NEUROTRANSMITATORI SI NEUROMODULATORI

CURS 3

NEUROTRANSMITATORII SI NEUROMODULATORII

CRITERII PENTRU NEUROTRANSMITATORI

Molecula trebuie sintetizat n cadrul neuronului de unde este eliberat; enzimele i substanele necesare sintezei trebuie gsite n neuron. Molecula trebuie stocat n neuron de unde este eliberat. Stimularea presinaptic trebuie sa duc la eliberarea moleculei. Agenii care blocheaz rspunsul postsinaptic la stimularea presinaptic ar trebuie de asemenea s blocheze rspunsul la transmitori aplicai exogen. Rspunsul postsinaptic la transmitor trebuie s se termine rapid atunci cand este aplicat exogen. Molecula suspect trebuie s se comporte identic cu transmitorul endogen n ceea ce privete potenialul farmacologic, inhibiia i inactivarea sa.

SINTEZA ACETILCOLINEI
Acetilcolina este sintetizat la captul sinaptic din colin i acetat, ultimul fiind un derivat din acetil coenzima A. Colina pe de alt parte este obinut parial prin reabsorbie din fanta sinaptic i parial din snge. Sinteza este catalizat de colin acetiltransferaza (CAT).

ACETILCOLINA
Acetilcolina (Ach) este folosit drept un neurotransmitor excitator in SNC i neuronii motori somatici. La terminaiile nervoase autonome, Ach poate fi excitatorie sau inhibitorie, n funcie de organul implicat. Receptorii nicotinici (nAchRs) acetia sunt ntalnii in regiuni specifice ale creierului, n ganglionii autonomi i n fibrele musulare scheletice. Eliberarea Ach din neuronii motori somatici i legarea de receptorii nicotinici stimuleaz contracia muscular. Receptorii muscarinici (mAchRs) acetia sunt ntalnii n membrana plasmatic a celulelor musculare netede, celulelor musculare cardiace i n celulele anumitor glande. Astfel, activarea receptorilor muscarinici prin eliberarea Ach din axoni este necesar pentru reglarea sistemului cardiovascular, digestiv, etc.

RECEPTORII ACETILCOLINICI

CANALE REGLATE CHIMIC

Legarea unui neurotransmitor la receptorul lui proteic poate duce la deschiderea unui canal ionic prin 2 mecanisme diferite. Aceste 2 mecanisme pot fi ilustrate prin aciunea Ach asupra receptorilor muscarinici i nicotinici ai Ach. Canale dependente de ligand: Acesta este cel mai direct mecanism prin care se pot deschide porile unui canal printr-un mecanism reglat chimic. n acest caz, canalul ionic strabate chiar receptorul. Canalul ionic este deschis prin legarea receptorului la ligandul neurotransmitorului. Acesta este i cazul Ach care se leag la receptorul nicotinic. Deschiderea acestui canal permite difuziunea simultan a Na+ i a K+ n celula postsinaptic i respectiv n afara ei. Efectele influxului de Na+ predomin datorit gradientului electrichimic mai mare. Acest lucru produce depolarizarea unui potenial postsinaptic excitator (excitatory postsynaptic potential)(EPSP). Potenialele de aciune au loc n axoni, unde sunt localizate canalele dependente de voltaj, n timp ce EPSP au loc n dendrite i n corpul celular. Spre deosebire de potenialele de aciune, EPSP nu au un prag de aciune; Ach eliberat de o singur vezicul sinaptic produce o descrcare mic a membranei postinaptice. Cnd mai multe vezicule sunt stimulate pentru a elibera Ach, depolarizarea este mai mare.

RECEPTORUL NICOTINIC Ach

EPSP SI POTENTIALELE DE ACTIUNE

EFECTELE ANUMITOR TOXICE ASUPRA TRANSMISIEI NEUROMUSCULARE

CANALE DEPENDENTE DE PROTEINA G

Receptorii muscarinici Ach sunt formai dintr-o singur subunitate ce se poate lega la o molecul de Ach. Spre deosebire de receptorii nicotinici, aceti receptori nu conin canale ionice. Legarea Ach la receptorul muscarinic duce la activarea unui complex de proteine din membrana celular proteine G numite aa deoarece activitatea lor este influenat de GDP sau GTP. Exist 3 subuniti ale proteinei G , , i . Drept rspuns la legarea Ach la receptorul su, subunitatea se disociaz de celelalte 2 subuniti. n continuare, fie subunitatea , fie complexul - difizeaz apoi prin membran pn cnd se leag de un canal ionic, ducnd astfel la deschiderea canalului . La puin timp dup aceasta, subunitatea (sau complexul -) disociaz din canal i se ntoarce la poziia sa iniial. Acest lucru duce la nchiderea canalului. Legarea Ach la receptorii muscarinici afecteaz indirect permeabilitatea canalelor de K+. Acest lucru poate produce hiperpolarizarea n anumite organe (cnd canalele de K+ sunt deschise) i depolarizarea n alte organe (cnd canalele de K+ sunt nchise).

