FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA QUMICA MEDICINAL

FRMACOS ANTIHELMNTICOS
PROFESOR A CARGO DEL SEMINARIO: Mg. Juan Prez-Len Camborda
Integrantes: Chaupis Pahuachon Kenneth. Vicente Mallma Walther. Figueroa Caldern Carla.

HELMINTOS
Son gusanos que se encuentran en el intestino y en algunos rganos hgado, msculos, cerebro, pulmones.
Es un nombre general, no taxonmico utilizado para designar a los gusanos parsitos y de vida libre

Trematodos
(Hoja, no segmentado

Platelmintos

hermafrodita o bisexuados)

Helmintos

(Gusanos planos, segmentados o no)

Cestodos (Cintas, segmentado y hermafrodita)

Nematodos
(Gusanos cilndricos, no segmentados y con sexos separados)

HISTORIA
Espidium Plinio (2379 D.C.) Tetracloroetile no Hall y shillinger 1925. Hexilresorsinol Lamson 1930. Piperacina cloez, Giroud 1942. (dietilcarbamacina)

Antimoniales (lucantona y niridazol). Maus 1948 Lambert 1964

Benzimidazoles introducido en los aos 60.

Benzimidazoles de amplio espectro (albendazol, elfenbendazol, oxfendazol y rico bendazol) finales de los 70.

 Trematodiasis.

ENFERMEDADES

ENFERMEDADES
Cestodiasis
ENFERMEDAD PARSITO SE CONTRAE POR EL CONSUMO DE HUESPEDES DEFINITIVOS NATURALES

Hidatiosis Diphylobothriosis Dipylidiosis Taeniosis Cisticercosis Hymenolepiosis

E. granulosus D. pacificum Dipylidium caninum. T. saginata y T. solium T. saginata y T. solium H. nana. Y H. diminuta.

Carne Pescado carne Carne Carne Alimento crudos

Ovejas, mamiferos carnivoros, onmivoros. Animales, aves, personas. Pulgas, gatos, perros. Humano, animales carnivoros. Humano Insectos, animales, humano.

ENFERMEDADES
Nematodiasis
ENFERMEDAD PARSITO SE CONTRAE POR EL CONSUMO DE HUESPEDES DEFINITIVOS NATURALES

Ascariosis Enterobiosis

A. Lumbricoides E. vermicularis

Agua, alimentos contaminados Alimentos contaminados

Animales, perro, ganado ovino, hombre. Hombre.

Strongiloidosis
Trichinolosis

S. stercoralis
Trichinella spp.

Alimentos contaminados, ano boca.

Carne contaminada

hombre
Cerdos, ovino, hombre.

Trichuriasis
Necatorosis

Trichuris trichiura
N. americanus y A. duodenale

Vegetales y tierra.
Caminar descalzo, alimentos contamidos.

hombre
Conejo, cerdo, reses, humano

RESISTENCIA A ANTIHELMNTICOS
Estado de no susceptibilidad o susceptibilidad disminuida al efecto de una concentracin determinada de un frmaco que en condiciones normales causa inhibicin del crecimiento o muerte celular. Intrnseca: el parasito es naturalmente insensible a la droga (falta de receptor o droga no llega a lugar de accin). Ejm: Trematodes y cestodes son resistentes frente a endectocidas. Adquirida: poblacin susceptible deja de serlo por ocurrencia de cambios genticos de generacin en generacin. (mutacin, ampliacion gnica, transferencia gnica)

La resistencia lateral ocurre cuando una cepa resistente seleccionada por una droga se vuelve resistente a otras drogas con similar mecanismo de accin. Ejm: Los agonistas colinrgicos levamisole/morantel-pirantel que aunque qumicamente diferentes comparten un mismo mecanismo de accin. La resistencia cruzada la poblacin es capaz de resistir el efecto de antihelmnticos con diferente mecanismo de accin de aquellos a los cuales la resistencia ya est manifiesta. La resistencia mltiple ocurre cuando existen individuos resistentes a dos ms grupos de antihelmnticos qumicamente diferentes y con diferente mecanismo de accin.

