Hígado Graso No Alcohólico

Dr Eduardo R. Marín-López
FAGA
División
División de
de Medicina
Medicina Interna
Interna
Departamento
Departamento dede
Gastroenterología
Gastroenterología
Hospital
Hospital Beneficencia
Beneficencia Española
Española de
de
Puebla
Puebla
Puebla,
Puebla, Pue.
Pue. México
México
 Primera Descripción

Nonalcoholic steatohepatitis.The Mayo Clinic experiences with a

hitherto unnamed disease

Ludwing J, Viggiano TR, McGuill DB, Oft BJ

Mayo Clin Proc 1980;55:434-438
Enfermedad por Hígado Graso

•• Espectro
Espectro histopatológico
histopatológico
–– Esteatosis
Esteatosis
–– Esteatohepatitis
Esteatohepatitis
–– Cirrosis
Cirrosis
•• Dos
Dos formas
formas clínicas
clínicas
–– Alcohólica
Alcohólica
–– No
No Alcohólica
Alcohólica
 Hígado Graso No Alcohólico

• Enfermedad crónica del hígado muy común

• Semeja enfermedad hepática por alcohol

• Ocurre en pacientes que niegan ingesta de alcohol

• Las implicaciones clínicas deriva de su presencia común en la
población general y por su potencial progresión a enfermedad
terminal del hígado
Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica
Definición

• Biopsia hepática con:

• Grasa macrovesicular
• Degeneración balonoide
• Hialino Mallory
• Fibrosis o cirrosis – Zona 3 perisinusoidal
• Ingesta no significativa de alcohol (< 20g/sem)
• Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica:
 Espectro del Síndrome de NAFLD
> 24%
20-24%
15-19%
10-14%
0- 9% No data
 Datos Epidemiológicos de NASH

Sexo Femenino 60%-83%

Obesidad 40%-100%
Diabetes mellitus tipo II, 20%-75%
Hiperglicemia o
intolerancia glucosa

Hiperlipidemia 20%-81%
Reid AE Gastroenterology 2001,710-723
 NAFLD
Prevalence

Adults Obesity Steatosis Steatohepatitis

(66%) (19%)
(≥ 20 years) (BMI ≥ 30 kg/m2)

U.S.A 22.5% 30.1 millions 8.6 millions

(200.9 millions) (42.2 millions)

Mexico 20.7% 7.4 millions 2.1 millions

(53.6 millions) (11.1 millions)

2000 U.S.A. Census of population and housing

INEGI Censo 2000. Mexico
 Prevalencia en México

• Bernal R y cols
– Obesos 17%
• Roech F y cols
– Obesos 17.5%
– DM 14.6
• Lizardi J y cols
– Obesos14.3%
– Síndrome metabólico 22%

Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452

Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459
Consumo de Alcohol en Estudios de NAFL
Límite de Exclusión (g/semana)
0 40 140

Ludwig Powell Bacon

Diehl Angulo Teli

Lee George

Bonkovsky

Metteoni
 NAFLD - Patogénesis

Hígado Sano
Hígado Graso
(balance)

Producción
Especies Reactivas de O2
Producción Defensas
Especies Reactivas de O2 Antioxidante
Defensas
Antioxidante
Acidos grasos
LPS
Hierro
Meds
Alcohol
Hepatocito Insulina Adipocito
TNF-α lipolisis
Rad ↑↑Acidos grasos
PC-1
Leptina X TNF-α
Acidos grasos Captura Rad
PC-1 X
Leptina
Ac grasos Acidos grasos
Insulina

CYP4A Mitocondria
CYP2E1 β oxidación
Sobrecarga

Peroxidación Lipidos Accumulación de

Ácidos grasos

Glucolisis

Aumento sintesis Hiperinsulinemi

AG a
ApoB-100

X Accumulación de TG

Lipidos Muy Baja Densidad

CP1010176-3
 Peroxidación Lipidos

Inducción de Citocinas

Ligando Fas
Causas y Síndromes Asociados a NAFLD

• Primarias

Obesidad
Diabetes mellitus tipo 2
Hiperlipidemia
Condiciones asociadas a resistencia a insulina

Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26

 Causas Secundarias de Hígado Graso
Nutricional Drogas aa Metabólica/genética Otras

Desnutrición Glucocorticoides (b(b)) Lipodistrofia (b(b)) Enfermedad inflamatoria