RECEPTORII MUSCARINICI Ach NECESIT MEDIEREA PRIN PROTEINE G

ACETILCOLINESTERAZA
Legtura dintre Ach i receptorul su proteic exist doar pentru un timp foarte scurt. Complexul Achreceptor disociaz dar se poate forma din nou atta timp ct Ach se gsete n vecintate. Pentru a opri activitatea celulelor postsisinaptice, Ach liber trebuie inactivat foarte repede. Inactivarea Ach se realizeaz de ctre o enzim acetilcolinesteraza (AchE), ce se gsete n membrana postsinaptic Exist mai multe ci de semnalizare a prezenei sinapselor colinergice n creier. Acestea variaz de la tehnicile imunohistochimice la nregistrarea electric din celulele tinta dup eliberarea acetilcolinei.

ACIUNEA ACETILCOLINESTERAZEI

ACETILCOLINA N SISTEMUL NERVOS PERIFERIC (SNP)

Neuronii motori somatici formeaz sinapse cu celulele musculare scheletice (fibrele musculare). La aceste sinapse sau jonciuni neuromusculare, membrana postsinaptic a fibrei musculare este cunoscut drept plac motorie. Depolarizarea deschide canalele dependente de voltaj care sunt n apropierea plcii motorii. Aceste canale produc poteniale de aciune n fibra muscular. Dac una din aceste etape ale transmisiei neuromusculare este blocat, poate sa conduca la slbiciunea muscular, chiar i paralizie i moarte. Neuronii motori autonomi inerveaz muchiul cardiac, muchiul neted din peretele vaselor i diferite organe i glande. Majoritatea axonilor parasimpatici care inerveaz organe efectoare folosesc Ach drept neurotransmitor. n cteva cazuri, aceti axoni au un efect inhibitor asupra organelor pe care le inerveaz prin legarea Ach la receptorii muscarinici ai Ach.

ACETILCOLINA N SISTEMUL NERVOS CENTRAL (SNC)

Dendritele i corpul celular servesc astfel drept o arie receptiv a neuronului, i n aceste regiuni sunt localizate proteinele receptoare ale neurotransmitorului i canalele reglate chimic. Primele canale dependente de voltaj sunt localizate ntr-un segment mai proeminent al axonului. Segmentul iniial al axonului, ce este nemielinizat, prezint o concentraie mare de canale dependente de voltaj. Potenialele de aciune se produc mai nti aici. Depolarizarea EPSP n dendrite i corpul celular se rspndete la segmentul iniial al axonului pentru a stimula potenialele de aciune. Dac depolarizarea este la nivelul sau deasupra pragului de aciune n momentul cnd ajunge la segmentul iniial al axonului, EPSP va stimula producerea de poteniale de aciune, ce se pot regenera apoi de-a lungul axonului. Dac totui EPSP este sub pragul de aciune la nivelul segmentului iniial, nu se vor produce poteniale de aciune n celula postsinaptic. Potenialele de aciune ce se produc n segmentul iniial al axonului sunt conduse fr o scdere n amplitudine ctre captul terminal al axonului.

NATURA POTENTIALELOR EXCITATORII POSTSINAPTICE (EPSP)

MONOAMINELE
Moleculele reglatorii epinefrina, norepinefrina, dopamina i serotonina fac parte din familia momoaminelor. Serotonina este derivat din aminoacidul triptofan. Epinefrina, norepinefrina i dopamina sunt derivai din aminoacidul tirozin i formeaz o subfamilie a monoaminelor numit catecolamine. Epinefrina (numit de asemenea adrenalin) este un hormon secretat de glanda adrenal, nu este un neurotransmitor, n timp ce norepinefrina funcioneaz att ca un hormon ct i ca un neurotransmitor. Ca i Ach, neurotransmitorii monoaminici sunt eliberai prin exocitoz din veziculele presinaptice, difuzeaz prin fata sinaptic i interacioneaz cu receptori proteici specifici din membrana postsinaptic. Efectul stimulator al acestor monoamine trebuie rapid inhibat pentru a menine un control neural adecvat. Inhibiia aciunii monoaminelor se datoreaz:
rencrcrii monoaminelor n terminaiile nervoase presinaptice, degradarea enzimatic a momoaminelor n neuronul presinaptic de ctre MAO (monoaminoxidaza) degradarea enzimatic a catecolaminelor n neuronul postsinaptic de ctre COMT (catecol-O-metiltransferaza).

