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Farmacomodulacin SAR
A partir del compuesto prototipo se busca establecer relacin cualitativa entre la estructura qumica y su actividad biolgica.
B.
C. D. E.
Criterio de seleccin: Permite establecer que anlogos a preparar. Diseo de serie de anlogos Sntesis de anlogos: Familia de compuestos con una caracterstica modificada. Prueba biolgica: Ensayos de cada uno de los anlogos sintetizados.
Descriptores moleculares
Cuantitativos
Correlacin de descriptores
Mtodo de Free-Wilson
Descriptores biolgicos
Descriptores
Descriptores Biolgicos:
Concentracin necesaria para una respuesta fija (DE50, DL50, CI50, CE50 , etc.)
Logaritmo de 1/(dosis o concentraccin) empleada para una respuesta determinada. Logaritmo de la constante K de disociacin compuestoenzima/receptor. Logaritmo de la relacin de concentraciones control/prueba.
2.
Topolgicos
3.
Estructurales
4.
Geomtricos
NH2
NO2
Otros descriptores electrnicos: Densidad de carga HOMO-LUMO Potencial electrosttico Potencial redox Momento dipolar pKa Desplazamientos H-RMN Frecuencias IR.
P=
Log P
Permite hallar el log P de un compuesto de forma matemtica con cierta aproximacin al valor real Tiene valor predictivo Log P fenol - Log P benceno = oh aromtico
OH
Los primeros estudios de QSAR desarrollados por Hansch y Fujita buscaban correlacionar la actividad biolgica con la lipofilia.
Sterimol: Tiene muy bien en cuenta la forma del sustituyente. Un valor de longitud.
Refractividad Molar (MR) est directamente relacionada al volumen molar (PM/d) por la ecuacin de Lorentz-Lorenz y MR es una propiedad aditiva de la molcula. MR = [(n2 - 1)/(n2 +2)](PM/)
Otros descriptores estricos: Volumen molar, Volumen de Van der Waals, Peso molecular.
Hammet relacion la estructura molecular con la reactividad qumica Modelo: ionizacin en agua de lo cidos benzoicos sustituidos, definiendo la constante del sustituyente
Se estudia entonces la ionizacin de una serie de fenilacticos sustituidos en m y p y se comparan con los derivados del benzoico
Ecuacin de Hammet
r: signo aporta informacin sobre la naturaleza electrnica del centro reactivo en el estado de transicin
Desviaciones de la ecuacin de Hammet: -No todas las reacciones dan buenas correlaciones con todos los sustituyentes -- Nuevas constantes corregidas -Efecto de la conjugacin
s-: para sustituyentes atractores de electrones que interaccionan con un centro rico en electrones por resonancia s+: para sustituyentes dadores de electrones que interaccionan con un centro deficiente en electrones por resonancia
Sustituyentes en o quedan excluidos porque el efecto estreo lleva tambin a grandes desviaciones de la linealidad
Diferencia de r no influenciada por efectos estreos dada la similitud de ambos estados de transicin, sino por lo efectos electrnicos determinantes de la hidrlisis bsica.
s*: descriptor del efecto electrnico nicamente sobre sistemas alifticos y aromticos R = metilo es el de referencia y se toma el sMe=0
Determinando las constantes de hidrlisis bsica y cidas de steres para R distintos de metilo y aplicando:
Se calcula s* para distintos sustituyentes y a partir de estos y aplicando la ecuacin que sigue puede determinarse el r* para otros procesos.
Parmetros estreos: Es y d
Surgen de la comparacin de las velocidades de hidrlisis en medio cido la cual segn se vi no est casi influenciada por efectos electrnicos y depende fundamentalmente de efectos estreos.
Incorporando:
a:
Queda:
Donde d : medida de la susceptibilidad de una determinada reaccin a los efectos estreos de los sustituyentes
Constante de Hansch : px
Ecuacin de Hansch
Refractividad molar (RM) y peso molecular (PM): medida indirecta del volumen global del sustituyente
Por lo que el radio de van der Waals puede usarse directamente en la ecuacin de Hansch pero OJO NO todos los sustituyentes son esfricos
Verloop: dcada del 70 calcula nuevas constantes a partir del programa Sterimol a partir de las dimensiones de un modelo molecular de tipo CPK: - Longitud L -Ancho mnimo B1 - Anchos:B2,B3,B4 - Ancho mximo B5
Descriptores geomtricos
Anlisis de superficie. Determinacin de ngulos Distancias entre grupos.
+
Descriptores fisicoqumicos
QSAR 3D
Inicialmente estudiaron series homlogas utilizando como descriptor la lipofilicidad. Para una serie homloga de compuestos generalmente se obtienen relaciones parablicas entre la lipofilia y la actividad biolgica: log (1/C) = -k1(log P)2 + k2(log P) + k3
Respuesta biolgica = (descriptores moleculares) Log (1/C) = b + a1.X1 + a2.X2 + a3.X3 + ... + an.Xn
La ecuacin de Hansch busca alcanzar una correlacin estadsticamente significativa entre la actividad biolgica y ciertos parmetros fisicoqumicos de una familia de compuestos.
C) Principio de parsimonia.
D) Nmero significativo de compuestos. E) La mejor correlacin debe poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoqumicos.
Requiere de un nmero alto de compuestos por variable para que las ecuaciones sean estadsticamente significativas.
Anlisis estadstico
Anlisis exploratorio: No tenemos prescrito un modelo y deseamos establecerlo. Los modelos lineales de regresin son los ms aceptados por su relativa sencillez: Mtodo de mnimos cuadrados. Simple: Variable cuantitativa explicada Y Variable cuantitativa explicativa X Y = X + Confirmacin del anlisis exploratorio: Suma de cuadrados residual: Q Coeficiente de correlacin: r o R2 Desvio estandard: s2 Suma de cuadrados de prediccin: PRESS (mide la capacidad predictiva del modelo). Determinante de la matriz de correlaciones: DET (indica nivel de ortogonalidad) Hiptesis: relacin significativa (95%) entre X y valores Y Test de Fisher: F (prueba de significacin global) Test de Student: t (prueba de significacin individual en la regresin multiple) Multiparamtrica: Variable cuantitativa explicada Y Dos o mas variables cuantitativas explicativas X Y = 1X1 + 2X2 + 3X3 + + nXn +
Clculos del potencial molecular de interaccin (PIM): Calculan las energas de interaccin de la molcula en estudio con unas sondas moleculares (grupos funcionales como: aminos, carbonilos, carboxilato, fenilo, etc.) que simulan aquellos grupos funcionales con los que podra encontrarse la molcula en estudio con el receptor o enzima. Programa: GRID.
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis): Se elaboran matrices de datos, donde se incluyen las medidas de actividad, propiedades moleculares y valores de PIM. Aplica un anlisis estadstico multivariante sobre los datos de la matriz.
LUDI: A partir de grupos funcionales identificados de una protena busca en una base de datos los posibles ligandos. Requiere de una buena biblioteca de compuestos de estructura optimizada.