsion
Zytokinproduktion (VEGF, TGF|, CTGF, ET-1, ICAM)
Gefkontraktilitt, -permeabilitt,
Angiogenese
PIP
2
= Phosphatidylinositbiphosphat
IP
3
= Inosittriphosphat
DAG = Diacylglycerin

PIP
2
DAG
IP
3

Substratphosporylierung
(z.B. Transkriptionsfaktoren)
o-Glycerolphosphat
Phophatidsure
Phospholipase C
Proteinkinase C
Hormonrezeptor
G-Protein
Hyperglykmie
Rezeptor-Tyrosinkinase
Aktivierung der Proteinkinase C
Zellmembran
Cytosol
Endoplasmatisches Retikulum
Ca
2+
Proteinkinase C Isoformen
NH COOH
konventionelle PKC
(o, |I, |II,)
NH COOH
neue PKC
(o, c, q, u)
atypische PKC
(,, i, )
NH COOH
regulatorische Domne katalytische Domne
V1 V2 V3 V4 C1 C2 C3 C4 V4
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
Ca
2+
-
bindend
C2-
hnlich
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
C2-
hnlich
Way KJ, et l. TIPS 2000; 21:181-87
PKC-
Aktivatoren
PKC-
Inhibitoren
PKC| im Mausmodell 0
2
-induzierter,
ischmischer Retinopathie
Kontrolle
Kontrolle
PKC|II-
berexpression
PKC|-
Nullmutation
Suzuma K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:7216
retinale Neo-
vaskularisationen
PKC-Inhibitor: Ruboxystaurin-Mesylate (RBX, LY333531)
Staurosporin Ruboxystaurin
Kinase IC
50
(nM)

Ruboxystaurin

Staurosporin

PKCo 360 45

PKC|1 4,7 23

PKC|2 5,9 19

PKC 300 110

PKCo 250 28

PKCc 600 18

PKC, >10
5
1,5 x 10
3


PKCq 52 5

Zyklische AMP Kinase >10
5
100

Ca
2+
-calmodulin Kinase 8 x 10
3


4

Casein Kinase >10
5
1,4 x 10
4


Src Tyrosin Kinase >10
5
1

Isoenzym-Selektivitt
Jirousek MR, et al. J Med Chem 1996; 39:2664-71
Zunahme der retinalen Perfusion nach RBX-Gabe im
diabetischen Rattenmodell
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Kontrolle 10mg/Kg/d
RBX
nicht-diabetische Ratte
STZ-diabetische Ratte
retinale Perfusionszeit (Sek.)
Ishii H, et al. Science 1996; 272:728-31
Inhibiton retinaler Neovaskularisation durch RBX
nach Zentralvenethrombose im Schweinemodell
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Placebo
RBX 1mg/kg/d
Neovaskularisations-
Score
Danis RP, et al. IOVS 1998; 39:171-79
Wachstumsfaktoren bei ischmischer Retinopathie
VEGF, FGF, PDGF, IGF-I,
TNFo , HGF, GH, ...
NVI = Irisneovaskularisationen
NVE = retinale Neovaskularisationen
NVD = Neovaskularisationen der Papille
VEGF in Kammerwasser & Glaskrper bei ischmischer
Retinopathie beim Menschen
NVI = Irisneovaskularisationen
Aiello LP, et al. N Eng J Med 1994; 331:1480-87
Zunahme der Gefpermeabilitt nach intravitrealer
VEGF-Injektion im Rattenmodell
0
5
10
15
20
Kontrolle VEGF-Injektion
Fluoresceinleckage
arb. units
Aiello LP, et al. Diabetes 1997; 46:1473-80
Inhibition retinaler Neovaskularisation durch
VEGF-Antikrper im Mausmodell 0
2
-induzierter,
ischmischer Retinopathie
Kontrolle
VEGF Inhibitor
Aiello LP, et al. Proc Natl Acad Sci 1995; 92:10457-61
retinale Neovaskularisationen
PIP
2
= Phosphatidylinositbiphosphat
IP
3
= Inosittriphosphat
DAG = Diacylglycerin