INHIBITORII DE MAO
Inhibitorii MAO sunt medicamente ce blocheaza MAO, enzima din terminaiile presinaptice ce scindeaz catecolaminele i serotonina dup ce au fost nlturate din fanta sinaptic Aceste medicamente promoveaz astfel transmisia n sinapsele ce folosesc monoaminele drept neurotrasnsmitori. Astfel de medicamente s-au dovedit utile n tratamentul depresiei, sugernd faptul c o deficien n transmisia monoaminelor contribuie la aceste dereglri. Un inhibitor MAO este de asemenea folosit n tratamentul bolii Parkinson, deoarece sporete capacitatea dopaminei de a funciona ca un neurotransmitor.

PRODUCEREA, ELIBERAREA I REACUMULAREA CATECOLAMINELOR

ACINEA NOREPINEFRINEI NECESIT PROTEINE G

SINTEZA SEROTONINEI DIN TRIPTOFAN

REACIA SEROTONINEI CU VAPORII DE FORMALDEHID

RECEPTORII SEROTONINERGICI

DOPAMINA (DA)
Neuronii care folosesc dopamina drept neurotransitor sunt numii neuroni dopaminergici. Neuronii care au receptori dopaminergici pe membrana lor postsinaptic au fost identificai n esutul nervos postmortem. Mai recent, localizarea acestor receptori a fost observat n creierul viu folosind tehnica tomografic de emisie a unor particule pozitive. Corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici sunt foarte frecvente n sistemul nervos. Axonii lor se proiecteaz n diferite arii ale creierului i pot fi mprite n 2 sisteme: sistemul dopaminergic nigrostriatal implicat n controlul motor, i sistemul dopaminergic mezolimbic implicat n controlul emoiilor.

Sistemul dopaminergic nigrostriatal

Corpurile celulare ale sistemului dopaminergic nigrostriatal sunt localizate ntr-o parte a creierului numit substana neagr deoarece conine pigment melanic. Neuronii din substana neagr trimit fibre unui grup de nuclei numii corpul striat. Aceste regiuni fac parte din nucleii bazali mase ntinse de corpi celulari neuronali implicai n iniierea micrilor scheletice. Exist dovezi c boala Parkinson poate fi cauzat i de degenerarea neuronilor dopaminergici din substana neagra. Boala Parkinson este a 2-a boal neuro-degenerativ dup Alzheimer i este asociat cu simptome ca tremorul muscular, rigiditate, dificultate n iniierea micrilor i vorbirii. Pacienii sunt frecvent tratai cu L-Dopa i inhibitori MAO n ncercarea de a spori transmisia dopaminergic.

Sistemul dopaminergic mezolimbic

Sistemul dopaminergic mezolimbic implic neuroni ce trimit axonii unor structuri ale sistemului limbic. Dopamina eliberat de ctre aceti neuroni poate fi implicat n comportament. Studii recente au demosntrat c alcoolul, amfetaminele, cocaina, marihuana i morfina promoveaz activitatea neuronilor dopaminergici ce se termin ntr-o regiune particular nucleus accumbens. Toate medicamentele folosite pentru a trata schizofrenia (neuroleptice) acioneaz ca antagoniti ai subtipului D2 al receptorilor dopaminergici. Acest lucru sugereaz c supraactivitatea sistemului mezolimbic contribuie la schizofrenie.

CI DOPAMINERGICE N CREIER

Ci dopaminergice n creier Axonii dopaminergici prsesc substana neagr i fac sinaps n corpus striat. Acesta este sistemul nigrostriatal folosit n controlul motor. Sistemul mezolimbic este implicat n controlul emoiilor.