RESISTENCIA A ANTIHELMNTICOS
BENZIMIDAZOLES surge de la prdida de Susceptibilidad se debe a una modificacin de su sitio de accin (b tubulina). Se pierde el receptor de alta afinidad localizado en el extremo N terminal de dicha protena, debido a que los genes sufren mutaciones se ve reflejado en esa disminucin de la unin especfica de los BZD con la consecuente disminucin de su efecto farmacolgico. IMIDAZOTIAZOLES Y TETRAHIDROPIRIDINAS La resistencia a estos agonistas colinrgicos se produce por cambios en las propiedades de la poblacin de receptores nicotnicos y a trav de una alteracin en la unin de estos frmacos con sus receptores nicotnicos en las clulas musculares del nematode ENDECTOCIDAS La ausencia de un efecto inhibitorio sobre la actividad de la bomba farngea en los parsitos resistentes a IVM sugieren que los adultos resistentes sortean los efectos de IVM no slo aumentando el nmero de sitios de unin a Glu, sino tambin haciendo estos sitios menos susceptibles a la inhibicin por IVM, y el resultado final es un marcado aumento en la capacidad de unin de Glu

PLATHELMINTOS Los trematodos constituyen un grupo heterogneo de gusanos planos (plathelmintos), que agrupa a los helmintos ms abundantes en el reino Animalia, despus de los nematodos. Son parsitos de todas las clases de vertebrados, ya sea en su fase juvenil o adulta presentan al menos dos rganos succionadores uno oral y otro ventral . Un nmero limitado de trematodos digenticos tiene importancia mdica, pero varias especies causan severas prdidas econmicas debido a las parasitosis que producen en ganado y animales domsticos. CARACTERISTICAS: Son gusanos de formas (alargados, ovales) La mayora son hermafroditas. Aplanados en sentido dorso ventral. Simetra bilateral. rganos de fijacin: una ventosa oral (en su interior se encuentra la boca) y otra ventral (acetbulo). Aparato digestivo incompleto. ENFERMEDADES RELACIONADAS. FASCIOLOSIS PARAGONIMOSIS

CLASIFICACIN

Trematodos

FENOLES Compuesto fenlico eficaz contra cestodos y contra trematodos (Paramphistomum spp).

ORGANOFOSFORADOS Metrifonato Bromofs Inhiben la enzima colinesterasa (inhibiendo funcin neuromuscular)

Est autorizado para uso en seres humanos contra Paragonimus westermani (la duela pulmonar) y Clonorchis sinensis actualmente es sustituido por praziquantel.

Durante su metabolismo, el metrifonato produce un compuesto llamado diclorvs que resulta considerablemente txico al gusano aplanado S. haematobium.

Quinilinicos
Oxamiquina

Tetrahidroquinolina semisinttica acta por unin al ADN lo que resulta en la contraccin y parlisis de los gusanos y el desprendimiento posterior de las vnulas terminales en el mesenterio y su consecuente muerte
A: 15mg/kg dosis nica. N: 20 mg/kg 2 dosis en un dia.

(RS)-1,2,3,4-Tetrahidro-2isopropilaminometil-7-nitro-6quinolilmetanol

Praziquantel
El prazicuantel ha transformado el tratamiento de muchas infecciones por tremtodos Se ha obtenido la curacin parasitaria en prcticamente todos los casos (a excepcin de las infecciones por Fasciola pero si en en fasciolopsiasis) sin efectos adversos significativos Incrementa permeabilidad de Ca+2. Vacuolizacin de tegumento.

A-N: 25 mg/kg 3veces c/dia.

Infecciones producidas por cstodos.

Carla figueroa caldern

Cstodos

Gusanos planos alargados Provistos de ventosas que ayudan en la fijacin en el tubo digestivo o tejido (sclex) Requieren dos hospedadores (parsitos)

De localizacin intestinal Taenia saginata Taenia solium Diphyllobothrium latum

De localizacin tisular Cysticercus cellulosae

Niclosamida

Tenfugo: medicamento alternativo para Taenia solium Taenia saginata. Diphyllobothrium Hymenolepis nana

Prazicuantel

Diphylobothriasis. Hymenolepiasis. Taenia solium. Taenia saginata. Paragonimiasis. Schistosomiasis. Tratamiento alternativo cisticercosis o intraparenquimal activa.

al

albendazol en neurocisticercosis

Albendazol

Equinococosis (hidatidosis): tratamiento primario de enfermedad hidatdica de hgado, pulmn y peritoneo; adyuvante al tratamiento quirrgico de quiste hidatdico, tanto preoperatorio como post-operatorio. Neurocisticercosis intraparenquimal activa. Estrongiloidiasis (tratamiento alternativo).

NICLOSAMIDA : 5-chloro-N- (2-chloro-4-nitrophenyl-2hydroxysalicylanilide

Inhibe la fosforilacin anaerobia del ADP (adenosindifosfato) que se lleva a cabo en las mitocondrias de los cstodos, por tanto, de aquellos procesos productores de energa que dependen de la capacidad de fijar CO2 Helminto que se vuelve vulnerable a la protelisis del intestino del husped: se digiere y se desintegra.

