ANTICOAGULANTES: FARMACOLOGA, MECANISMOS DE ACCIN Y USOS CLNICOS

Los anticoagulantes son un grupo de sustancias de distinta naturaleza qumica relacionados por su efecto biolgico. Se pueden dividir en:
Anticoagulantes de accin directa: aquellos que por s solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulacin. Ejemplos: inhibidores directos de trombina (hirudina, argatroban).

Anticoagulantes de accin indirecta: aquellos que mediante su interaccin con otras protenas o actuando en otras vas metablicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulacin. Ejemplos: inhibidores mediados por antitrombina III (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, danaparoide sdico); inhibidores de la sntesis de factores de coagulacin (derivados del dicumarol)

Coagulacin

Va intrnseca Va extrnseca

ANTICOAGULANTES

Vit. Kr

Vit. K

ANTICOAGULANTES ORALES ANTITROMBINAS ATIII HEPARINA

Anticoagulantes: Mecanismos de accin

HEPARINAS

HEPARINAS
Pueden ser de tres tipos:

1. Que actan in vivo e in vitro. HEPARINA. 2. Que lo hacen solo in vitro. Son sustancias descalcificantes de la sangre. OXALATOS, CITRATOS.

CONCEPTO
Anticoagulante que se forma en los mastocitos hepariniformes. Para uso teraputico se extrae del hgado, pulmn y mucosa intestinal de bovinos

ESTRUCTURA
Polmeros heterogneos de mucopolisacricos, que son de cadena recta (glucosaminoglicanos), formados por dos unidades repetidas de disacridos. Acido D-glucosamina mas cido L-hidurnico y glucosamina-glucurnico. Es un polmero muy cido debido a que tiene grupos SO4= y CO3= libres. Debido a estos grupos tiene carga aninica y se pude unir con sustancias bsicas como PROTAMINA . Tambin estos grupos aninicos pueden unirse a protenas, sobretodo a las globulinas, lo que implica la accin anticoagulante de la heparina, ya que muchos de los factores de la coagulacin son globulinas.

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

Es una mezcla de glicosaminoglicanos extrada del cerdo o bovino, con un variable nmero de residuos que les dan cargas negativas. Existen formas comerciales con pesos moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerizacin qumica o enzimtica de la heparina no fraccionada produce molculas ms pequeas con pesos moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo peso molecular. Dependiendo de la tcnica de depolimerizacin (fraccionamiento) utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedades farmacocinticas son tambin distintas.

Mecanismo de accin
.

1.Accin sobre la antitrombina III, la cual es una glucoprotena a2globulina, que debe su accin anticoagulante a que se combina e inactiva a la trombina y a los factores V, IX, X, XI y XII, por lo que impide la transformacin de protrombina a trombina.

Mecanismo de accin
Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los factores de coagulacin: trombina, Xa y IXa. Para que la inactivacin de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario de ATIII + heparina + trombina.

El factor Xa slo requiere del cambio conformacional.

La limitacin biolgica de la reaccin est determinada por la incapacidad del complejo ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina que ya estn unidas al cogulo

Mecanismo de accin
Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibicin del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben ms al factor Xa que a la trombina (relacin de inactivacin Xa: trombina de 4:1 a 2:1). El complejo HBPM+ATIII, al igual que el complejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir al factor Xa que ya est unido al cogulo

Acciones farmacologicas

1.Anticoagulante 2.Accin sobre las plaquetas. Inhibe los cambios de las plaquetas necesarios para su funcin hemosttica. As inhibe su adherencia, agregacin e impide la liberacin por las plaquetas del factor III o tromboplastina. 3.Estimula la fibrinolisis.

Farmacocintica
La vida media de la heparina depende del tamao de las molculas y de la dosis administrada. Su depuracin ocurre por depolimerizacin intracelular, siendo las molculas ms grandes las que ms rpido se depuran.

Farmacocintica
La heparina cruza mal las barreras y membranas debido a su polaridad y tamao. As no se absorbe por va oral. La inyeccin intramuscular debe evitarse ya que pueden producirse grandes hematomas en el lugar de administracin. La administracin de grandes dosis se hace por va endovenosa bien tipo bolus o perfusin. Se metaboliza en el hgado por la heparinasa y los metabolitos inactivos se excretan por orina.