NOREPINEFRINA
Norepinefrina, ca i Ach este folosit ca neurotransmitor att n SNC ct i cel periferic. Sinteza plec de la fenilalanin trecnd prin mai multe stadii.
Fenilalanin Tirozin DOPA Dopamin Norepinefrin (NA) Epinefrin (A)

Inactivarea norepinefrinei de ctre MAO i COMT trece de asemenea prinmai multe stadii.

(A) MAO DEZAMINEAZ NA N DOPEG; (B) COMT METILEAZ NA LA NORMETANEFRIN (NM)

NOREPINEFRINA
Neuronii simpatici ai SNP folosesc norepinefrina ca neurotransmitor la sinapsele lor cu muchii netezi, muchiul cardiac i anumite glande. Anumii neuroni din SNC folosesc de asemenea norepinefrina drept neurotransmitor; aceti neuroni par a fi implicai n comportamentul general al persoanei. Acest lucru ar explica pofta indus de amfetamine, ce stimuleaz cile prin care norepinefrina este folosit ca neurotransmitor. Astfel de medicamente de asemenea stimuleaz i cile SNP ce folosesc norepinefrina.

Aminoacizii
Un numr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea criteriilor pentru un neurotransmitori. Exist 2 AA excitatori acidul glutamic i acidul aspartic i 2 AA inhibitori acidul aminobutiric (GABA) i glicina. Neurotransmitorii excitatori Acidul glutamic i acidul aspartic funcioneaz ca neurotransmitori excitatori n SNC. Acidul glutamic (sau glutamatul) este neurotransmitorul excitator major din creier, producnd poteniale postsinaptice excitatorii (excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din receptorii glutamat cuprind un canal ionic similar cu cel ntlnit la receptorul nicotinic Ach.

RECEPTORI GLUTAMAT
Printre aceti receptori glutamat productori de EPSP pot fi distinse 3 subtipuri. Acestea sunt numite dup moleculele de care se leag:
Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat) Receptorii AMPA Receptorii kainat

ROLUL RECEPTORILOR GLUTAMATULUI

RECEPTORII NMDA
Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicai n depozitarea memoriei. Aceti receptori sunt foarte complexi, deoarece canalul ionic nu se va deschide doar la legarea glutamatului la receptor. n schimb trebuie ndeplinite alte 2 condiii n acelai timp:
(1) receptorul NMDA trebuie s se lege de asemenea la glicin i (2) membrana trebuie s fie parial depolarizat n acest timp de ctre un alt neurotransmitor ce se leag la un receptor diferit. Odat deschis, canalele receptorului NMDA permit intrarea Ca+ i a Na+ (i ieirea K+) n dendritele neuronului postsinaptic.

INFLUENTAREA FUNCTIILOR NMDA

Anumii factori ce acioneaz n creierul ischemic ar putea atenua funcia receptorilor NMDA, reducnd astfel ponderea neurotoxicitii mediat prin receptorii NMDA. Inhibarea activitii receptorilor NMDA ar putea fi indus de: Creterea concentraiei extracelulare a ionilor de hidrogen datorit acumulrii acidului lactic, Zn2+, i radicalilor liberi; Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scderii nivelului ATP; Activarea calineurinei de ctre Ca2+ Inhibarea direct a receptorului NMDA de ctre complexul Ca2+-calmodulin.

NEUROTRANSMITATORII INHIBITORI
Amino acidul glicin este inhibitor; n schimbul depolarizrii membranei postsinaptice i producerii de EPSP, glicina hiperpolarizeaz membrana postsinaptic i produce un potenial inhibitor postsinaptic (IPSP). Legarea glicinei la receptorul su proteic duce la deschiderea canalelor de Cl- din membrana postsinaptic. Ca rezultat, Cl- difuzeaz n neuronul postsinaptic i produce hiperpolarizare. Acest lucru inhib neuronul prin producerea de poteniale membranare i mai negative dect n repaus.

STRUCTURA GLICINEI

EFECTELE GLICINEI
Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante n mduva spinrii, unde ajut la controlul micrilor scheletice. Flexia unei mini de exemplu implic stimularea muchilor flexori de ctre neuronii motori din mduva spinrii. Neuronii motori care inerveaz muchii extensori antagoniti sunt inhibai de ctre IPSP produse de ctre glicina eliberat de ctre ali neuroni. Importana aciunii inhibitorii a glicinei este demonstrat de efectele mortale ale stricninei, o otrav ce produce paralizie spastic prin blocarea specific a receptorilor glicinei.