Acta sobre tenia adultas no sobre sus huevos. -Fosforilacion oxidativa -Estimulacin de la actividad ATPasa

Sustituyentes aceptores de electrones

Pueden ocurrir reacciones para reemplazar los Hidrgenos, (halogenacin,sulfonacin, alquilacin y nitracin), mediante la sustitucin del cloro (hidrlisis) El nitrobenceno puede ser txico causando que el oxigeno no se adhiera a la hemoglobina.

Praziquantel (pzq)
Mecanismo de accin En el caso de los helmintos encontrados en el lumen del husped la droga produce contraccin y parlisis del gusano, favoreciendo su expulsin de manera natural.
El Praziquantel tiene un centro quiral en C11b, slo el ismero (-) es activo.

Relacin estructura actividad:

Las posiciones 2 y 4 son muy importantes. En posicin 2, la mxima actividad se obtiene cuando el sustituyente es ciclohexilcarbonil. Anlogos con p-aminobenzoil y benzoil en posicin 2 tambin son activos. Debe haber un grupo carbonilo en posicin 4. Nexo amida tambin en posicin 2. Unicamente la posicion R1 ha sido ampliamente investigada

Infecciones producidas por nemtodos

NEMATODES Son organismos pluricelulares, con forma de gusano. Contienen en la boca un estilete similar a una aguja que utilizan para perforar y succionar los elementos que necesitan. Su ciclo biolgico es relativamente simple, en especies bisexuales, el macho fecunda a la hembra y esta produce huevos que deposita en el suelo. En algunas especies se forman "quistes" que no son otra cosa que hembras repletas de huevos con la cubierta endurecida muy resistente a agentes externos. CARACTERISTICAS: Son pseudocelomados. Gusanos redondos(cuerpo alargado, cilndrico y extremos Macho cola curvada. Simetra bilateral. ENFERMEDADES RELACIONADAS:

CLASIFICACIN

puntiagudos)

Ascariosis Enterobiosis Stronguloidosis

Trichinolosis Trichuriosis Necatorosis

Benzimidazoles
Los benzimidazoles son un grupo amplio de drogas descubiertas en los aos 60 que presentan actividad contra los helmintos gastrointestinales. Se han sintetizado varios miles y probado su actividad antihelmntica siendo los ms activos Mebendazol, Thiabendazol y Flubendazol.

Evitar la inactivacin enzimtica. Una actividad ptima se da cuando poseen 6 tomos de carbono

Metil, carbamato, un anillo aromtico o heteroaromtico. Una anillo aromtico incremntara la toxicidad

Relacin estructuraactividad
Benzimidazol

-Inhiben la fumarato reductasa, enzima importante para la vida de los helmintos. -Se une a la protena Tubulina, previniendo la formacin de subunidades e impidiendo la formacin de microtbulos en el parsito. Es selectiva para helmintos y poco txica en humanos.

PM: 265.4 Insoluble en agua y en la mayora de solv. Apolares T1/2 ASOX: 8.5 hrs. Mebendazole & albendazole are poorly absorbed. BIODISPONIBILIDAD = 10-20%. High first pass metabolism, approximately 50% of metabolites appear in urine. Albendazole is rapidly converted to its sulfoxide metabolite, which is primarily responsible for the systemic anthelmintic activity. Biliary excretion of metabolites is extensiv

Piperazinas

Usado frente a Ascaris y Enterobius. Actualmente frmaco de segunda eleccin, sustituido por mebendazol y pamoato de pirantel. Produce parlisis flcida del Ascaris, por bloqueo de su respuesta a acetilcolina. Puede exacerbar crisis en pacientes epilpticos.

HELMINTO A. Lumbricoides E. Vermicularis

DOSIS 75 mg/Kg/da en 2 das 64 mg/Kg/da en 7 das

Dietilcarbamazina

Derivado de la piperazina. Usado especialmente en filariasis: Wuchereria bancrofti, Loa loa, Dipetalonema perstans y Onchocerca volvulus. Provocca parlisis de las microfilarias, adems hace mas susceptibles las membranas, a la fagocitosis por parte del sistema monocito tisulares. Puede presentar reacciones alrgicas como erupciones, intenso picor y adenitis luego del tratamiento para la oncocercosis.

Relacin estructura-actividad
Si el grupo alquilo supera los 4 C, se pierde la actividad

Varias sustituciones en posicin 4, incrementan su actividad antihelmntica

Fundamental para la actividad antihelmntica

Ivermectina

Derivados de la Avermectina, que son lactonas macrociclicas de 16 miembros. Indicado especialmente para Oncocercosis ocular y drmica. Acta sobre receptores GABA de los parsitos. Provoca parlisis en los helmintos, por la hiperpolarizacin debido a la entrada de cloro.