Antagonistas de la Heparina
(AZUL DE TOLUIDINA, HEXADIMETRINA, PROTAMINA) La anticoagulacin excesiva se evita dejando de administrar heparina, pero si existe un proceso ms profundo se dan agentes antiheparnicos como el Sulfato de Protamina. Esta es una sustancia bsica, de bajo peso molecular, elevado contenido en arginina. La cantidad de protamina necesaria para antagonizar la heparina es de 1 mg de protamina por cada 100 U.I. de heparina que persistan en el paciente

Control de terapia
Las limitaciones farmacocinticas expuestas obligan a realizar un control estricto de la terapia, para evitar la sobre o subdosificacin. Esto es vlido cuando la heparina es utilizada a dosis teraputicas, buscando anticoagulacin inmediata. Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevencin de tromboembolismo venoso, no se requiere de control. En clnica lo ms frecuente es utilizar un test de coagulacin funcional, como el TTPa, que mide los 3 factores inhibidos

Reacciones adversas
1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusin por 1 hora, y reiniciar con una dosis ms baja. Si esta complicacin amenaza la vida, puede usarse el antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina). 2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis. La heparina induce reabsorcin sea acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.

3. Asociadas a formacin de complejos inmunes: Sndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutnea por heparina. La unin de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la formacin de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradjico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), y coagulacin intravascular (trombosis y necrosis cutnea por isquemia). El

4. Asociada a impurezas en la mezcla: Urticaria.

Contraindicaciones e interacciones
1. Anticoagulantes orales. 2.- Analgsicos antiinflamatorios. La AAS es capaz de inhibir la funcin plaquetaria potenciando as la accin de la heparina produciendo hemorragias. 3.- Alcohol. Produce hipersensibilidad a la heparina. 4.- Hemofilia. Los vasos son de gran permeabilidad capilar (lceras gastrointestinales).

Vas de administracin-posologa
Cuando la heparina no fraccionada se usa a dosis teraputicas, se recomienda la va endovenosa continua con bomba de infusin. En este caso la posologa debe ser ajustada segn el peso del paciente iniciando con un bolo e.v. de 80 UI/kg de peso, y luego con la infusin continua de heparina a 18 UI/kg/hora. Cuando la heparina es usada a dosis profilcticas se recomienda la va subcutnea, con intervalos de administracin de 8 a 12 horas, debido a que la absorcin es mucho ms lenta que cuando se usa por va endovenosa. En esta situacin no se requiere de control de laboratorio.

Usos clnicos
Pueden usarse en la prevencin o el tratamiento de cuadros trombticos. Prevencin de tromboembolismo venoso: 1. En patologas mdicas con factores de riesgo de complicacin con trombosis venosa (TVP) como cncer, insuficiencia cardaca, enfermedad pulmonar crnica severa, infarto agudo al miocardio, accidente vascular enceflico con paresia o parlisis, y en los enfermos postrados. En estos casos se recomienda usar dosis de 5000UI c/12 horas va subcutnea. 2. En los pacientes con ciruga general con o sin factores de riesgo, y aquellos con ciruga ginecolgica o urolgica sin factores de riesgo de TVP, tambin se recomiendan 5000UI c/12 horas va subcutnea.

3. En los pacientes con ciruga ginecolgica o urolgica que tienen factores de riesgo de desarrollar TVP (cncer), se recomiendan 5000UI c/12 horas va subcutnea. Los pacientes con ciruga ortopdica mayor (prtesis de cadera, prtesis de rodilla o fractura de cadera), tienen una probabilidad de complicacin con TVP significativamente mayor, aun en ausencia de los factores de riesgo ya citados. Estos pacientes deben ser protegidos con heparina de bajo peso molecular, ya que el uso de la heparina no fraccionada, aun con medidas fsicas asociadas, no reduce en forma importante la ocurrencia de TVP.

Tratamiento de enfermedades tromboemblicas:

1. En la TVP se recomienda la infusin continua de heparina para alcanzar un TTPa equivalente a niveles de heparina de 0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml, dependiendo si se usa la titulacin con protamina o la actividad anti-Xa respectivamente.
2. En la embolia pulmonar aguda tambin se recomienda la infusin continua con heparina, para alcanzar un TTPa equivalente a los niveles plasmticos sealados para la TVP.

3. En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o trombosis), se recomienda la infusin continua con heparina con igual meta de TTPa que en la TVP. 4. En la prevencin de embolizacin sistmica en el perodo pericardioversin de la arritmia completa por fibrilacin auricular o del flutter auricular, se recomienda tambin la infusin continua con igual meta de TTPa que para la TVP.

5. En la angina inestable, se recomienda la infusin continua con heparina para alcanzar un TTPa equivalente a los mismos niveles plasmticos que en la TVP.

ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)

Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominacin genrica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por va oral. Los ms utilizados son la warfarina y el acenocumarol ( ambos derivados del dicumarol. 1. Derivados cumarnicos. DICUMAROL, WARFARINA, BISCUMACETATO, ACENOCUMAROL (derivados de la 4-OHcumarina). 2. Hidantoinas. FENILDIONA, FENADIONA.

