Biologa del Consumo de Sustancias Psicoactivas

Jefe Centro de Rehabilitacin aa Magister en Farmacodependencia Miembro de la Asociacin Latinoamericana de Adiccionologa Miembro de la asociacin Peruana de Adiccionologa Docente Universidad Cesar Vallejo Ex-Docente Escuela Consejera en Adicciones

Dr. Benavente Loza Mauricio

Treatnet - International Network of Drug Dependence Treatment and Rehabilitation Resource Centre Associate Treatment Providers Last update: 12 May 2006

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UNODC Red Internacional de Centros de Tratamiento y Rehabilitacin

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BARBADOS

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Centro de Rehabilitacin aa

Neurotoxicidad, SIDA, cncer, Enfermedad NEUROTOXICITY mental AIDS CANCER MENTAL ILLNESS

Vagancia Crimen Violencia

Atencin en salud Productividad Accidentes

Adiccin es una enfermedad del desarrollo

that starts in childhood Que inicia en la adolescence infancia y en la and adolescencia
% en cada grupo de edad quienes dependencia por primera desarrollaron first vez
1.8% 1.8% 1.6% 1.6% 1.4% 1.4% 1.2% 1.2% 1.0% 1.0% 0.8% 0.8% 0.6% 0.6% 0.4% 0.4% 0.2% 0.2% 0.0% 0.0%

Tabaco Cannabis Alcohol

5 5

10 10 15 15

21 21 25 25 30 30 35 35 40 40 45 45 50 50 55 55 60 60 65 65

Edad Age
Edad de dependencia a alcohol, tabaco y cannbis por DSM IV
National National Epidemiologic Epidemiologic Survey Survey on on Alcohol Alcohol and and Related Related Conditions Conditions ,, 2003. 2003.

Arquitectura cerebral y cambios en las conexiones a traves de la adolescencia

Fibras Amigdalofugales en CPF

Areas cerebrales cuyos volmenes son pequeos en adolescentes

Conexiones amigdalo frontales no se desarrollan hasta la adultez

Cunningham, M et al., J Comp Neurol 453, 116-130, 2002. Sowell, E.R. et al., Nature Neuroscience, 2, 859-861, 1999

10

CORTEX PREFRONTAL

Sistema dopaminergico meso cortical

Las clulas dopaminrgicas proyectan a la corteza prefrontal y temporal,sobre todo de las proyecciones a corteza prefrontal se postula su importancia en trastornos cognitivos esquizofrenia y parkinson. En el caso de esquizofrenia el dficit dopaminrgico en corteza frontal explica los sintomas negativos.

 Cuando una persona toma drogas la droga se distribuye en los receptores y trasportadores y esta influencia constante a respuestas suprafisiologicas del sistema dopaminergico generan los cambios neuroadaptativos.

Efectos de las drogas en la corteza frontal

En los procesos ejecutivos ,que nos permite controlar deseos emociones y acciones. Entoces se mide receptores D2 y consumo de glucosa por el cerebro, marcador este muy sensible del funcionamiento, el cerebro usa glucosa para generar energia. Marcador sensible de patologia.

 Al medir por imagenes la concentracin de receptores dopaminergicos D2 mediante multiples compuestos radiactivos se encuentra que en: Pacientes cocainmanos una disminucin significativa de Rc D2 Pacientes metanfetamnicos una disminucin significativa de RcD2 Pacientes alcoholicos una reduccin significativa de Rc D2. En pacientes heroinmanos una reduccin significativa de Rc D2 Pacientes dependientes a nicotina una reduccin significativa de RcD2.

 Cual es la importancia de estos Rc en el proceso adictivo? Es posible que el tener disminucin en la expresin de Rc D2 aumente la vulnerabilidad en los individuos a drogarse?

Estudios preclinicos
En ratas se halla que la mayor propensin para auto adm drogas se correlaciona con una menor expresion de Rc D2, Se investiga si se puede increntar la expresion de Rc D2 y observar si este aumento disminuye el consumo de drogas entonces se probara el aumento de la vulnerabilidad cuando estos estan disminuidos

Inyeccion estereotactica de adenovirus

En ratas que se autoadministran alcohol este adenovirus codifica para expresion de RcD2 durante los 4 dias primeros incrementa la expresion y luego cae por el efecto temporal del adenovirus, se observa que la ingesta de alcohol cae dramaticamente en aquellas ratas que expresan mas RcD2. Conforme vuelven a su estado basal el patrn de ingesta alcoholica se restituye.