Relacin estructura-actividad
Espirocetal

Altamente hidrfilos, no atraviesan BHE

Sustituyentes lipoflicos en C13 incrementan su actividad, mientras que los sustituyentes polares la disminuyen

Hexahidrobenzofurano

Niridazol

Usado para la Esquistosomiasis y Dirofilariasis. Es necesaria la reduccin del grupo nitro para su actividad antiparasitaria. Mayor concentracin en vena porta. Puede causar alucinaciones.

Relacin estructura-actividad

Un reemplazo del nitrotiazol por nitrofenilo o nitropiridilo resulta en una prdida de actividad.

Anillo imidazol confiere la funcin principal

Pamoato de pirantel

Derivado de las tetrahidropiridinas. Agente bloqueante de la despolarizacin neuromuscular que activa los receptores nicotnico e inhibe la colinesterasa, generando parlisis en el parsito.

Pirantel
Actividad antihelmntica decrece al cambiar el grupo aromtico por: Estructura general

Actividad mxima cuando n=3 y X es un doble enlace trans

Pamoato de de pirvinio

Es un colorante de cianina. Posee un sistema amidinio: tomo de N cuaternario separado de un tomo de N terciario por una cadena de dobles enlaces conjugados y que poseen resonancia.

Esencial para actividad antihelmntica

Desarrollo de nuevos frmacos

Chokepoint reaction: Es una reaccin en donde o nicamente se consume un especfico sustrato o nicamente produce un producto especfico.
El parsito usado fue Caenorhabditis elegans La perhexilina conocido por afectar la va de oxidacin de los acidos grasos en mamferos, demostr a diferencia de la ivermectina, una reduccin en la tasa de consumo de xgeno

Flujo de trabajo para la identificacin, caracterizacin y priorizacin de objetivos farmacolgicos cuello de botella y compuestos similares a las drogas. Los chokepoint se muestran en amarillo. Una "reaccin cuello de botella" o consume un sustrato nico o produce un producto nico. En A., la reaccin cuello de botella (rojo) consume un sustrato nico (amarillo). Cinco compuestos estn implicados en las reacciones (azul) que producen el sustrato para la reaccin de cuello de botella. En B., la reaccin cuello de botella (rojo) produce un sustrato nico, que se utiliza posteriormente en otras reacciones para crear cinco nuevos compuestos (gris).

Las tasas de consumo de oxgeno en C. elegans despus de la exposicin a concentraciones variables de Perhexilina (PER), etomoxir (ETO) y la ivermectina (IVM)

Realidad Nacional

Las parasitosis por helmintos del aparato digestivo son muy comunes en el Per, con gran incidencia en el departamento de Lima Estas enfermedades son ms frecuentes durante la infancia por haber ms oportunidades de contacto de dichos parsitos, menor nivel inmunolgico y por tanto tolerancia a estos El 30 por ciento de los menores de edad, cuyas edades fluctan entre los 2 y 10 aos generalmente presentan algn tipo de endoparasitosis. Las deficientes condiciones sanitarias (ambientales, de infraestructura y de educacin) predisponen a un mayor riesgo de infeccin por helmintos, lo cual repercute en su estado nutricional

Una vez que un nio es infectado, la probabilidad de contagio hacia sus familiares cercanos es alta

Ms del 60% de escolares tendran parasitosis, segn el MINSA

ELIMINACIN DE LAS ENFERMEDADES DESATENDIDAS Y OTRAS INFECCIONES RELACIONADAS CON LA POBREZA, OPS 2009

Datos epidemiolgicos
De

los 64 nios sometidos a los exmenes coproparasitologicos 37 resultaron positivos. Es decir se obtuvo una frecuencia del 57.8% de parasitosis en general. De los nios parasitados, el 67.5% present infeccin por un solo agente mientras que el 32.5% present infecciones mixtas. Los helmintos encontrados fueron: en 12 nios (prevalencia de 18.7%). Los protozoarios encontrados fueron: que afect a 23 nios (prevalencia de 35.94%) y que se encontr en 14 nios (prevalencia de 21.88%).