Proteíco- intestinal (b(b))
calórico (b(b)) Estrógenos Sint (b(b)) Disbeta-
lipoproteinemia (b(b)) Diverticulosis intestino
Starvation (b
(b)) Aspirinacc)) delgado con
Weber-Christian (b(b)) sobrepoblación
Nutrición Bloq canales Ca (b
(b))

Enf Wolman (d
(d)) bacteriana (b(b))
parenteral total Amiodarone (d
(d))
(b
(b))
Depósito Ester Infección VIH (b(b))
Tamoxifen (b(b)) Colesterol (d(d))
Pérdida de Hepatotoxinas
peso rápida (b(b)) Tetraciclina (c
(c))
Hígado agudo graso Intox Fosforos (c(c))
Sprue Celiáco(c(c)) Metotrexate (b(b)) del embarazo (c(c)) Exposición
Petroquímica (b(b,c,c))
Cirugía para Maleato Perhexilina (d(d))
obesidad (b(b)) HongosToxicos (b(b))
Acido Valproico (c(c))
Solventes Orgánicos
Cocaina(c(c))
Toxina Bacillus cereus (c(c))
Agentes Antivirales
Zidovudina(b(b))
Didanosina(c(c))
Fialuridina(c(c))
a. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en H c. Causas de predominio- esteatosis microvesicular
b. Causas de predominio-esteatosis macrovesicular d. Causas de Fosfolipidosis hepática
 Componentes del Síndrome Metabólico

• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl

• IMC >30 kg/m²
• Sobre peso 25-29.9 kg/m²
• Obesidad central
– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres
• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos
• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos
• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres

3 de 5 criterios
Características Clínicas para el Diagnóstico de
NASH

• Historia de elevación ligera crónica de

aminotransferasas: ASINTOMATICA
• Sin historia de uso o abuso de alcohol significante,
confirmada por los familiares y por el médico
• Asintomático o síntomas no específicos
• Sin señales de enfermedad hepática crónica (excepto
en pacientes con cirrosis asociada a NASH)
 Características Clínicas y de Laboratorio de NASH

Síntomas Signos Laboratorio

Común Asintomáticos Hepatomegalia 2-4 x ALT y AST

(48%-100%) ALT/AST<1
FAlcalina ↑ elevada en ⅓
TP, albumina, bilirrubina nls
Ferritina elevada (53%-62%)

No común Dolor CSD Esplenomegalia ANA (< 1/320)

Fatiga Telangiectasias Saturación transferrina ↑
Malestar Eritema palmar Mutación del gen HFE
Ascitis CYS282TYR
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN
MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL
AMINOTRANSFERASES
Merriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389

• Estudio de cohorte
• 44/65 pacientes con OBESIDAD MORBIDA sometidos a cirugía bariátrica
• No estudios de imagen

» NASH 20/44 24.9% 1 Fibrosis

» Esteatosis simple 12/44 27.3%
» Histología normal 23/44 52.3

 Nuevas estratagias en la investigación para diagnóstico de NAFLD

Características para el diagnóstico de NASH
Imagenología

• Hígado brillante (hiperecogénico) por

ultrasonido-CSD
• Disminución de la densidad del hígado
comparado con el bazo en TAC, usualmente
difuso o focal
• Grasa focal brillante en T1 por RMN
Hígado Graso
PAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLD

• Confirmar el diagnóstico
• Instrumento para conocer gravedad

• La presencia de NASH y fibrosis requiere de

ingresar a pacientes en estudios controlados de
tratamiento

• La presencia de cirrosis puede conducir al

escrutinio de várices esofágicas y hepatocarcinoma
Histología del Hígado Graso No Alcohólico
Datos Histológicos
 Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis
en Hígado Graso No Alcohólico
Prueba Sistema n ROC para fibrosis Componentes
avanzada
BAAT Metavir 93 0.84 (CI: N/S) Edad, IMC, ALT, Trigliceridos
score
Fibro test Brunt 267 0.86 (CI: 0.77, 0.91)* α2-macroglobulina,
Modificado 0.75 (CI: 0.61, 0.83)† apolipoproteina A1,
haptoglobulin, bilirubin T, GGT

NAFLD Brunt 733 0.88 (CI: 0.85, 0.92)* Edad, IMC, plaquetas,
fibrosis Modificado 0.82 (CI: 0.76, 0.88)† albumina, radio: AST/ALT,
score ICHO/diabetes
ELF Scheuer 61 0.87 (CI: 0.66, 1.0) Combinación de varias
proteinas MEC y proteinasas ‡