 Claramente el aumento de Rc D2 (50% disminuye el patrn de ingesta 70%) interfiere con el patrn de ingesta alcohlico. Tambien en animales geneticamente creados sin Rc D2, este aumento de Rc los protege de la ingesta desmedida. Se ha replicado tambien con animales que se autoadmnistran cocaina se obtuvo los mismos resultados.

Grupo Candbridge
Estudio con animales separados en dos grupos con alta y baja impulsividad y se evalua la expresin de Rc Dopaminergicos a nivel del Estriado Dorsal y el Estriado Ventral que contiene el N.A. Se encuentra que aquellos altamente impulsivos tenan una expresin disminuida de Rc D2 en el estriado.

 Luego se evala en estos mismos animales su grado de compulsin para autoadm de cocana, se halla que esta es menor en los animales de baja impulsividad. Concluye que el aumento de los receptores dopaminrgicos en el estriado protege contra la compulsin.

 Estos fenomenos de impulsividad tambien se han estudiado para THDH y sindromes de externalizacin o perversivos de la infancia.

Imagenologia
Se ha medido el consumo de glucosa cerebral tanto en alcohlicos como cocainmanos y su asociacin con disminucin de Rc D2. Se sabe que en adictos existe una disminucin en el consumo de glucosa principalmente en la corteza frontal.

 Las dos reas mas afectadas en el consumo de drogas son el area de Gyrus Cingulado anterior tanto en sus partes ventral y dorsal en cuanto al consumo de glucosa en todas las adicciones. Y la otra area afectada es la Corteza Orbito Frontal. El desajuste de ambas es crucial en el proceso adictivo.

 Cuando se estudia las areas ms afectadas tanto en el consumo de glucosa como en la baja expresin de Rc D2 se encuentra que la afectacin es a nivel de las proyecciones del Sistema Meso Cortical. Que incluye a las areas del cingulado y Corteza orbito frontal, corteza dorso prefrontal (areas 9 y 20 de Brodman)

 El Cngulo areas 23, 32, 24 de Brodman. La COF involucra reas 25, 11, y 47. El fenomeno de COMPULSIVIDAD asociado a disminucin de Rc D2 y consumode glucosa a nivel de la COF. El fenmeno de impulsividad aociado a disminucin de Rc D2 y metabolismo de glucosa a nivel de Cingulado. Estos hallazgos comunes a dependencias a cocana, metanfetamina y alcohol.

AREA TEGMENTAL VENTRAL & DA

COMO ACTUAN LOS DERIVADOS DE COCA: Produccin de dopamina

CENTRO PRODUCTOR DE DOPAMINA

NUCLEO ACCUMBENS

Ncleo del Ncleo Accumbens Corteza del Ncleo Accumbens Cocana Anfetaminas Opiaceos Etanol Nicotina THC

Ncleo del Lecho stria terminalis Cocana alcohol

Ncleo Central de la Amigdala Cocana Etanol Opiaceos Nicotina THC

NUCLEO ACCUMBENS
Existen 2 reas diferentes funcionalmente: core y shell. Corteza (Shell): - Modulacin de importancia motivacional. - Establecimiento de asociaciones aprendidas entre eventos motivacionales.
Bassareo 1997. Sellings 2003

Ncleo (Core): - El sitio primario en la mediacin de expresin de conductas aprendidas, en respuesta a estmulos motivacionales relevantes.
Kelley 2004. Di Ciano 2001.

AMIGDALA
Es muy importante en las asociaciones aprendidas (condicionamientos) entre eventos relevantes motivacionalmente (estmulos). Tiene relacin ntima, con CPF y N. Accumbens , por vas glutamatrgicas, necesarias para las asociaciones aprendidas , que influencian respuestas conductuales complejas.

Circuito de la memoria
El sistema dopaminrgico tiene proyecciones hacia el sistema mesolmbico (hipocampo, amigdala y ncleo accumbens). Proyecciones mesoestriadas, hacia el estriado. Proyecciones mesocorticales, hacia la corteza.

