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Prvalenz der AMD

beginnende AMD (weiche Drusen, Pigmentverschiebungen) fortgeschrittene AMD (trocken / exsudativ) 30% > 75 J.

10% > 75 J.

Risikofaktoren der AMD


Rauchen

bergewicht
Alter Genetische Prdisposition:
- relatives Risiko = 4,2
(Inzidenz erbl. Belasteter/ Inzidenz erbl. nicht Belasteter)

- populationsbezogener Risikoanteil : 23%


(Anteil der AMD aufgrund erbl. Faktoren)
(Rotterdam Study 1998)

Genetisches Modell komplexer Erkrankungen


a A = normales Allel = mutantes Allel

multifaktoriell

= Erkrankungsrisiko

monogen

100%

100%

Methoden der Identifizierung von Anflligkeitsgenen


1. - Kopplungsanalysen, Assoziationstudien: Zuordnung eines Anflligkeitsgens zu einer chromosomalen Teilregion - Positionsklonierung : Identifizieren des Gens in der Teilregion
kartiert

2.

Kandidatengenanalyse

kloniert

Kartierte und klonierte Gene hereditrer NH-Erkrankungen

Hereditre Makuladystrophien
Makuladystrophie Gen / Genprodukt Genort
(Chromosom/Arm/Bande)

M. Stargardt
Fundus flavimaculatus Retinitis pigmentosa 19 Zapfen-Stbchen Dystrophie

ABCR
(ATP-binding cassette transporter - retinal)

1p21-p22

Sorsby'sche Fundus Dystrophie

TIMP3
(Gewebeinhibitor der Metallproteinase-3)

22q12.1-q13.2

dominate Makuladystrophie

Peripherin / RDS
Retinitis pigmentosa 7

6p21.2-cen
Strukturprotein

Hereditre Makuladystrophien
Makuladystrophie Gen / Genprodukt Genort
(Chromosom/Arm/Bande)

Vitelliforme Makuladystrophie

VMD2

11q13

Zapfen-Stbchen Dystrophie
Lebersche congenitale Amaurose

CRX
(Photorezeptor-spezifischer Transskriptionsfaktor)

19q13.3

Familire Drusen

EFEMP1
(EGF-containing fibrillin-like

2p16-p21

ABCR-Transporterprotein
Rhodopsin

Auensegment

Scheibenmembran

Innensegment Nucleus

ABCR-Transporterprotein Scheibeninnenraum

Stbchen

Zytoplasmaraum

Physiologie des ABCR-Transporters


Photorezeptorauensegment
all-trans-retinal dehydrogenase all-trans-retinol

R P E

P hoton
R ho + 11-cisretinal

AB CR
R ho all-trans-retinal A2E

11-cis-retinal

Mutationsspektrum des ABCR-Gens

Krankheitsmodell des ABCR-Transporters


Genotyp
null / null

Phnotyp
Retinitis pigmentosa
Zapfen-Stbchen Dystrophie

ABCR Aktivitt

hypo / null

hypo / null oder hypo / hypo


hypo / wt wt / wt

Morbus Stargardt
Fundus flavimaculatus AMD normal
wt = Wildtyp

Pathophysiologie des ABCR-Transporters


Photorezeptorauensegment
all-trans-retinal dehydrogenase all-trans-retinol

R P E

P hoton
R ho + 11-cisretinal

AB CR
R ho all-trans-retinal A2E

11-cis-retinal

A2E A2E-Anreicherung

Genetisches Modell komplexer Erkrankungen

Erbgang: rezessiv dominant a = gesundes Allel A = krankes Allel a, b = Allele mit protektiver Wirkung A, B = Anflligkeitsallele