Urticaria

Urticaria: definiii
urticaria
afeciune plurifactorial afectare cutaneo-mucoas localizat dermic sau hipodermic caracterizat printr-o erupie urticarian

angioedem (edem Quinke)

edemul masiv al esutului subcutanat

reacie anafilactic
reacie alergic acut produs prin mecanism Hsb I eritem / urticarie / angioedem, hTA, aritmii cardiace

reacie anafilactoid
este similar clinic reaciei anafilactice declanat prin mecanism ne-alergic

Epidemiologie urticarie
afeciune foarte frecvent terenul atopic este frecvent ntlnit 20% urticarie

25% urticarie cronic

Patogenie
eliberarea HIS i altor mediatori (proteaze, PGD2, LTC4, citokine), cresc permeabilitatea capilar i venular = leziuni urticariene activarea mastocitului
mecanism alergic (Hsb tip I) mecanism ne-alergic

activarea receptorilor
H1 cutanai = eritem, edem i prurit H2 cutanai = eritem, edem

procesul inflamator alergic este amplificat de ali mediatori (mastocit, alte celule inflamatorii)

Histamina
mastocite, bazofile, neuroni roluri
transmisia neuronal reacia alergic faza imediat faza tardiv modularea imunitii efect proinflamator efect antiinflamator

Receptori histaminici
H1, H2, H3, H4

molecule transmembranare
co-exist n echilibru formele inactive cu formele active

Efect agonist

Receptorii H1
distribuie:
neuroni, muchi neted, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite
vascular, tahicardie, bronhoconstricie, scade conducerea AV

efecte: prurit, durere, vasodilataie, permeabilitate alergie:

eliberare mediatori, exprimare molecule de adeziune, stimulare APC, induce Th1, induce imunitatea celular, crete IFN-g comportament agresiv, memorie, nvare

SNC: ciclul somn-veghe, alimentaia, termoreglarea,

Receptorii H2
distribuie:
mucoas gastric, muchi neted, inim, epiteliu, endoteliu, PMN, celule dendritice, LT, LB, hepatocite tahicardie, bronhodilataie, producie mucus, inotrop

efecte: secreia gastric, permeabilitate vascular,

alergie:
chemotaxie eozinofil i neutrofil, supresia Th2, induce imunitatea umoral, crete IL-10

SNC: rol neuroendocrin

Receptorii H3
distribuie: neuroni efecte: previn bronhoconstricia exagerat, prurit alergie: controlul neurogenic al inflamaiei (contacte
neuron-mastocit), proinflamator, activeaz APC

SNC:
heteroreceptor (scade eliberarea de HIS, DOPA, SER, NOR, ACH) autoreceptor pre-sinaptic (inhib sinteza i eliberarea de HIS n neuronii histaminergici din SNC)

Receptorii H4
distribuie: mduva osoas hematogen efecte: diferenierea mieloblastelor i promielocitelor alergie: crete chemotaxia eozinofilelor, crete IL-16 SNC: necunoscut

Cascada alergic
Tegument
Mastocit IL-5 eotaxin RANTES

prurit
Histamin LTC PGD Triptaza

faza precoce

CNS/nervi periferici

edem piele / mucoase

IL-4 exudat IL-13 vasodilataie infiltrat celular molecule de eozinofile: MBP,ECP Mduva osoas adeziune (ICAM-1) bazofile: citokine, chemokine + Limfocite T faza tardiv Macrofage RANTES Bazofil Eozinofil Endoteliu

edem cronic

adaptat dup Agrawal, Invest Drugs, 2001

Eozinofilul
celul cheie n reacia alergic elibereaz mediatori care iniiaz procesul inflamator
substane toxice (distrug esuturi) enzime (distrug parazii)

implicat n fiziopatologia
astmului dermatitei atopice urticariei

Mastocitul
rol central n reacia alergic
faza precoce faza tardiv

receptori membranari pentru IgE (FceRI) degranulare la fixarea alergenului de IgE

histamin heparin, leucotriene IL-3, IL-4, IL-5

Limfocitul T
roluri
orchestreaz interaciunile dintre celulele imune atac direct celule modificate (viral, tumoral)

subtipuri: T-helper, T-supresor, T-citotoxic, T-memorie

TH1 TH2 - stimuleaz imunitatea mediat celular - inhib sinteza de IgE - formare i secreie IgE - formare i secreie citokine inflamatorii