GABA
Neurotransmitorul inhibitor GABA (acid gama amino butiric) este un derivat al altui amino acid acidul glutamic. GABA este cel mai rspndit neurotransmitor din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca i glicina, GABA este un neurotransmitor inhibitor el hiperpolarizeaz membrana postsinaptic prin deschiderea canalelor de Cl-. Efectele GABA sunt implicate n controlul motor. De exemplu, celulele Purkinje mediaz funciile motorii ale cerebelului prin producerea de IPSP n neuronii postsinaptici. O deficien n neuronii eliberatori de GABA este responsabil de micri necontrolate ale pacienilor coreea Huntington.

BENZODIAZEPINELE
Benzodiazepinele sunt medicamente ce acioneaz pentru a spori capacitatea GABA de a activa receptorii si n creier i mduva spinrii. Deoarece GABA inhib activitatea neuronilor motori spinali ce inerveaz muchii scheletici, infuzia intravenoas de benzodiazepine inhib spasmele musculare din crizele epileptice. Valium de exemplu se d pentru a trata anxietatea i senzaia de somn.

TIPURILE DE RECEPTORI GABA

POLIPEPTIDELE
Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt ntlnite n sinapsele din creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide i se cred c funcioneaz ca neuropeptide. Cteva din aceste polipeptide ce funcioneaz ca hormoni secretai de ctre intestinul subire i alte glande endocrine sunt de asemenea produse de ctre creier i pot funciona ca i neurotransmitori. De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretat ca un hormon de ctre interstinul subire, este de asemenea eliberat i de neuroni i folosit ca un neurotransmitor n creier. Dovezi recente sugereaz faptul c CCK, ce acioneaz ca un neurotransmitor, poate promova senzaia de saietate n creier dup o mas. Un alt polipeptid ntlnit n multe organe este substana P.

Plasticitatea sinaptic
Chiar dac cteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot funciona ca neurotransmitori n adevratul sens (prin stimularea deschiderii canalelor ionice i producerea modificrilor n potenialul membranar), unele dintre ele prezint efecte puin nelese. Neuromodulatorii au fost propui ca un nume pentru compuii cu astfel de efecte alternative. O descoperire recent deosebit este faptul c anumii neuroni att n SNC ct i n cel periferic produc att un neurotransmitor clasic ct i un neurotransmitor polipeptidic. Acetia sunt localizai n vezicule sinaptice diferite ce pot fi difereniate folosind microscopul electronic. Neuronul poate astfel elibera neurotransmitorul clasic sau neurotransmitorul polipeptidic n condiii diferite.

OPIOIZII ENDOGENI
Capacitatea opioizilor de a uura durerea (promoveaz analgezia) este cunoscut de secole. Morfina, de exemplu, a fost folosit intens n acest scop. Descoperirea n 1973 a receptorului opioizilor n creier sugereaz c efectele acestor medicamente se pot datora unei stimulri a cilor neuronale specifice. Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate ntr-o manier specific printr-un medicament numit naloxon. Tot n 1973, s-a demonstrat c naloxona blocheaz efectul analgezic al stimulrii electice a creierului.

OPIOIZII ENDOGENI
Aceti compui au fost identificai ca o familie de polipeptide produse de creier i glanda pituitar. Un membru al aceste familii este numit -endorfina. Un altul prezint un grup de 5 peptide numit enkefaline. Sistemul endogen opioid este inactiv n condiii normale, dar cnd este activat de anumii factori el poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o explozie de -endorfine poate fi ntlnit la femei n timpul naterii. Opioizii exogeni cum ar fi opiumul i morfina pot produce euforie.

Neuropeptidul Y
Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din creier. S-a demonstrat c prezint o varietate de efecte fiziologice, incluznd aici un rol de rspuns la stress, n reglarea circulaiei, i n controlul sistemului cardiovascular. Neuropeptidul Y inhib eliberarea neurotransmitorilor glutamat ntr-o parte a creierului numit hipocampus. Acest lucru este important deoarece eliberarea excesiv a glutamatului n aceast zon poate cauza convulsii. Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic al apetitului. Cnd este injectat n creierul obolanilor, el poate face ca obolanii s mnnce pn devin obezi.

Enkefalinele
Pn n prezent au fost identificate 2 enkefaline metenkefalina i leuenkefalina. Enkefalinele sunt rspndite larg n creier. Cele mai mari concentraii se ntlnesc n cornul dorsal al mduvei spinrii, sistemul limbic ganglionii bazali n special globul palid. Este bine de tiut c n cazul bolii Huntington concentraia de metenkefaline din globul palid scade la 1/3 din normal.