* Entrenamiento
† Validación
‡ Componentes utilizados incluyen: HA:Acido Hialurónico, colágena IV, colágena VI,
TIMP-1: tejido 1 inhibidor de metaloproteinasas
PIIINP: péptido terminal-amino de procolagena III
 The NAFLD Fibrosis Score:
A Noninvasive System That Accurately Identifies
Liver Fibrosis In Patients With NAFLD
Paul Angulo¹, Jason M Hui, Giulio Marchesini 4, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George,
Geoffrey C Farrell, Felicity Enders, Sushma Saksena, Alastair D Burt 3,
John P Vida, Keith Lindor, Schuyler O Sanderson, Marco Lenzini, Leon Adams,
James Kench², Terry M Therneau and Christopher P Day

Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, University of Necastle London, University of Bologna and
University of Sydney

Este estudio concluye que con este simple esquema separa pacientes
con NAFLD con y sin fibrosis avanzada, evitando la biopsia en 549/733
pacientes (75%), con una correcta predicción en 496 (90%)

Angulo
Angulo P,
P, et-al
et-al Hepatology
Hepatology April,
April, 2007
2007
Variables que Predicen la Gravedad de la
Fibrosis

• NAFLD Fibrosis Score =

• - 1.675 + 0.037 x edad (años)
• + 0.94 x IMC (kg/m²)
• + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0)
• + 0.99 x radio-AST/ALT
• - 0.013 x plaquetas (x 109 /L)
• – 0.66 x albumina ( g/dL)

Paul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en Prensa

 ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733)
1.0
0.8

-1.455
0.6

-1.455
Sensivity

0.676
0.4

0.676
0.2

Estimation
Validation
0.0

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

1-specificity
Angulo et al.Hepatology, April 2007
Meta-Análisis en Fibrotest
Elastografía y RMN
Estadios en la Historia Natural de Esteatohepatitis
En Niños: Es similar que en Adultos ?
 Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children:
A Follow-up Study for up to 16 years
Feldstein AE, et-al. Gastroenterology 2003;124, Suppl 1. A- 218

Antecedentes
• Hígado graso no alcohólico (NAFLD) causa es la mas común de
enfermedad crónica del hígado en muchos países

• NAFLD puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática

• NAFLD ha sido descrito extensamente en población adulta, en

niños los datos son escasos y la historia natural permanece
desconocida
 Resultados
Datos Demográficos y Clínicos (n = 57)
Med ± SD o proporción

Edad (años) 13.9 ± 4

(4-19)
Sexo (M/F) 30/27

Tipo of presentación
Asintomática 25%
Sintomática 75%
Signos and síntomas
Dolor abdominal 53%
Fatiga 26%
Hepatomegalia 26%
Acantosis Nigricans 9%
Datos Clínicos en Niños con Hígado Graso
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
ad

l
TG

TA

ID

ID
Co

N
DM
d

H
si

DM
be
O

IMC > 32
 Seguimiento a Largo Plazo

• Mediana de seguimiento 5.6 ± 3.3 ( rango 0 a 16) años

Tretamiento recomendado:
• Modificaciones al estilo de vida (dieta + ejercicio) en 38 (66%)
• Medicamentos 6 (11%) (Urso, Vitamina E, clofibrato)
Ultimo seguimiento:
• Permanecen obesos (82%)
• 75% con PFH’s anormales
• 50% sintomáticos (dolor abdominal y/o fatiga)
• Diabetes tipo II (n = 2) 4 / 6 años despues-Dx de NAFLD
 Long-Term
Long-Term Survival
Survival
During follow up:
– One patient died (of non-liver related causes)
– One patient with cirrhosis at presentation underwent liver
transplantation 6 years after NAFLD diagnosed
– Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172

Death or Transplant
100
90
80 Observed
70 Expected
60
Survival

50 p < 0.01
40
30
20
10
0

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years
 Problemas en Niños y Adolescentes

• NAFLD en niños es frecuentemente sintomático y asociado

resistencia a insulina
• Un grupo especial de niños obesos progresa a cirrosis y
requiere trasplante de hígado
• Es necesario un tratamiento efectivo para niños
• Prevención, educación familiar, escolar y orientación médica
ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTES
CON HEPATITIS C

