EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento consta de varias protenas plasmticas que se ven activadas por los microbios y favorecen su destruccin, as como la inflamacin. VIA CLSICA: Primera en descubrirse Recurre a una protena plasmtica llamada C1 para Detectar los anticuerpos IgM, IgG1 o IgG3 ligados a la superficie de un microbio o de otra estructura.

 VIA ALTERNATIVA Reconocimiento de ciertas estructuras en la superficie microbiana VIA DE LECTINA Se dispara a travs de una protena llamada lectina unida a la manosa (MBL) Manosa terminales en glucoproteinas y glucolpidos microbianos Proteasa de serina.

 * El reclutamiento secuencial de nuevas

protenas del complemento y su ensamblaje en complejos de proteasas. Protena central es la C3, se escinde y su fragmento mayor C3b, queda depositado en la superficie y activa el complemento. Enlace covalente, funciona como opsonina y favorece la fagocitosis. C3a: Acta como quimiotctico de los neutrfilos (favorece la inflamacin)

 C3b se une a otras protenas, forma una proteasa y divide C5. C5a Pptido de secrecin, estimula la llegada de los neutrfilos al foco de inflamacin, as como el componente vascular de la inflamacin aguda. C5b Sup. Del microbio, desencadena la formacin de C6, C7, C8 y C9 se reunen en un poro de membrana para activar la lisis de la clula en la zona donde est activado el complemento. (proteinas reguladoras)

 Varias protenas plasmticas encargadas de reconocer las estructuras microbianas y participar en la inmunidad innata pertenecen a la familia de las PENTRAXINAS Cortas: Protena C-reactiva (PCR) y amiloide srico P (SAP) y la pentraxina larga (PTX3. Citocinas IL-6 e IL-1 producidas en fagocitos. Reactantes de la fase aguda( ligandos moleculares reconocidos por ellas son: fodforilcolina y la fosfatidiletanolamina.

 El sistema del complemento consta de protenas sricas y de superficie celular que interactan con entre ellas y con otras molculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada. La activacin del complemento supone la protelisis secuencial de protenas para generar enzimas con actividad proteoltica. La produccin de la activacin del complemento se unen de forma covalente a la sup. De las clulas microbianas o a los anticuerpos fijados a microorganismo y otros antgenos.

 La activacin del complemento se inhibe mediante protenas reguladoras que estn presentes en las clulas normales del husped y ausentes en los microorganismo.

VIAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO CLSICA: Ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antgenos. LAS VAS ALTERNATIVAS, que se activa sobre la superficie de clulas microbianas sin los anticuerpos. LA VIA DE LECTINA: Que se activa por una lectina plasmtica que se une a manosas sobre los microorganismos.

 El acontecimiento central en la activacin del complemento es la protelisis de la protena del complemento C3 para generar productos biologicamente activos y la posterior unin de uno de los productos de C3, denominado C3b, a la superficie de las clulas microbianas o a los anticuerpos unidos a antgenos.
C3 convertasa escinde C3 C3a y C3b C5 convertasa escinde C5 C5a y C5b

VIA ALTERNATIVA Da lugar a la protelisis de C3 y la unin estable de su producto, C3b, a las superficies microbianas, si participacin de anticuerpos. Despus una proteina llamada factor B queda anclada a C3b cuando esta ya est en la superficie microbiana Este factor B es escindido a la vez por una proteasa de serina plasmtica denominada factor D.

 Liberan un pequeo fragnento llamada Ba y Bb que permanece unido aC3b (el complejoC3bBb es la C3-convertasa de la va alternativa- su funcin es escindir ms molculas de C3. Esto sirve tanto en la va clsica como alternativa La activacin estable de la va alternativa ocurre sobre la superficie de las clulas microbianas y no sobre las clulas de los mamferos

 Otra protena denominada Properdina puede unirse a C3bBb para estabilizarla. Cuando una protena de C3b se une al complementp C3bBb3b actan como la C5 Convertasa.