Efectividad del tratamiento mdico antiparasitario en nios de edad pre-escolar. Revista peruana de epidemiologa, Lima, Per

Antihelmnticos PETITORIO NACIONAL NICO DE MEDICAMENTOS ESENCIALES PARA EL SECTOR SALUD

EPIDEMIOLOGA
Trematodiasis

Se calcula que en 2005 contrajeron una trematodiasis de este tipo ms de 56 millones de personas, y ms de 7 000 murieron por esta causa. Se han notificado casos de estas parasitosis en ms de 70 pases; las regiones ms afectadas son el Asia sudoriental y Amrica Latina. All, las trematodiasis de transmisin alimentaria representan un problema sanitario de importancia. En los pases afectados, la transmisin suele circunscribirse a ciertas zonas y se relaciona con factores conductuales y ambientales, como los hbitos alimentarios de las personas, los mtodos de produccin y preparacin de los alimentos, y la distribucin de las especies de huspedes intermediarios. Casi no hay informacin acerca de las caractersticas epidemiolgicas de las trematodiasis de transmisin alimentaria en frica.

Epidemiologa las ms altas prevalencias de

fasciolosis humana y animal son en la sierra, principalmente en los valles andinos de Cajamarca, Junn, Cusco y Arequipa, as como, en la altiplanicie de la cuenca del Lago Titicaca. Tambin se ha reportado altas tasas de infeccin animal en regiones con baja prevalencia humana sealando el alto riesgo de brotes epidmicos de la infeccin en poblaciones humanas, tal como se ha presentado en algunos pases. En la actualidad, hay entre 2,4 y 17 millones de casos humanos y 91,1 millones de personas en riesgo de infeccin en el mundo

Epidemiologa: cestodos (taeniosis y cisticercosis).

Las enfermedades producidas por T. solium son de distribucin mundial, ya que se encuentran en todas los continentes. No hay una distribucin homognea y se observa que en los pases en vas de desarrollo es en donde se presentan las ms altas prevalencias y por lo consiguiente, se les considera como pases endmicos (Color caf oscuro) como Mxico y toda Latinoamrica. Los pases con moderada prevalencia se encuentran representados por un color caf marrn y los pases con color caf claro representan a aquellos en donde los problemas provocados por los parsitos de T. solium son de baja prevalencia e incluso, en estos pases, se consideran que los casos que se presentan son de origen importado (Ejemplos de ellos EU de Norteamrica, Australia, algunos europeos y Japn. El color blanco indica que no hay informacin de esas regiones del mundo. Ntense los cuadritos oscuros localizados en diferentes ciudades de los EU de Norteamrica (Nueva Cork, Los Angeles y Texas) en donde se consideran que hay reas endmicas; ello debido a grandes ncleos de poblacin migrante de pases endmicos

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIHELMNTICOS.

Trematodiasis

Respuesta de la OMS La labor de la OMS contra las trematodiasis de transmisin alimentaria est comprendida en el mtodo integral para el control de las enfermedades tropicales desatendidas y abarca lo siguiente: elboracin de orientaciones estratgicas y recomendaciones; apoyo para la cartografa de las parasitosis en los pases endmicos; apoyo para las intervenciones experimentales y los programas de control en los pases endmicos; apoyo para la vigilancia y evaluacin de las actividades realizadas; documentacin de la carga que representan las trematodiasis de transmisin alimentaria y los efectos de las intervenciones aplicadas. La OMS est trabajando para incluir las trematodiasis de transmisin alimentaria en la estrategia principal de quimioterapia preventiva con el fin de evitar la peor de sus consecuencias: el cncer de las vas biliares. La OMS tambin tiene un convenio con Novartis Pharma AG por el cual esta empresa donar el triclabendazol necesario para el tratamiento de la fascioliasis y la paragonimiasis en seres humanos. Las medicinas se envan gratuitamente a los ministerios de salud que las soliciten. La OMS invita a todos los pases endmicos a aprovechar este programa de donacin.

Referencia bibliogrficas

Generalidades de cestodos, trematodos y nematodos disponible en: http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/parasitologia/cestodos. html revisado el 02/11/2013. Pilar Aparicio, Esperanza Rodrguez, Teresa Grate, Ricardo Molina, Alicia Sotoa y Jorge Alvara, Teraputica antiparasitaria; Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(10):579-94. Jos R. Espinoza, Anglica Terashima, Patricia Herrera-Velit, Luis A. Marcos; FASCIOLOSIS HUMANA Y ANIMAL EN EL PER: IMPACTO EN LA ECONOMA DE LAS ZONAS ENDMICAS; Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(4): 604-12. Dr. Javier Rolando Ambrosio Hernndez; Taenia solium : La importancia de conocerla y estudiarla; Departamento de Microbiologa y Parasitologa. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico: http://www.contactoquimico.com/htm/Articulos/Parasitologia/Parasitologia1 Taenia.htm revisado el 02/11/13. Mottier Lourdes y Lanusse Carlos; Bases moleculares de la resistencia a farmacos antihelminticos; revista de Medicina Veterinaria; 82(2): 74-85, Argentina.