• Esteatosis y fibrosis mas frecuente en

genotipo 2 y 3
  Riesgo de Nash y progresión de la enfermedad
• Infiltración grasa es un efecto viral ?
• Reducción de grasa con RVS
• Independiente del IMC ?
• IMC  y fibrosis y pobre tolerancia de PEG-RBV
 Hepatocyte
Hepatocyte Apoptosis
Apoptosis in
in Patients
Patients with
with Nonalcoholic
Nonalcoholic
Steatohepatitis:
Steatohepatitis: Quantification
Quantification and
and Clinical
Clinical Relevance
Relevance

Feldstein
Feldstein A.
A. et-al
et-al Gastroenterology
Gastroenterology 2003;
2003; 125:437-443
125:437-443

• Apoptosis hepatocelular es un mecanismo que

contribuye a progresión de la enfermedad hepatica
• Induce muerte celular vía receptores Fas
• Dependientes de caspasas
• Apoptosis en pacientes con Nash, cuál es su
relevancia clínica?
 Tratamiento de la Esteatohepatitis
No Alcohólica
Diabetes

Factores de Dieta
riesgo del Ejercicio
Resistencia Obesidad
tratamiento Meds ?
a insulina
Tratamientos Cirugía

Metformin ??
Drogas Tiazolidinedionas
Troglitazone
Proteger el Vitamina E Darglotazone
Hígado AUDC Rosiglitazone
Deplesión de hierro
 Sobrevida Largo-plazo en NAFLD (n=98)
Quién..?
100 Tipo 1 (esteatosis simple)

80
Sovrevida (%)

Tipos 2-4
60 (Esteatohepatitis, fibrosis)

40 • Cirrosis en 23% (10-15 años)

• Muerte en 11% (años)

20
p = 0.19

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meses
Matteoni et al. Gastroenterology 1999
Fat Distribution and NAFLD
 Tratamiento de NAFLD
Por qué..?

Clark J, et al. Gastroenterology 2002

• La causa más común de enfermedad hepáticaRulh
crónica
CE, Everhart JE. Gastroenterology 2003

• Potencial progresión a fibrosis, cirrosis y cáncer hepático

– 673 biopsias hígado :

• 66% algún grado de fibrosis
• 25% fibrosis septal Angulo P. N Engl J Med 2002
• 14% cirrosis

– 70% casos de cirrosis criptogénica tienen NASH

Caldwell S, et al. Hepatology
1999
– Estadio cirrótico de NAFLD puede ser una condición
pre-maligna
Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002
Ratziu V, et al. Hepatology 2002
 Componentes del Síndrome Metabólico

• Glucosa en ayunas > 110 mg/dl

• IMC >30 kg/m²
• Sobre peso 25-29.9 kg/m²
• Obesidad central
– Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres
• Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos
• Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos
• Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres

3 de 5 criterios
Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad
Vascular Cerebral y Calidad de Vida

• Incremento de infarto, HTA > 25%

• Hígado como primera causa de Ca en
obesidad
• Trombosis cerebral > 20%
• Pésima calida de vida
• Adolescentes y riesgo futuro de muerte
por daño cardiovascular
Tipos de Cáncer e Indice de Masa Corporal

Calle EE, et al N Engl J Med 2003

Obesidad y Falla Cardiaca
Hombres
 Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD)
Cirrhosis Criptogenic
50
45
40
35
30 Cryptogenic
% HCV
25
HBV
20 Alcohol
15
10
5
0 Obesity Triglycerides Type 2
(BMI > 30 kg/m2) > 200 mg/dL diabetes mellitus
Bugianesi
Bugianesi E,
E, et
et al.
al. Gastroenterology
Gastroenterology 2002
2002
 Tratamiento de NAFLD
Cómo..?