PROTENA

FUNCIN

C3

C3bSE UNE A LA SUP. DEL MICROORGANISMO, DONDE ACTUA COMO OPSONINA Y COMOCOMPONENTE DE LAS C3- Y C5 CONVERTASAS C3a ESTIMULA LA INFLAMACIN (ANAFILOTOXINA) Bb ES UNA SERINA PROTEASA Y LA ENZIMA ACTIVA DE C3- Y C5CONVERTASAS

FACTOR B

FACTOR D

PROTEASA DESERINA PLASMTICESCINDE AL FACTOR B CUANDO NO EST CHAMBEAN HA DE DECIR Y SE UNE A C3b

PROPERDINA

ESTABILIZA C3-CONBERTAZAS (C3bBb) en las superficies microbianas.

VIA CLSICA

 Se inicia mediante la unin de la protena del complemento C1 al dominio CH2 de IgG o al CH3 de las molculas de IgM que se han unido a un antgeno

 La subunidad C1q est constituida por una disposicin radial en forma de paraguas de 6 cadenas, cada una consta de 1 cabeza globular conectada por un brazo similar al colgeno o al tallo centra

 ESTRUCTURA C1 Est formado por 6 subunidades idnticas dispuestas en formade un ncleo central con brazos radiales que se proyectan en forma simtrica. Las cabezas globulares en los extremos de estos brazos denominados H son las regiones de contacto con las inmonoglobulinas

 Este hexmero realiza la funcin de reconocimiento de la molcula y se une especificamente a las regiones Fc de las cadenas pesadas y a algunas gamma

 La unin de IgM a un antgeno induce un cambio de conformacin que expone los sitios de unin a C1q de las regiones Fc y permite a Clq unirse a la IgM

 Por su estructura pentamrica, una sola molecula de IgM puede unirse a 2 de Clq y esta es la razn por la que IgM es un anticuerpo de unin al complemento ms eficiente que IgG

 La unin de 2 o ms cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de una IgG o IgM provoca una activacin enzimtica de C1r asociado que a su vez escinde y activa a C1s

 1.- unin de anticuerpos a antgeno polivalentes, unin de C1 a anticuerpos 2.- unin de C4 a C1q asociado a Ig 3.-escisin de C4 por la enzima C1r2s2; unin covalente de C4b a la superficie antignica y a los anticuerpos 4.- unin de C2 a C4, escusin de C2 para formar complejo C4b2a (C3-convertasa) 5.- escisin de C3 por la C3-convertasa 6.- unin de C3b a la superficie antignica y al complejo C4b2a 7.- escisin de C5, iniciacin de los pasos finales de activacin del complemento

 El complejo C4b2a resultante es C3 convertasa de la va clsica y tiene la capacidad de unirse a C3 y escindirlo por protelisis

 El efecto neto de los mltiples pasos enzimticos y de la amplificacin es que una nica molcula de C3 convertasa puede provocar el deposito de cientos o miles de molculas de C3b sobre la superficie celular en la que se activo el complemento

 Los pasos iniciales claves de las vas alternativas y clsicas son anlogos; es decir el C3 de la va alternativa es homlogo al C4 de la va clsica y el efector B es homlogo a C2

Protenas del Sistema del Complemento Va Clsica Va de la Lectina Va Alterna Lisis

Proteinas de Activacin: C1qrs, C2, C3, C4 Proteins de Control: C1-INH, C4-BP

C3, Factores B y D*, Properdina (P)

Protena de unin a manana (MBP), serina proteasa asociada a manana (MASP, MASP2)

Factores I* y H, factor acelerador del decaimiento (DAF), receptor del complemento 1 (CR1), etc.

C5, C6, C7, C8, C9 Protena S

Los componentes subrayados adquieren actividad enzimtica cuando son activados. Los componentes marcados con asterisco tienen actividad enzimtica en su forma nativa.