Urticaria - clinic
erupie diseminat cu tendin la generalizare macule, papule, plci, placarde eritematoase leziuni edematoase, roz-palide, contur circinat tendin la albire central sau cu halou alb prurit intens o leziune individual persist maxim 24 ore manifestri sistemice: cefalee, ameeli, artralgii, grea, dureri abdominale, diaree, tahicardie

Urticarie

Urticarie

Urticarie

Clasificare evolutiv
urticarie acut = evoluie < 6 sptmni urticaria cronic = evoluie > 6 sptmni
40%

25% 5%

4% 4%

50% 1% 9%

27% 35%

idiopatic medicamente

ICARS alimente

fizic autoimun infecii

vasculitic nealergic idiopatic

Clasificare clinic
urticaria comun urticaria fizic

urticaria vasculitic
urticaria de contact

angioedemul
sindroame urticariene distincte

Urticaria comun acut

urticaria acut alergic
cauze frecvente: nepturi de insecte, medicamente (peniciline), crustacee, pete, lapte, nuci, alune, condimente frecvent la atopici

urticaria acut ne-alergic (intolerana)

severitatea leziunilor proporional cu cantitatea de antigen cauze frecvente: medicamente (AINS, morfin, codein), substane de contrast, anestezice locale, alimente (brnz, pete, carne, roii, ananas), VHB, VEB

Urticaria comun cronic

cauze frecvente
medicamente (penicilina, AINS, implanturi / proteze dentare) alimente (tartrazina, colorani din grupul azo) conservani (benzoat, aspartat) infecii (Helicobacter pylori, Candida albicans, parazii) afeciuni sistemice (colagenoze, afeciuni tiroidiene) factori psihici

urticaria cronic idiopatic

diagnostic de exludere component autoimun autoAc anti receptori IgE autoAc anti IgE

Urticarii fizice
sunt produse de stimuli de natur fizic exemple:
dermografismul urticaria la presiune urticaria produs de vibraii urticaria la cldur urticaira colinergic (asociat cu transpiraia) urticaria la frig urticaria solar urticaria acuagenic

Urticaria vasculitic
leziuni urticariene leziunile individuale persist peste 24 ore manifestri
cutanate: leziuni purpurice, dureroase, hiperpigmentare rezidual sistemice: artralgii, febr, dureri abdominale, nefrit, obstrucie nazal

HP: reacie inflamatorie perivenular mecanism de hipersensibilitate de tip III cauze frecvente
lupusul eritematos sistemic infecii (VH B, VH C, V E-B, Borrelia burgdorferi)

Urticaria de contact
form rar de urticarie.
localizare: mini, peri-bucal cauze
produse animale (saliv, scuame, pr/ln/mtase) alimente (fructe de mare, legume, nuci, alune, ou) plante (urzici, cactui)

produse industriale (lac de unghii, fixativ pr,

lanolina, penicilina, cauciuc)

Angioedemul
form sever de urticarie ce afecteaz esutul subcutanat mecanism de Hsb tip I dar nu numai... angioedem ereditar (transmis AD) determinat de deficitul de inhibitor de C1 esteraz localizare: fa (buze, pleoape), genital, laringian simptomatologia este minim uneori debut tardiv: 3 sptmni pentru inhibitori ai enzimei de conversie

Angioedemul

Angioedem post neptur de insect

primul atac

atacul al 2-lea

aspect normal

Urticaria - tratament
populaia general
20% alergici 38% 23% antiH1 alte cT combinaii

20% sufer

40% fr DR.

60% merg la DR.

OTC

39% anti-H1

Reacii anafilactice - tratament

O2 terapie, adrenalin corticoterapie iv, im anti H1 dermatocorticoizi corticoterapie po
Angioedem postalimentar

Urticaria acut - tratament

ndeprtarea agentului etiologic
de elecie: anti H1 nesedative cazuri severe de urticarie: corticoterapia n cure de scurt durat urticaria de debut recent (<24 ore) se interneaz

Urticaria cronic - tratament

anamnez amnunit ( = cheia succesului) prima linie terapeutic: anti H1 ne-sedative AERIUS este singurul care a dovedit aciune eficient n reducerea pruritului i leziunilor urticariene corticoterapia este indicat numai n cazurile de urticarie cronic acutizat, sever. terapii alternative: colchicin, plasmaferez, dapson, ciclosporin, androgeni sintetici, terapie cu ultraviolete etc.