PIP
2
DAG
IP
3

Substratphosporylierung
(z.B. Transkriptionsfaktoren)
Phospholipase C
Proteinkinase C|
Rezeptor-Tyrosinkinase
VEGF-Signalweg
Zellmembran
cytosol
VEGF
Endoplasmatisches Retikulum
Ca
2
mod. n. Xia P, et al. J Clin Invest 1996; 98:2018-26
1989 erste Berichte ber DAG/PKC-Aktivierung im Endothel
bei Diabetes
1992 selektive Aktivierung der PKC|-Isoform
1994 okulre VEGF-Konzentration bei PDR erhht
1994-95 LY333531 synthetisiert (Fa. Lilly)
1996 Normalisierung retinaler und renaler Funktion
im diabetischen Tiermodell nach LY333531
1997 Phase I Studien begonnen
1998 Phase II / III Studien begonnen
2003 erste Ergebnisse
Entwicklung des PKC|-Inhibitors
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Placebo 16mg/d 32mg/d
Diabetiker
Strung der retinalen Perfusion
Verbesserung der retinalen Perfusion
nach RBX beim Diabetiker
Aiello LP, et al. Diabetes 1999; 48:A19
Erste Ergebnisse der PKC Inhibitor Diabetic
Retinopathy Study (PKC-DRS)
Methode
252 Patienten mit schwerer NPDR (ETDRS 47B-53E)
Behandlungsgruppen: Placebo, 8mg, 16mg, 32mg RBX/d
Behandlungsdauer: 36-48 Monate
Erfolgsma: >3-Stufenprogression auf ETDRS Skala oder Panphotokoagulation
Ergebnisse:
1. Ereignisraten n. 42 Monaten



2. Patienten mit nachhaltigem Visusverlust n. 36 Monaten


3. Ereignisraten n. Untergruppenanalyse
(>2-Stufenprogression auf ETDRS Skala)
32% Risikoreduktion (p=0,048)


Placebo 8mg 16mg 32mg
55% 57% 72% 52%
Placebo 32mg
30% 19%
Placebo 32mg
72% 49%
Milton RC, et al. Diabetologica 2003; 46:A42
Erste Ergebnisse der PKC Inhibitor Diabetic Macular
Edema Study (PKC-DMES)
Methode
686 Patienten mit nicht klinisch signifikantem Makuladem (CSME)
Behandlungsgruppen: Placebo, 4mg, 16mg, 32mg RBX/d
Behandlungsdauer: 30-36 Monate
Erfolgsma: CSME oder fokale/grid Photokoagulation
Ergebnisse
1. Ereignisraten n. 36 Monaten



2. Ereignisraten n. Untergruppenanalyse (HbA
1c
10%)
31% Risikoreduktion (p=0,019)




Placebo 4mg 16mg 32mg
55% 51% 53% 47%
Placebo 32mg
45% 31%
Aiello LP, et al. Diabetologica 2003; 46:A42
Schlufolgerung der PKC Inhibitor-Studien
RBX = oral verabreichbar, vertrglicher Wirkstoff
kein signifikanter Effekt bezogen auf Zielvorgabe
Trend eines protekiven Effektes

pharmakologische Behandlungsanstze erfordern
empfindlichere Erfolgsparameter,
(retinalen Dickenmessung, Perfusionsmessung, Glaskrper-
Fluorophotometrie, etc.)
Pharmakologische Behandlungsanstze der
diabetischen Retinopathie
Modulation von Wachstumsfaktoren
VEGF Inhibition (Macugen (Pegaptanib), Lucentis (Ranibizumab, rhuFab V2))
IGF-1 Inhibition (Sandostatin LAR (Ocreotide))
Prvention
Aldose-Reduktase Inhibition (Sorbinil, Ponarestat, Tolrestat)
Inhibition von AGE (Aminoguanidine, AGE-Rezeptoranatgonisten)
Antioxidanzien (o-Tocopherol)
ACE-Hemmer (Lisinopril); Angiotensin II Rezeptorantagonist (Candesartan)
Modulation des Extrazellulrmileus
V3 / V5 Integrin Inhibition (Cilengitide)
Matrixmetalloproteinase-Inhibition (Prinomastat)
Kortikosteroide (Triamcinolon, Anecortave, Fluocinolon)

Inhibition intrazellulrer Signalwege
PKC | Inhibition (Ruboxystaurin)
MAPK Inhibition (raf-1 Kinase Inhibitor)
Zusammenfassung
verschiedene pharmakologische Anstze, die in verschiedene
Stadien / Pathomechanismen der diabetischen Retinopathie eingreifen

bisherige Anstze entweder wenig wirksam oder mit Nachteil
der intraokularen Applikation verbunden

diagnostische Erfolgs-, Verlaufsparameter auf den Prfstand,
Verfgbarkeit wird Einfluss auf pharmakologische Behandlungsmglichkeit
haben

Live, so you can profit of some new discovery.
Elliot P. Joslin, 1898