• Tratamiento de Condiciones Asociadas

Obesidad
Diabetes
Hiperlipidemia

• Tratamiento farmacológico
Medicamentos sensibilizantes de insulina
Antioxidantes
Medicamentos ↓lipidos
Acido Ursodeoxicólico
Otros
 Referencia Tratamiento Número Tipo de Duración del Respuesta Respuesta
pacientes estudio seguimiento bioquímica histológica

Dieta
Drenick Ayuno 11 Abierto 1.5-3.5 m N/E Variable
Drenick Dieta 7 Abierto 2-7 m N/E Variable
Eriksson Dieta 3 Serie C 12 m Mejoría Mejoría
Andersen Dieta 41 Abierto 4-23 m Mejoría Variable
Rozental Dieta severa 5 Abierto 1-4 sem No Variable

Dieta + ejercicio
Ueno Dieta + Ejerc 25 Abierto 3m Mejoría Mejoría
Palmer Dieta + Ejerc 39 Serie C 2-111 m Mejoría N/A
Ag. reductores
Harrison Orlistat 10 Abierto 6m Mejoría Mejoría
Cirugía
Luyckx Gastroplastía 505 Abierto 24 m Mejoría Mejoría
Silverman Bypass gástr. 91 Serie C 2-61 m Mejoría Mejoría
Ag. Citopro.
Obinata Taurina 10 Abierto 6-17 m Mejoría N/E
Laurin AUDC 24 Abierto 12 m Mejoría Mejoría
Guma AUDC 24 AC 6m Mejoría N/E
Ceriani AUDC 31 Abierto 6m Mejoría N/E
Lindor AUDC 166 AC 24 m No No mejor
que placebo
 Referencia Tratamiento N= Estudio Seguimiento Respuesta Respuesta
bioquímica histológica

Antioxidantes
Lavine Vitamina E 11 Abierto 4-10 m Mejoría N/E
Abdelmalek Betaine 8 Abierto 12 m Mejoría Mejoría
Gulbahar N-acetilcisteina 11 Abierto 3m Mejoría N/A

Antihiperlipémicos
Laurin Clofibrato 16 Abierto 12 m No No
Basaranoglu Gemfibrozil 46 A Aleatorio 1m Mejoría N/E
Saibara Bezafibrato 2 Abierto N/R N/A Mejoría
Horlander Atorvastatina 7 Abierto 21 m Mejoría Mejoría
Nair Inhib. 3HMG-CoA 13 Casos C <6 m N/A No
reductasa

Antidiabéticos
Coyle Metformin 2 Abierto 4-11 m Mejoría Mejoría
Caldwell Troglitazona 10 Abierto 4-6 m Mejoría Mejoría
Neushwander Rosiglitazona 30 Abierto 48 sem Mejoría Mejoría
Azuma Pioglitazona 7 Abierto 3m Mejoría N/A

Combinación
Méndez-Sánchez Dieta vs. AUDC + 23 Ciego Al C 6 sem Mejoría en N/E
dieta 2 grupos
Akyuz Rosiglitazona vs. 47 Abierto 12 m Mejoría en No
Metformin vs. Dieta 3 grupos
Cicek AUDC vs gemfibro. 34 AC 12 m Mejoría N/E
Dufour AUDC + Vitamina E 48 CAC 24 m Mejoría Mejoría
esteatosis
Fruta Tacos
Carne Pasta Papa
Mantequilla

Queso
 Dieta en NASH
Contenido
NASH (n=25) Controles (n=25)
Dieta
Total de Kcal/Kg 33 ± 5 32 ± 6
Fibra (g) 13 ± 4 23 ± 8*
Grasa total (g) 102 ± 31 92 ± 35
Grasas Sat 40 ± 13 29 ± 11*
Grasas Mono 52 ± 17 48 ± 17
Grasas Poli 10 ± 5* (10% GT)* 13 ± 4* (15% GT)*
Radio P/S 0.24 ± 0.1 0.45 ± 0.1*
Vitaminas (mg)
C 84 ± 43 144 ± 63*
E 5.4 ± 2 8.7 ± 3*
Hierro (mg) 12 ± 2 15 ± 4*

Musso
Musso G,
G, et-al.
et-al. Hepatology
Hepatology 2003;
2003; 37:909-916
37:909-916
 Volume 353:2111-2120 November 17, 2005 Number 20Next

Randomized Trial of Lifestyle Modification and Pharmacotherapy

for Obesity
Thomas A. Wadden, Ph.D., Robert I. Berkowitz, M.D., Leslie G. Womble, Ph.D., David B. Sarwer,
Ph.D., Suzanne Phelan, Ph.D., Robert K. Cato, M.D., Louise A. Hesson, M.S.N., Suzette Y. Osei,

M.D., Ph.D., Rosalind Kaplan, M.D., and Albert J. Stunkard, M.D.