Accin Farmacolgica
Actan solo in vivo. Su principal efecto farmacolgico anticoagulante es la inhibicin de la coagulacin sangunea por interferencia en la sntesis heptica de los factores coagulantes dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X).

Otras acciones farmacolgicas de las cumarinas. Disminuyen la capacidad de adhesividad y de agregacin plaquetaria. Cualitativamente se comportan de igual forma cumarinas e Hidantoinas, solo hay diferencias a nivel cuantitativo

Mecanismo de accin
Inhiben el ciclo de interconversin de la vitamina K desde su forma oxidada a la reducida. La vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la sntesis heptica de las denominadas protenas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factores de coagulacin (protrombina, VII, IX, X) y tambin a protenas anticoagulantes (protena C, protena S y ATIII

Mecanismo de accin

Los ACOs inducen sntesis defectuosa de todas las protenas vit K dependientes. Sin embargo, se ha demostrado que su efecto anticoagulante se debe principalmente a la disminucin de los niveles plasmticos de protrombina funcional

La vit K tambin puede ser reducida por una va alterna dependiente de NADH. Esta va no es inhibida por los ACOs, y opera con niveles plasmticos de vit K muy altos. Lo anterior explica por qu los pacientes con suplementos de esta vitamina (ej. nutricin parenteral), se hacen refractarios a los ACOs

Estas sustancias no antagonizan los factores de la coagulacin formados sino que inhiben su sntesis por lo cual no son activos in vitro. Los factores de coagulacin dependientes de la Vit K, su falta produce lo mismo que una deficiencia de Vit. K. Papel de la Vitamina K en la coagulacin. Las cumarinas inhiben la regeneracin de la vitamina K por medio de la accin de una reductasa (igual ocurre con los factores VII, IX, X).

Farmacocintica
Las cumarinas son cidos dbiles, as se absorben de forma completa por va oral. El comienzo de su accin depende de la velocidad de absorcin y de su perodo de latencia. El efecto se produce a las 6-8 horas tras la administracin por va oral o va intra venosa. Hay diferencias tambin en cuanto a la duracin de accin: 1. 5-7 das y tendencia acumulativa. Dicumarol 2. 3-4 das y poca tendencia acumulativa. Warfarina, Acenocumarol. 3. Accin corta, dos das, y sin acumulacin. Biscumacetato.

En el plasma circulan unidas a protenas plasmticas sobretodo a la albmina . El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina de 36 horas. En el plasma circulan unidos a albmina en un 98%, de la cual se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la sntesis de protenas y . Sufren metabolismo heptico y se excretan bien como metabolitos o en forma libre. Pueden pasar a la leche materna.Y de traspasar la barrera placentaria

Interacciones
Posiblemente son los frmacos con mayor nmero de interacciones:

1. Frmacos que disminuyen su accin anticoagulante:

a) Alcohol. Ya que aumenta el metabolismo de estas sustancias. b) Antiepilpticos. Ya que aceleran el metabolismo (Fenitoina). c)Diurticos. Ya que por su efecto diurtico son capaces de concentrar los factores de coagulacin (tiazidas). d) Quimioterpicos. Rifampicina, Griseofulvina.

2. Frmacos que aumentan su accin anticoagulante. a) Disulfirano. Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales. b) Dextropropoxifeno. Es un hipnoanalgsico que inhibe tambin el metabolismo. c) Alopurinol (uricosrico). Inhibe el metabolismo. d)Salicilatos. Son capaces de desplazar a los anticoagulantes orales de las protenas plasmticas, reducen la protrombinemia. e) Pirazolonas (fenilbutazona, oxifenbutazona). Inhiben el metabolismo y desplazan a los anticoagulantes de las protenas plasmticas. f) Cloranfenicol. Inhibe el metabolismo

Control de terapia
un test funcional como el tiempo de protrombina (TP), El TP tiene la ventaja de evaluar el funcionamiento de 3 de los 4 factores inhibidos [VII, X y protrombina] de forma precisa. El resultado de esta correccin se expresa como un valor de INR (International Normalized Ratio), que corresponde al TP corregido. El nivel de INR teraputico para la mayora de las enfermedades que requieren tratamiento anticoagulante, es entre 2,0 y 3,0. Las excepciones son el sndrome antifosfolpidos (2,5- 3,5) o las vlvulas cardacas protsicas mecnicas (2,5-3,5)

Reacciones adversas
1.Alopecia 2. malformaciones congnitas. 2. necrosis cutnea por ACOs. Esta complicacin ocurre habitualmente luego de 3 a 8 das de uso. Provocando un estado de hipercoagulabilidad paradjico con trombosis de los vasos pequeos y necrosis cutnea por isquemia 3.sangrado. Esta reaccin adversa se relaciona tanto con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores predisponentes del paciente.