 Hipocampo y amigdala intervienen en la memoria, aprendizaje y reacciones emocionales. Cualquier evento que incremente las emociones ser recordado y memorizado. Hipocampo y amigadala son cruciales en el proceso de adiccin.

Amigdala y Condicionamiento
Los procesos que conducen al aprendizaje por condicionamiento clsico se desarrollan en esta estructura a travs de los influjos del sistema dopaminrgico. Si se destruye la amigdala entonces no se desarrolla el condicionamiento.

Voltametria y cambios en NA
En animales las proyecciones dopaminergicas de amigdala a N.A , generan el apareo por ejemplo de estmulos auditivos con la adm de cocaina. Los estmulos auditivos incrementan la dopamina por respuesta del sistema dopaminergico, este aumento de dopamina nos informa cuanto el animal esta dispuesto a trabajar para conseguir la cocana.

Experimento en humanos N 18
Sujetos cocainomanos en consumo sin detox. Se les presenta video con imgenes de la naturaleza y luego otro con imagenes de preparacin y consumo de cocana.

 Con inyecion raclopride, los resultados en video de la naturaleza:hallazgo normal de unin de raclopride a recept. En cambio el estmulo visual condicionado en cocainmanos incrementa la liberacin de dopamina en el sistema estriatal y esto es paradojico pues la persona responde mas al estimulo condicionado que a la adm de la droga.

 Cuando se cuantifica esta respuesta es mayor en aquellos adictos con mayor tiempo de adiccin, mayores condicionamientos y mayor liberacin de dopamina . La presentacin del estmulo condicionado genera deseo y gran motivacin para tomar droga ahora si asociado con un incremento en la liberacin de dopamina.

 El grupo de investigadores de John Hopkins replico estos estudios y encontr que la presentacin de Est.condicionados, incrementa la liberacin de dopamina en humanos adictos en el estriado. Este aumento esta relacionado a la percepcion subjetiva de deseo por droga, los sujetos mas reactivos a los estmulos condicionados son aquellos con historia de mayor severidad adictiva , es decir mas condicionados explicando esto los craving y recadas mas frecuentes.

Reflexin
Como si las drogas dejaran de actuar farmacologicamente pero sin embargo actan a traves del proceso de condicionamiento a traves del deseo por consumir

Disparadores de la Adiccin

Drogas de abuso y comportamientos adictivos parecen desencadenar un aumento similar liberacin de dopamina en los circuitos del placer paso crucial en las vas de la adiccion

Drogas

DIRECCION DE LA CONDUCTA
La eleccin es iniciada en parte por la CPF. Su activacin precede a la conducta. Breiter 1997. Badre 2004. Shidara 2002.

Proyecciones Glutamatrgicas. De CPF a circuito talamocortical-NAc, estimulan conductas. Haber 2003. Jog 1999.
La intensidad y calidad del output conductual estn fuertemente influenciadas por input Glutamatrgicos y Dopaminrgicos. La actividad de estas sinapsis producen cambios morfolgicos en las dendritas de las celulas espinales del accumbens. Robinson 1997 Diferentes subgrupos de neuronas del NAc responden diferente a seales asociadas con con distintos estimulos relevantes motivacionalmente (H20 vs CHC). Karelli 2003

VIA FINAL COMUN

La proyeccin glutamatrgica es va comn final para la iniciacin de la bsqueda de drogas.
La inactivacin de CPF en ratas previene la reinstalacin de bsqueda de droga.
McFarland 2004. Capriles 2003. McFarland 2001.

Antagonistas de RGlut AMPA en NAc previene la reinstalacin inducido por seal y droga.
DiCiano 2001.Park 2002. Cornish 2002.

Circuitos neurales que median la bsqueda de drogas

Pallido Ventral

Ncleo del Ncleo Accumbens

Corteza prefrontal

Va Final Comn

Seal

Las series de proyecciones de la corteza prefrontal al ncleo del N. Accumbens y de alli al Pallido Ventral es la Va Final Comn para la bsqueda de drogas iniciada por stress, seales asociadas a las drogas, o por las mismas drogas (lo cual incrementa la liberacin de dopamina en ll corteza prefrontal

SUBCIRCUITOS MODALIDADDEPENDIENTE
Diferentes tipos de estmulos, que inducen bsqueda de droga, involucran diferentes componentes del circuito.
Kalivas and Volkow 2005.