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

 Pérdida de Peso y NASH
(%) Contenido Trigliceridos Hepaticos

18
p<0.02 p<0.02
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Control DMNID Después de ↓ peso
DMNID Antes ↓ peso
Petersen
Petersen DK.
DK. et-al
et-al Diabetes
Diabetes 2005;54:603-608
2005;54:603-608
 Energy expenditure of physical activity

1200 All-out competitive sports

Energy Expenditure (kcal/h)

Running 10 mph
1000

800
Running 6 mph

600 Climbing stairs

Sexual intercourse
Gardening
400 Walking 4 mph
Bicycling
Walking 2 mph
200
Chewing gum (11 kcal/h)

Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein.
American Gastroenterological Association, 1978.
Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic
Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial

Keith
Keith D Lindor, Kris
Kris V Kowdley,
Kowdley, E
E Jenny
Jenny Heathcote,
Heathcote, M
M Edwyn
Edwyn Harrison,
Harrison,
Roberta
Roberta Jorgensen,
Jorgensen, Paul
Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence
Laurence Burgart
Burgart and
and
Patrick
Patrick Colin
Colin ( HEPATOLOGY
HEPATOLOGY 2004;39
2004;39 770-778)
770-778)

 Estudio prospectivo, aleatorizado, doblemente ciego-

placebo y controlado en 107 pacientes
 13 centros en EU y Canada
 Biopsia con NASH
 Acido Ursodeoxicólico vs Placebo por dos años
 No diferencia significativa en el grado de esteatosis,
necroinflamación o fibrosis en ambos grupos
 El AUDC No es mejor que placebo en pacientes con NASH
 Metformin vs Rosiglitazona

Rosiglitazona
20 Metformin
NS
Grasa Hepática (%)

15

10

0
Antes Después Antes Después

Tikkainenn
Tikkainenn m.
m. et-al.
et-al. Diabetes
Diabetes 2004;53:2169-2175
2004;53:2169-2175
 Metformin en NASH
Evolución

ALT Histología

Marchesini (2001)  SD

Uygun (2004)  No cambios

Nair (2004) No cambios +/-

Schwimmer (2005)  SD

Bugianesi (2005)  Mejoría

 Pioglitazona

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

 Canabinoides Endógenos

Hígado Adipocito Cerebro Músculo

Síntesis de Grasas Masa Corporal Apetito Resistencia

Insulina
 Rimonabant en Pacientes con Sobrepeso
9,5
Nivel de Adiponectin (μg/ml)

9,0 Basal *
8,5
1 Año
8,0
7,5 †
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
4,0
Placebo 5 mg 20 mg
NEJM 2005; 353:2121-2134
 ALT y Pentoxifilina
140

120 P<0.0001

100
80
ALT (IU/L)

60
40

20

10
0
0m 1 mes 2m 3m 6m

Satapathy
Satapathy SK,
SK, et-al.
et-al. Am
Am JJ Gastroenterol
Gastroenterol 2004;
2004; 99:1946-1952
99:1946-1952
Adams
Adams LA,
LA, et-al.
et-al. Am
Am JJ Gastroenterol
Gastroenterol 2004;
2004; 99:2365-2368
99:2365-2368
 TNF en NASH

3.00 #

2.50

2.00
(pg/mL)

1.50

1.00

0.50

0.00

Controles Esteatosis NASH

simple
J Hepatol 2006; 44:1167-1174
 Losartan y Marcadores de Fibrosis
HA Colágena P-III-
(mg/mLI) (mg/mL) (U/mL)
200 10 0.9

P-III-P
Ac Hialurónico
150 8 0.7
Colágena

100 6 0.5

50 4 0.3

0 2 0.1
0 12 24 48 (semanas)
Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225
 Telmisartan y NASH
300
Trigliceridos Sericos

200
(mg/dl)

***
100

0
Telmisartan 5mg Losartan 5mg Control

Hypertension
Hypertension 2004;43:993-1002
2004;43:993-1002
A new approach in the treatment of patients
with NASH- Results of a pilot study

• Trimetazidina (TMZ) droga anti isquemia

mejora EO disminuye resistencia a insulina

• 24 pacientes-TMZ vs 20 pacientes-Vita E con NASH

(biopsia)
• TMZ en superior a placebo en mejoría de enzimas,
histología y dismininución de la resistencia a la insulina

Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145

 Novel therapeutic approach for NAFLD using
antiplatelet agents in an animal model