Toxicidad
A dosis altas dan hemorragias y alteraciones intestinales (nauseas, vmitos, clicos). Como antdoto se suprime el tratamiento y se administra Vit. K. Las Hidantionas pueden aparecer alergias y estn contraindicadas en embarazadas y durante la lactancia.

Usos clnicos

Se pueden usar en prevencin secundaria o en el tratamiento de la TVP y la embolia pulmonar. En pacientes con arritmias cardacas (arritmia completa por fibrilacin auricular o flutter auricular) o con vlvulas cardacas mecnicas se usa para prevenir la embolizacin sistmica

Usos clnicos
. La dosis del ACO debe ajustarse segn el INR, por las variaciones del efecto anticoagulante obtenido en un mismo paciente (enfermedades asociadas, interaccin con otros frmacos, etc.). Por lo anterior, la indicacin del tratamiento con ACOs, debe ser individualizada, ya que el riesgo de sangrado y el beneficio obtenido de la terapia, dependen del estricto seguimiento de la pauta de dosificacin sealada por el especialista.

MODIFICADORES DE LA FIBRINOLISIS
Una vez que el cogulo ha cumplido su misin hemosttica su presencia es un peligro de formacin de trombos o embolias, as el organismo se defiende mediante la disolucin del trombo o cogulo mediante la rotura de la fibrina lo que se conoce como fibrinolisis. Estos frmacos actan activando el plasmingeno a la plasmina, la cual produce la ruptura de la fibrina. Fibrina insoluble Plasmingeno Plasmina Fibrina lisada

Fibrinolisis
Lesin Tisular Vascular

Cogulo
Monocitos y macrfagos

Activador Tisular del Plasmingeno/ Uroquinasa

Plasmingeno

Alfa 2Antiplasmina Alfa2Macroglobulina

Plasmina

Cogulo

Disolucin del Cogulo

Clasificacin
UROQUINASA. Es una protena que se obtiene de la orina humana, su p.m. es 54000 daltons, en su perodo de extraccin se ha extrado una con menor peso molecular. As dos formas: UK1 y UK2. ESTREPTOQUINASA. Se obtiene mediante un estreptococo bhemoltico del grupo C.

Clasificacin
2 generacin t-PA (activador tisular de plasmingeno): enzima humana. Uno de los componentes que regula la fibrinolisis. APSAC (Anistreplasa): formado por SK y plasminogeno humano. Centro cataltico acilado lo que le da mas ventajas ( mayor vida media, buena unin a fibrina)

-3 generacin r-PA (reteplasa): se obtiene por recombinacin gentica en E. coli. El gen de la reteplasa le da diferentes caractersticas, mas ventajosas que las de los otros frmacos.

Mecanismo de accin
La SK y UK estimulan el plasmingeno pero de distinta manera. La UK acta directamente y la SK no, sino que previamente se une al plasmingeno formando un complejo (SK-plasmingeno) y es este complejo el que estimula al plasmingeno para su transformacin en plasmina activa. Activan directa o indirectamente al plasmingeno, convirtindolo en plasmina, que degrada la fibrina y por consiguiente el trombo.

Accin fibrinoltica y tromboltica

Estas sustancias in vitro producen una rpida licuefaccin del cogulo sanguneo, ya que actan lisando la fibrina (accin fibrinoltica) y adems producen la lisis de fibringeno (accin fibrinogenoltica). Esto se debe a que estimula la plasmina que es capaz de actuar a nivel de fibrina, fibringeno e incluso sobre protrombina.

Accin fibrinoltica y tromboltica

. Ejercen su accin por estmulo de la plasmina. In vivo la administracin de estas sustancias por va intravenosa disminuye el fibringeno, aumentan los productos de degradacin del fibringeno, disminuyen el plasmingeno sanguneo y prolongan el tiempo de trombina (presencia de un exceso de plasmina que lisa el fibringeno; usado como gua del tratamiento tromboltico).

Otras acciones farmacolgicas

La estreptoquinasa tiene propiedades antignicas, siendo capaz de provocar fenmenos alrgicos. La uroquinasa no posee propiedades antignicas. Ambas actan nicamente cuando se les administra por va intravenosa o intramuscular.

Toxicidad
Poco txicos. Pueden dar lugar a fenmenos hemorrgicos (hematomas en el lugar de inyeccin) si la hemorragia es intensa se interrumpe el tratamiento o se administra un antifibrinoltico (AC. AMINOCAPROICO). Alergias con la estreptoquinasa con urticaria y fiebre. Se trata en este caso con corticosteroides.

Indicaciones
Trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar (TEP), trombosis arterial e infarto de miocardio. En el trombolismo pulmonar, trombosis venosas y arteriales, infarto de miocardio