CONTROLUL ENKEFALINERGIC AL FIBRELOR DUREROASE DIN SUBSTANA GELATINOAS Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din substana gelatinoas un neuron primar senzorial folosind substana P face sinaps cu un neuron al cii spinotalamice.

Canabinoizii
Canabisul (numit i marihuan sau hai) este probabil cel mai cunoscut i mai controversat dintre droguri. El este un extract al unei plante Cannabis sativa. Acest extract conine un numr mare de compui activi dintre care cel mai important este 9-tetrahydrocannabinol ( 9THC). Ingestia sau inhalarea canabisului induce o serie de efecte adverse la om. Printre acestea amintim euforia, sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea apetitului i alterarea percepiei.

Canabinoizii
Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi s existe n creier dac nu ar avea liganzi endogeni de care s se lege. Doi canabinoizi endogeni au fost identificai: arahidoniletanolamida (anandamida) i 2arahidonilglicerol (2-AG). Anandamida este probabil canabinoidul endogen eliberat n creier. Se sugereaz c este eliberat n fanta sinaptic de ctre celula postsinaptic i difuzeaz de-a lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB1 din membrana presinaptic, inhibnd astfel eliberarea neurotransmitorilor.

POSIBILA ORGANIZARE A UNEI SEMNALIZRI CANABINOIDE NTR-O SINAPS

membrana postsinaptic este depolarizat i fluxul de Ca2+ stimuleaz producerea de canabinoid endogen (EC). Acesta difuzeaz n afar i activeaz receptorul CB1. Un sistem de proteine G nchide canalul de Ca2+ din membrana presinaptic, inhibnd astfel eliberarea de neurotransmitor.

Oxidul nitric
Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept neurotransmitor. Produs de ctre sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino acidul L-arginina, aciunile NO sunt foarte diferite de cele ale oxidului nitros (N2O2) (gaz ilariant). Oxidul nitric prezint diferite roluri n corpul uman. n vasele de snge, el acioneaz ca un reglator local al esutului ce duce la relaxarea muchiului neted, ducnd astfel la dilatarea sa. La macrofage i alte celule, NO ajut la distrugerea bacteriilor. n plus, NO este un neurotransmitor al ctorva neuroni n SNC i cel periferic.

Oxidul nitric
Difuzeaz n afara axonului presinaptic n celulele vecine prin simpla trecere prin poriunea lipidic a membranei celulare. Odat ajuns n celula int, NO exercit rolul su prin stimularea producerii de GMPc, ce acioneaz ca mesager secund. n SNP, NO este eliberat de civa neuroni ce inerveaz tractul gastrointestinal, aparatul respirator i vasele de snge cerebrale. Acetia sunt neuroni autonomi ce produc relaxarea organelor int. Exist 3 izoforme diferite de NOS neuronal NOS (nNOS) ntlnit n neuroni, inducible NOS (iNOS) prezent n celulele gliale, i endothelial NOS (eNOS) n celulele endoteliale. Toate aceste forme necesit co-facori FAD, FMN, NADPH.

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONAL

Toate subunitile au situsuri de legare pentru NADPH, FAD i FMN n apropierea captului carboxil i situsuri de legare pentru BH4 ctre captul amino terminal.

Domeniile reductazei i oxigenazei sunt legate de un situs de legare a calmodulinei (CaM). Ocuparea acestui situs faciliteaz transferul electronic de la aceti cofactori n timpul producerii NO.

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONAL

NOS catalizeaz convesia argininei la citrulin i NO. nNOS este asociat cu proteina de densitate postsinaptic (PDP-95) n membrana neuronal. Drept rspuns la creterea Ca2+ intracelular, nNOS interacioneaz cu CaM. Complexul Ca2+-CaM n combinaie cu BH4 se leag la nNOS i induce translocarea sa din membrana plasmatic n citoplasm. Defosforilarea nNOS de ctre calcineurin iniiaz producerea de NO. NO activeaz guanilat ciclaza (GC) i activeaz ci variate de semnalizare reglate de GMPc.

Oxidul nitric
NO poate fi declanator n epileptogenez, poate traduce semnalul luminos n influx nervos n celulele fotoreceptoare din retin, poate avea efect toxic n SNC prin faptul c induce

formarea de radicali liberi, dar are i efect protector n SNC deoarece neutralizeaz ionii superoxid.