As, conductas de bsqueda asociadas a seales de drogas involucran participacin de amigdala basolateral.
Erb 1999.

Y la bsqueda de drogas asociada a estrs involucra ncleos de amgdala extendida.

McFarland 2004.

Por qu las personas abusan de las drogas?

El abuso de drogas emplean los sistemas de la motivacin y del placer en el cerebro

Placer
Tiene que ver con la sensacin que motiva las conductas, el incremento de dopamina que se asocia con algo positivo ejemplo respuesta hednica o algo negativo que define un alejamiento o acercaniento. Los mecanismos dopaminrgicos estn relacionados a la supervivencia animal, el incremento de dopamina conduce a ejecutar comportamientos.

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 El placer tiene que ver con la sensacin que motiva las conductas. Entonces el aumento de la dopamina al asociarse con algo positivo hednico o algo negativo conduce al acercamiento o alejamiento

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Sistema dopaminergico
Mecanismo crucial para la sobrevivencia todas las sensaciones placenteras son indispensables para la sobrevivencia de especie ejemplo comida, sexo, interaccin social. Trabajando con microdialisis canula en NA en animales se halla que animales sin comida por varias horas se les presentan la comida ello incrementan la concentracin de dopamina, la magnitud nos dice cuanto el animal est dispuesto a trabajar por conseguir alimento.

 Las drogas hacen lo mismo incrementan la concentracin de dopamina y ese aumento genera la motivacin y el placer. Esos cambios se dan en cerebros de adictos y de no adictos ?que diferencias hay en relacin a la respuesta dopaminergica?. As en depresin la disminucin dopaminrgica disminuye la motivacin y genera anhedonia
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 Hiperestimulacin dopaminrgica, se halla en los trastornos cognitivos de esquizofrenia junto con amotivacin. Mismo circuito implica desajustes en el sistema motivacional y del placer contribuyen a los sintomas psiquiatricos de emotividad y amotivacion en F20 THDH.disminucin del funcionamiento dopaminergico en corteza frontal. Asimismo una disminucin del sistema dopaminrgico motivacional del placer mesolmbico esta afectado en el THDH lo que la desmotivacion en estos explica su alta frecuencia de comorbilidad con trastornos por drogas.
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imagenes
El sistema dopaminergico libera dopamina que se une a su receptor ya sea por estimulo o droga. El compuesto (carbono 11)Raclopride solo se une a receptores dopaminrgicos vacos eso nos permite en condiciones sin estimulacin observar el numero de receptores disponibles. Cuando un sujeto no esta estimulado el 85% - 90% de sus receptores estan libres.

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Ritalin
Al administrar ritalin este inhibe los trasportadores de dopamina lo que incrementa la dopamina en el espacio sinptico, ocupando receptores, este incremento de dopamina y estimulacin de receptores genera la accin placentera y raclopride dismimnuye su union

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 A mayor aumento de dopamina mayor euforia. Al comparar las rptas de adictos y no adictos en el circuito dopaminergico del placer N. accumbens y Pallido Ventral. Se administra metilfenidato EV. 0.5 mg por kg equivalentes 0.6 miligramos por kilo de cocana. Se administr placebo y no se registr efecto euforizante ni en cocainmanos ni en sujetos normales.

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conductualmente
Controles y cocainomanos incrementan la euforia pero mayor rpta en normales y en cocainomanos una respuesta significativamnete menor que controles. La administracin EV de MFD no genero deseos de cocana entre no adictos. Adm. de MFD EV genera gran deseo de cocana en adictos, incremento del deseo subjetivo de la motivacin por tomar drogas. En los controles no hay compulsin solo incremento de la euforia.

Incremento de la dopamina estriatal por MFD en cocainomanos y controles

En cocainmanos la adminsitracin del placebo o el metilfenidato no producen cambios en la dopamina, la respuesta del sistema dopaminrgico mesolmbico a la droga esta altamente disminuido .este hallazgo es contrario a todo lo que se haba postulado.

Por un lado hay disminucin de la respuesta euforignica, por otro lado las respuestas dopaminrgicas estn atenuadas y se halla un incremento en el deseo por la droga.