Urticaria cronic - evaluarea tratamentului modele animale de urticarie cronic aciune la nivel mastocitar n urticaria cronic

efecte anti-alergice n urticaria cronic

efecte anti-inflamatorii n urticaria cronic testul cutanat la histamin

Testul cutanat la histamin

Avantaje
rapid ieftin

Dezavantaje
mimeaz rspunsul alergic ignor ali mediatori eficacitatea local a medicamentului testat

reproductibil
medicaia anti-H1 inhib testul cutanat

este diferit de aciunea

antialergic a medicamentului

Testul cutanat la histamin n UCI

UCI nu reprezint un rspuns la un alergen UCI nu este o afeciune alergic UCI nu poate fi indus experimental de histamin histamina nu este singurul mediator din UCI

Antihistaminicele anti-H1

Antihistaminice anti-H1
clasa farmacologic
etilendiamine etanolamine alkilamine fenotiazine piperazine piperidine

clasa funcional GI pirilamina

clemastina clorfeniramina prometazina hidroxizin ciproheptadina ketotifen doxepin

GII

cetirizina loratadina desloratadina fexofenadina

altele

Agonist - Agonist invers

anti H1 generaia I (clasice)

clorfeniramina, ciproheptadina, hidroxizina efect anti-H1 puternic strbat bariera hemato-encefalic: sedare, activitate anticolinergic (cresc apetitul), ameeal, tinitus, diplopie, necoordonearea micrilor, efect antiemetic, disurie, impoten debut de aciune este la 1-2 ore de la administrare efectul se menine 4-6 ore citocromul P 450 reacii adverse amplificate de alcool, diazepam

anti H1 generaia II (moderne)

efect anti-H1 fr sedare exemple: loratadina, desloratadina, cetirizina, fexofenadina reacii adverse: alungirea intervalului electrocardiografic Q-T (tulburri de ritm severe (torsada vrfurilor) citocromul P 450 interacioneaz cu alte medicamente (eritromicina, ketoconazolul, ranitidina, sucul de grepfruit sau portocale)

Generaia III
va fi produs folosind tehnici moleculare caracteristici
volum de distribuie sczut fr reacii adverse (ex. sedare) fr interaciuni medicamentoase fr cardiotoxicitate

Farmacodinamic
absorbie intestinal
(glicoproteina P, transportatori organici-anionici, ...)

metabolizare hepatic
(sistemul CYP450 i izoenzimele sale 3A4, 2D6...)

metabolii activi biodisponibilitate

bariera hemato-encefalic: P-gp

excreie
renal: cetirizina 100%, desloratadina 40% digestiv: fexofenadina 100%, desloratadina 40%

Farmacocinetic
GI
G II
cetirizina fexofenadina loratadina desloratadina 1 2,6 1,5 1-3 6,5 14,4 24 27 1,24 2,24 2,24 2,24 10 mg 120-180 mg 10 mg 5 mg da da improbabil improbabil

Tmax T1/2 Tdebut adm

27,9 20 3,24 2,24 4 mg tid 25 mg tid

x-drug
da da

clorfeniramin 2,8 hidroxizin 2,1

Tdebut - pentru efect anti-urticarian

Criterii pentru evaluare/comparare antiH1

siguran
sedare interaciuni medicamentoase / alimentare

eficacitate
clinic influen asupra calitii vieii

parametri nesemnificativi

anti-H1: criteriile ARIA / EAACI

farmacologie
aciune anti H1 potent i selectiv activitate antialergic fr interaciune cu alimentele, P4503A
eficacitate n tratamentul rinitei ( obstrucia nazal) ameliorarea manifestrilor oculare ameliorarea astmului fr sedare, efecte anti-colinergice, efecte cardiace neinterzise n sarcin sau alptare debut rapid al aciunii, aciune ndelungat fr tahifilaxie

eficacitate

reacii adverse

farmacodinamie