• Aspirina, Ticlopidina y Cilostazol

– Dieta deficiente en colina
– Dieta alta en grasas y dieta normal
• Mejoria en el grupo de Cilostazol de
– Leptina
– Trigliceridos
– Colesterol HDL
– Disminución de esteatosis,inflamación y fibrosis

Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181

Probiotics improve high-fat diet induced steatosis
and insulin resistance through modulation of
hepatic NKT cells

• Dieta alta en grasa

• Probiótico VSL # 3
• Evaluan histología, tolerancia a glucosa y contenido
de células NKT
• Mejora estatosis y resistencia a insulina
• Modulan NKT c inhibiendo la señal de inflamación
• Estas observaciones apoyan el concepto que los
factores de la dieta y la flora intestinal promueven
resistencia a insulina y NAFLD

Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160

 Apoptosis
9
* p = 0.02 comparado vs estadio 1/2
*#
TUNEL Células Pos/campo

8 # p =0.01 comparado vs No fibrosis

7
6
5
4
3
2
1
0
Control (n=28) No Fibrosis Stage 1/2 Stage 3/4
(n=4) (n=20) (n=10)

NASH
 TUNEL Células Positivas

7
TUNEL Ceulas Pos /campo

6 * P<0.01

5
4
3
2
1
0
Control (n=28) NASH (n=34)
 Apoptosis y Esteatohepatitis
Implicaciones Terapeúticas ?
Fas
Caspase 8
Bid O2
Disfunción
Mitocondrial

Citocromo C
Activación Caspasa
APOPTOSIS O2
ROS

Inflamación
Fibrosis

Feldstein A, et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443

 Pharmacological Therapy in NAFLD
Drug In vitro/animal Open-label Promising Randomized Efficacy
studies pilot Placebo-controlled

UDCA + + + + No
Vitamin E + + + + No
Betaine + + + + (2 mo) LFT’s
Metformin + + +
N-Acetylcysteine + + +
Rosiglitazone + + +
Pioglitazone + + +
Gemfibrozil + + +

Bezafibrate + + +
Pentoxifylline + + +
Probiotics + + +
Acipimox +
Acarbose +
 Cirugía Bariátrica
200.000

160.000

# 120.000

80.000

40.000

0
96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
Años
 A 30-year-old man presented at our plastic-surgery clinic to request body contouring after
massive weight loss (Panels A and B; inset shows patient before weight loss)

Greene A and Winograd J. N Engl J Med 2006;355:830

 NASH y Cirugía Bariátrica
Sujeto Edad Sexo Dias Op Exceso Peso Grado Estadio
Perdido
1 29 F 320 49% 1 0 2 1
2 39 F 237 79% 1 0 1 0
3 35 F 154 54% 2 0 1 0
4 49 M 332 33% 1 0 1 1
5 41 M 442 49% 2 0 1 1
6 48 M 141 55% 2 1 2 2
7 47 F 354 68% 2 1 2 2
8 44 M 320 55% 1 0 1 1
9 61 M 258 75% 1 0 1 0
10 35 F 240 51% 0 0 0 0
Mediana edad 43años, Mediana de dias operados 280, Mediana-exceso peso perdido 57%.
Exceso peso perdido= Peso perdido/Exceso Peso x 100.
Exceso de peso es peso Actual menor Peso Ideal a la RYGB
Prevención de Enfermedades Mediada por Insulina

Medio ambiente / Genes

Normal x RI Obesidad Diabetes

Hipertensión
Dislipidemia
Enfermedad Vascular
Enfermedad Hepática
Evaluación Nacional Cáncer
Consejo temprano
 Terapias Emergentes

Revisar Estrategias Nuevas Ideas

Básicos Actuales

• Dieta • Resistancia Insulina • Inflammación

• Supplementos • Anti-citocinas • Apoptosis

• Co-Morbidilidades • Anti-oxidantes • Receptor Nuclear

Ligandinas
Historia Natural del Hígado Graso No Alcohólico

Hígado graso
8-20%

Esteatohepatitis
10-50%

Esteatohepatitis + Fibrosis
15%

Fibrosis + Cirrosis
10-15%

Hepatocarcinoma
1-4%
Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145
Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70
 Tratamiento para NAFLD
Necesidad de estudios
controlados con puntos
clínicos finales relevantes
• AUDC (dosis altas)
• Vitamina E (α -tocoferol)
• Metformin
• Gemfibrozil
• Atorvastatina
• Tiazolidinedionas
• Pentoxifilina
Medicamentos nuevos en evaluación y en
estudios pilotos
• Inhibidores de ACE
• Probióticos
• Anti- Monoclonal TNF-α
• S-Adenosilmetionina
• Antagonistas ReceptoresCB1 Canabinoides
• Rimonabant
• Nuevas drogas
Citocinas
•
• Tratamientos blanco
Pérdida de Peso en Hígado Graso No Alcohólico
• 25 pacientes –sobrepeso con HGNA
• Dieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 meses