20 vs 20
Estudio reciente en alcoholicos detox por 3 semanas, bajo inyeccin EV de metilfenidato, se halla a nivel de estriado dorsal y putmen que las respuestas de alcohlicos estn marcadamente disminuidas comparadas con la respuesta del control fue del 50%. A nivel de estriado ventral y nucleo accumbens la respuesta fue al 70% en alcoholicos. Deficit severo dopaminergico ventro estriatal

 Se encontr un dficit severo ventro estriatal , mecanismo (sistema dopaminrgico hipofuncional) por el cual la naturaleza y nuestros circuitos cerebrales nos motivan a las acciones. Estos hallazgos explican porque es tan difcil motivar al adicto,a diferntes tipos de conductas diferentes, salvo hacia su ritual adictivo.

El sistema de refuerzo
Reforzadores naturales Comida Agua Sexo Proteccin

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movimiento
motivacin

Dopamina

adiccin

Recompensa y bienestar

Cmo trabaja el sistema de refuerzo

Los pptidos opiodes endgenos son los NT responsables de la recompensa natural que producen la ingesta, la bebida, la interaccin social, el juego o el sexo, rol fundamental en mecanismos de recompensa a estmulos naturales.
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Adiccin involucra mltiples factores

Biologa/genes
Ambiente

DROGA
Mecanismos cerebrales

Adiccin

DROGAS
OPIOIDES (MORFINA Y DROGAS PARECIDAS INCLUYENDO HERONA)

BLANCOS U OBJETIVOS MOLECULARES EN LA

ADICCION

E RECEPTORES DELTA Y MU, (AGONISTAS

BARBITURICOS Y BENZODIACEPINAS

RECEPTOR GABA-A (INCREMENTA LA ACTIVACION DE CANALES DE Cloro POR MECANISMOS DIFERENTES)

COCAINA BLOQUEA LOS TRASPORTADORES DE DOPAMINA, SEROTONINA Y NOR ADRENALINA; ANFETAMINAS CAUSAN LIBERACIN MEDIADA POR EL TRASPORTADOR;EL TRASPORTADOR DE DOPAMINA ES EL PRINCIPAL BLANCO DE LA DROGA.

ESTIMULANTES (COCAINA Y ANFETAMINAS)

FENCICLIDINA (PCP) Y DROGAS RELACIONADAS

CANNABIS (MARIHUANA) NICOTINA ALCOHOL ETILICO INHALANTES

BLOQUEO DE LOS CANALES EN RECEPTORES GLUTAMATERGICOS NMDA

AGONISTA DE LOS RECEPTORES CANNABINOIDES CB1
AGONISTA DE LOS RECEPTORES NICOTINICOS DE ACETILCOLINA

FACILITADOR DE LOS RECEPTORES GABA-A , INHIBE RECEPTORES GLUTAMATERGICOS NMDA Y OTROS DESCONOCIDO

Drogas de abuso
Nicotina,benzodiacepinas Barbituricos,etanol,fenciclidina

Neurotransmisores Acetilcolina,GABA,glutamato ,serotonina

canal Puerta

Mecanismos de Accin Ionotrpicos de las Drogas de Abuso

Las drogas de abuso son usualmente agonistas, como los NT endogenos que actuan en dos diferentes tipos de receptores de membrana:ionotrpicos y metabotrpicos.Receptores Ionotrpicos (ligando y canal inico)median trasmisin sinptica rpida. Los NT o las drogas se unen al os receptores ,los cuales generan un cambio conformacional Habriendo las puertas y permitiendo la entrada de iones al citoplasma generando despolarizacin o polarizacin de la membrana y activacin de varias proteinas.Nicotina se une a receptores Colinrgicos nicotnicos los cuales contienen un canal de sodio. Benzodiacepinas barbitricos y etanol Se unen a receptores GABA-A facilitando la entrada de cloro.Etanol y Fenciclidina inhiben el receptor glutamatergicoN-metil D Aspartato el cual contiene canales de calcio y sodio.Fenciclidina tambien actua Como antagonista.

Estudiar la adiccin requiere un enfoque de sistemas

social

Conductual
Circuitos neuronales

Expresin de proteinas

genoma

Gracias por su atencin!

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