VIA DE LA LECTINA

 Es una especie de variante de la ruta clsica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos.

 La activacin se lleva a cabo por medio de una MBP (manosa binding protein/protena de unin a manosa) tambin llamada MBL, que detecta residuos de este azcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs.

 Estas vas producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la activacin de este componente siguen una secuencia terminal de activacin comn.

El propsito de este sistema de complemento a travs de sus tres vas es la destruccin de microorganismos, neutralizacin de ciertos virus y promover la respuesta inflamatoria, que facilite el acceso de clulas del sistema inmune al sitio de la infeccin.

Receptores para las protenas del complemento

 El receptor del complemento de tipo I (CR1 o CD35) sirve principalmente para favorecer la fagocitosis de las partculas recubiertas de C3b y C4b y para eliminar los inmunocomplejos de la circulacin. CR1 es un receptor de alta afinidad por C3b y C4b. Se expresa principalmente en las clulas sanguneas; tambin se encuentra en las clulas dendrticas foliculares

 Los fagocitos utilizan estos receptores para captar e interiorizar las partculas opsonizadas con C3b o C4b. El CR1 de los eritrocitos se fija a los inmunocomplejos circulantes unidos a C3b y C4b y los transporta al hgado y el bazo. All los inmunocomplejos se eliminan de la superficie de los eritrocitos por los fagocitos y los eritrocitos siguen circulando. CR1 tambin es un regulador de la activacion del complemento.

El receptor del complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) estimula las respuestas inmunitarias humorales mediante el aumento de la activacin de los linfocitos B por los antgenos y la estimulacin del atrapado de los complejos antgenos-anticuerpo en los centros germinales. CR2 est presente en los Linfocitos B, las clulas dendrticas foliculares y algunas clulas epiteliales.

 Sobre los linfocitos B, CR2 se expresa como parte de un complejo trimolecular que incluye otras dos proteinas unidas no covalentemente: CD19 y Diana del anticuerpo antiproliferativo-1. Este complejo suministra seales a los linfocitos B para que aumenten sus respuestas a los antigenos. En los seres humanos, CR2 es el receptor de superficie celular de virus de Epstein-Barr, un virus herpes que provoca la mononucleosis infecciosa y est tambien esta relacionada con varios tumores malignos.
http://www.youtube.com/watch?v=QqV5Dqx1KWY

 Receptor del complemento de tipo 3, tambien denominado Mac-1 (GR3, CD11bCD18), es una integrina que sirve como receptor para el fragmento iC3b generado por la protelisis de C3b. Mac-1 es un miembro de la familia de las integrinas de receptores de superficie celular. El Mac-1 de los neutrfilos y monocitos estimula la fagocitosis de los microorganismos opsonizados con iC3b y puede reconocer directamente a las bacterias para su fagocitosis mediante la unin de algunas molculas microbianas.

 El receptor del complemento de tipo 4 (CR4, p150,95,CD11cCd18) es otra integrina que se une a iC3b y su funcin es similar a la de Mac-1. Cd11c tambin se expresa abundantemente en las clulas dendrticas y se utiliza como marcador de este tipo celular.

El receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CR1g) se expresa sobre la superficie de los macrfagos del hgado conocidos como clulas Kupffer. CR1g es una protena integral de membrana y se une a los fragmentos del complemento C3b e iC3b.

Regulacin de la activacin del complemento

La activacion de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteinas del complemento activas se encuentran reguladas estrechamente para evitar la activacion del complemento en las celulas normales del huesped y limitar la duracion de la activacion del complemento, incluso en las celulas microbianas y los complejos antigenoanticuerpo.