Pre-Rx Post-Rx p

IMC(kg/m2) 31 ± 5 28 ± 4 0.05
AST (IU/l) 66 ± 30 27 ± 5 0.001
ALT (IU/l) 83 ± 46 27 ± 4 0.001
Colesterol (mg/dl) 223 ± 54 181 ± 41 0.05
Triglicéridos (mg/dl) 180 ± 103 117 ± 82 ns
Glucosa (mg/dl) 111 ± 16 95 ± 11 0.05

Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7

 Agentes Anti-Obesidad
Cómo Funcionan ?

• Sabutramina
• Inhibe recaptura de 5HT, Norepinefrina y Dopa
• Orlistat
• Inhibidor selectivo de lipasa
 Ursodeoxycholic Acid
Author No. Duration Liver Enzymes Histology
patients

Laurin 24 12 mo Improved Improved

(1996) (steatosis)
Guma 24 6 mo Improved ND
(1997)
Ceriani 31 6 mo Improved ND
(1998)
Holoman 24 6-12 mo Improved ND
(2000)
Mendez 23 1.5 mo Improved ND
(2002
Vajro (2000) 14 3-6 mo No improvement ND
Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors
in Overweight Patients with Dyslipidemia

Jean-Pierre Després, Ph.D., Alain Golay, M.D., Lars Sjöström, M.D., Ph.D.,
for the Rimonabant in Obesity–Lipids Study Group
N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134

• Reduce peso
• Disminuye TG, Colesterol
• Costo Efectividad
• Seguimiento
• Efectos adversos importantes
Historia Natural del Hígado Graso No Alcohólico

Hígado graso
8-20%

Esteatohepatitis
10-50%

Esteatohepatitis + Fibrosis
15%

Fibrosis + Cirrosis
10-15%

Hepatocarcinoma
1-4%
Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145
Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70
 Metformin vs Rosiglitazona

Rosiglitazona
20 Metformin
NS
Grasa Hepática (%)

15

10

0
Antes Después Antes Después

Diabetes 2004;53:2169-2175
 Antioxidantes
Lavine Vitamina E 11 Abiert 4-10 m Mejoría N/A
Abdelmalek Betaine 8 Abiert 12 m Mejoría Mejoría
Gulbahar N-acetilcisteina 11 Abiert 3m Mejoría N/A

Antihiperlipidem
Laurin Clofibrato 16 Abiert 12 m No No
Basaranoglu Gemfibrozil 46 AA 1m Mejoría N/A
Saibara Bezafibrato 2 Abiert N/R N/A Mejoría
Horlander Atorvastatina 7 Abiert 21 m Mejoría Mejoría
Nair Inhib. 3HMG-CoA 13 CC <6 m N/A No
reductasa

Antidiabéticos
Coyle Metformin 2 A 4-11 m Mejoría Mejoría
Caldwell Troglitazona 10 A 4-6 m Mejoría Mejoría
Neushwander Rosiglitazona 30 A 48 sem Mejoría Mejoría
Azuma Pioglitazona 7 A 3m Mejoría N/A

Combinación
Méndez-S Dieta vs. AUDC + 23 CAC 6 sem Mejoría N/A
dieta 2 grupos
Akyuz Rosiglitazona vs. 47 Abiert 12 m Mejoría No
Metformin vs. Dieta 3 grupos
Cicek AUDC vs gemfibrozil. 34 AC 12 m Mejoría N/A
AUDC + Vitamina E
Dufour 48 CAC 24 m Mejoría Mejoría
esteatosis

SC: serie de casos, AC: Abierto controlado, AA: Abierto, aleatorio, CC: casos y controles, CAC: Ciego, aleatorizado, controlado, N/A: no evaluada, N/R: no
reportado
Modificado de: Neuschwander y cols 3