 La activacin del complemento precisa regulacin por dos razones: Existe una activacin espontanea del complemento de bajo nivel, y si se permite que la activacin actu sobre clulas normales, sta puede afectar y crear una lesin en clulas normales Aunque el complemento se activa donde se necesita debe de haber un control porque los productos de degradacin de las protenas puede pasar a las clulas adyacentes y daarlas.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Las funciones efectoras principales del sistema de complemento en la inmunidad innata y humoral consisten en estimular la fagocitosis de los microorganismos sobre los que se activa el complemento, estimular la inflamacin e inducir la lisis de estos microorganismos.

OPSONIZACIN Y FAGOCITOSIS
Los macrfagos y polimorfonucleares neutrfilos presentan en sus membranas receptores (CR1, CR3 y probablemente CR4,) capaces de unir la molcula C3b y sus derivados resultantes de la activacin del complemento. De esta forma, si el C3b est fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con ste mediante los receptores para C3b, facilitndose as, el fenmeno de la fagocitosis.

Esta actividad facilitadora de la fagocitosis se denomina opsonizacin. La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones bacterianas

ESTIMULACIN DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIAS

Las fracciones C3a y C5a, conectando con receptores de membrana (C3aR, C5aR)ejercen una accin anafilotxica, esto es, poseen una potente accin activadora sobre los mastocitos y basfilos que en consecuencia, liberan mediadores de la inflamacin. Las sustancias vasoactivas liberadas incrementan la permeabilidad capilar, lo que facilita la afluencia de leucocitos y molculas al foco inflamatorio.

CITLISIS MEDIADA POR COMPLEMENTO

Esta funcin esta mediada por el CAM . La mayora de los patgenos han evolucionado hasta presentar paredes celulares gruesas que impiden el acceso del CAM hasta sus membranas celulares. Por lo tanto los defectos gnicos de los componentes del CAM dan lugar a un aumento de la sensibilidad por bacterias del gnero neisseria todas las cuales tienen paredes celulares muy delgadas .

Es el principal mecanismo efector de la respuesta inmune inmediata por anticuerpos. De esta forma clulas, bacterias y virus sensibilizados por anticuerpos son destruidos por el complemento mediante lisis osmtica.

OTRAS FUNCIONES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO

ACALARAMIENTO DE INMUNOCOMPLEJOS En condiciones normales, se pueden detectar inmunocomplejos solubles circulando en sangre. Estos inmunocomplejos son potencialmente peligrosos, pues de precipitar en algn tejido activaran el complemento e iniciaran un foco inflamatorio. Existe un mecanismo de aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos, las clulas ms abundantes de la sangre, presentan CR1 en su membrana y mediante este receptor captan inmunocomplejos circulantes a travs del factor C3b. Cuando los hemates atraviesan el hgado o el bazo, los macrfagos de estos rganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a travs de C3b y los fagocitan. Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos

 Estimulacin de la respuesta inmune humoral

Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios subproductos del complemento, entre ellos C3b. Cuando una bacteria opsonizada por C3b es reconocida por los anticuerpos de superficie de un linfocito B, esta clula recibe las dos seales que necesita para activarse: una seal por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3b. Esto hace que el linfocito experimente una expansin clonal que ir seguida de transformacin en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos dirigidos contra el germen que inici la reaccin

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Las deficiencias congnitas de los componentes individuales de las vas clsica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de enfermedades de frecuencia relativamente baja.

Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones pigenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados por fagocitosis.

 Deficiencias de componentes de la va clsica. Los pacientes que presentan trastornos congnitos de los componentes C1, C2 C4 no pueden activar la va clsica del complemento; sin embargo, conservan la capacidad para activar la va alternativa Por consiguiente, el sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas infecciones, particularmente las causadas por microorganismos gramnegativos. La deficiencia de estos componentes de la va clsica produce regularmente manifestaciones autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico

 2. Deficiencias de los componentes de la va alternativa. a) Deficiencia del factor D: La deficiencia del factor D es de herencia autosmica recesiva. Estos pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que sern fagocitados posteriormente por los neutrfilos, que forman parte de la respuesta inmune innata. Esta deficiencia se caracteriza molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor.