EICOSANOIDES

Y FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS

F A R M A C O L O G I A P G I


D R A A I D A M E R L O
PROSTAGLANDINAS

Y PRODUCTOS RELACIONADOS
Hace aproximadamente 60 aos (en la dcada del
30), dos gineclogos norteamericanos Kurzrok y
Lieb observaron que tiras de tero humano se
contraan cuando eran expuestas al semen
humano. Unos aos despus fue descripta
independientemente por Goldblat y Von Euler, una
sustancia con actividad estimulatoria del msculo
liso (tiras aisladas de tero) y vasodepresora en
glndulas genitales accesoria y semen, quienes la
denominaron: PROSTAGLANDINAS (PGs).
BIOSINTESIS
DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

son derivados de cidos grasos esenciales de
20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones
dobles en la cadena lateral, esto designa el
nmero de la serie (1, 2 o 3 por ejemplo). De
acuerdo a la cantidad de dobles ligaduras se
originan las prostaglandinas de las diferentes
series: Las prostaglandinas de la serie 1 o PG1
derivan del cido 8,1,14 eicosatrienoico, tienen
tres uniones dobles. Las prostaglandinas de la
serie 2 o PG2 derivan del cido araquidnico.
Las prostaglandinas de la serie 3 o PG3 derivan
del 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoico.
BIOSINTESIS
DE PROSTAGLANDINAS Y
TROMBOXANOS
En el ser humano, el cido araquidnico es
el precursor ms abundante, por lo tanto
predomina la serie 2. En el hombre, el
cido araquidnico proviene del cido
linoleico de la dieta o se ingiere como
constituyente de la carne, se esterifica
como un componente de los fosfolpidos de
las membranas o se halla en las uniones
steres de otros lpidos complejos. Para
ser liberado debe estar no esterificado y
para ello debe sufrir escisin hidroltica.

PROSTAGLANDINAS

Y SUS FUNCIONES
1-Msculo liso:
a) Vascular:
b) El msculo liso vascular arteriolar se relaja por accin de PGE2 y
PGI2, la vasodilatacin es promovida por activacin de adenilciclasa.
El TXA2 y la PGF2 actan produciendo vasoconstriccin
principalmente en las venas.
b) Tracto gastrointestinal:
El efecto sobre msculo liso G-I es variable. Las PGE2 y F2 contraen el
msculo liso longitudinal. La PGF2 contrae el msculo liso circular y la E2
lo relaja.
c) Vas areas:
Las PGE1, E2 e I2 relajan el msculo liso respiratorio, el TXA2 y la
PGF2 lo contraen.

d) Tracto genitourinario: El msculo liso del tracto genitourinario
(especialmente el tero embarazado a trmino) es contrado por E2 y F2.

2-Plaquetas:
La PGI2, liberada por el endotelio vascular es antiagregante plaquetaria
y vasodilatadora, mientras que el tromboxano A2 sintetizado por las
plaquetas es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Estas
sustancias con acciones biolgicamente opuestas representan un
mecanismo fisiolgico de regulacin de la interaccin plaqueta-pared
vascular y la formacin de trombos.
3-Organos reproductivos:
a) Femeninos: Los efectos de las prostaglandinas sobre tero son de gran
importancia clnica. Se ha sugerido que las prostaglandinas del lquido seminal
facilitaran la implantacin del blastocisto o el transporte del huevo y que la
secrecin de PGs uterinas causan luteolisis. La PG ms importante en los
procesos de ovulacin, menstruacin, lutelisis e inicio del trabajo de parto, es
la PGF2.

b) Masculinos: El rol de las PGs en el semen es todava objeto de conjeturas.
El mayor origen de las PGs es de las vesculas seminales; la prstata y los
testculos sintetizan solo pequeas cantidades. El semen de hombres frtiles
contiene cerca de 400 g/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces ms PGE que
PGF. El hombre con bajas concentraciones de PGs en el lquido seminal es
relativamente infrtil.

4-SNC y SNP:
a) Fiebre:
b) El hipotlamo sintetiza E2 y su
concentracin aumenta en LCR durante
la fiebre inducida por pirgenos. La
PGE2 produce fiebre. La fiebre puede
ser producida por distintas noxas:
destruccin tisular, infeccin viral,
bacteriana, etc. Los leucocitos ante
estos estmulos producen y liberan
pirgeno endgeno tambin llamado
interleucina 1 (en menor cantidad
interleucina 6, factor de necrosis tumoral
y el interfern) esta sustancia acta
sobre el centro termorregulador, en el
rea preptica del hipotalamo anterior,
produciendo la liberacin de PGE2. En
esta zona existen neuronas
termodetectoras que son las encargadas
de recibir seales de cambios trmicos
en el organismo.

b) Sueo: La PGD2 inyectada en ventrculos es capaz de producir sueo
natural, en numerosas especies incluyendo primates.

c) Neurotransmisin: La PGE inhibe la liberacin de noradrenalina de
terminales nerviosas simpticas presinpticas. Aparentemente tienen un
rol fisiolgico modulador. Los AINEs pueden producir vasoconstriccin
por aumento de liberacin de noradrenalina y por inhibicin de la sntesis
endotelial de PGs vasodilatadoras.

5- Neuroendocrinologa: Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro
que los eicosanoides pueden afectar la secrecin de neurohormonas. La
PGE promueve la liberacin de hormona del crecimiento, prolactina,
hormona estimulante de tiroides (TSH), ACTH, FSH y LH, sin embargo
tales efectos farmacolgicos no se observan en pacientes que reciben
PGE. Los productos de lipoxigenasa tambin afectan la liberacin de
hormonas como vimos anteriormente.

6- Rin: Las prostaglandinas regulan el flujo sanguneo renal. Las
PGE2 y la I2 aumentan el flujo sanguneo renal, produciendo diuresis
y natriuresis.

7-Tracto gastrointestinal:
La mucosa gstrica sintetiza PGI2 y PGE2. Estas PGs endgenas
actan como citoprotectoras aumentan la secrecin de mucus,
bicarbonato y el flujo sanguneo local.

8-Aparato respiratorio:
El msculo liso de las vas areas se relaja por accin de la PGE1, E2
y la I2 y se contrae por el TXA2 y la F2.
El pulmn libera distintos tipos de PGs y LTs, el tipo de PG depende del
tejido, as por ejemplo en el rbol bronquial la ms importante es la E2,
en el parnquima pulmonar la F2y el TXA2 y en los vasos la I2.
En el pulmn, los mastocitos y monocitos sintetizan leucotrienes C4, D4
y E4, los cuales son broncoconstrictores y demostraron ser mil veces
ms potentes que la histamina.
Un disbalance de los prostanoides ha sido demostrado en distintas
patologas, estn aumentados en procesos inflamatorios, shock
endotxico,
El cido araquidnico se libera de los fosfolpidos de la membrana por la
accin de fosfolipasas, que son enzimas lisosomales: la Fosfolipasa A2
y/o la Fosfolipasa C. Si interviene la fosfolipasa A2, que es calcio
dependiente, aumenta el calcio intracelular se activa la calmodulina,
pudiendo convertirse el cido araquidnico en distintos eicosanoides
como las prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas o lipoxenos.
MEMBRANA
Acido Araquidonico
Fosofolipasas
A2
lipoxinas
leucotrienos
lipoxenos
ACIDO ARAQUIDONICO
SINTESIS

Son enzimas microsomales que catalizan la insercin de O2 en varias
posiciones en el cido araquidnico libre. Si el cido Araquidonico es
sustrato de la cicloxigenasa se produce la cascada de prostaglandinas.
Esta enzima se considera el paso limitante de la mayor biosntesis de
prostaglandinas que se produce en respuesta a estmulos fsicos,
qumicos, hormonales y neurohormonales.

LA CICLOOXIGENASA
Y LA LIPOXIGENASA
LA CICLOOXIGENASA
Y LA LIPOXIGENASA

Se postula que la COX 1 es la enzima
constitutiva, sera la responsable de
las funciones basales dependientes de
prostanoides y la COX 2 es la enzima
inducida, se inducira en procesos
inflamatorios y puede ser inhibida por
glucocorticoides como la
dexametasona y por inhibidores
selectivos como meloxicam.

MECANISMO
La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2
(COX2),
La COX1 sera la enzima constitutiva y est
presente en la mayora de las clulas del
organismo con excepcin del eritrocito es
fundamental para la sntesis de de
tromboxano A2, la inhibicin de la enzima
produce un efecto antiagregante.


MECANISMO

En cambio la COX2
no estara normalmente presente, es una
enzima inducida por citocinas, factores de
crecimiento, factores sricos. Se piensa que
la COX 1 es la responsable de las funciones
basales dependientes de prostanoides y
COX-2 es la isoforma asociada con la
inflamacin ya que se hallaron niveles
aumentados de COX-2 en artritis inducida
experimentalmente, as como en mas
condiciones artrticas en humanos.
A travs de la enzima cicloxigenasa 1 los cidos grasos
precursores se oxigenan y ciclizan, formando los
endoperxidos cclicos llamados PGG2 y PGH2. Se
isomerizan y enzimticamente o espontneamente son
capaces de formar las distintas PGs
Acido Grasos
COX1
O2
PGG1 Y PGH2 PGs
Isomerizacin
Durante los procesos inflamatorios se produce un aumento
de sntesis de receptores de PGs y se induce tambin la
sntesis de cicloxigenasa 2. La activacin de COX2 que
cataliza la formacin de PGs y la CICLOXIGENASA-1
(COX-1), es producida en condiciones normales, de
reposo; mientras que la CICLOXIGENASA- 2 (COX-2) es
inducida en clulas endoteliales y fibroblastos de lquido
sinovial reumatoide, por agentes inflamatorios como la
interleucina-1 (IL-1).
PGs
Se sabe en la actualidad que la COX1 est presente en las plaquetas y la
activacin de COX1 lleva a la liberacin de PGI2 (prostaciclina), si ocurre
en endotelio el efecto es antitrombognico y cuando se libera por la
mucosa gstrica es citoprotectiva.
La citoproteccin se extiende tanto para irritantes gstricos exgenos
como para endgenos como por ejemplo el jugo gstrico. La inhibicin de
la produccin de Prostaglandinas citoprotectoras gstricas por las drogas
tipo aspirina es la causa ms frecuente de ulceracin gstrica y
hemorragia digestiva.
Las prostaglandinas influencian varias funciones incluso el flujo
sanguneo renal total, la distribucin del flujo sanguneo renal, la
reabsorcin de sodio y agua y la liberacin de renina.
ACCIONES
DE LA CICLOXIGENASA
Endotelio
Cicloxigenasa 1
Liberacin
Prostaciclina
Citoprotectina
M. Gastrica
FARMACOLOGIA
DE LA CICLOXIGENASA
Las enzimas COX 1 y 2 son inhibidas por drogas como la
aspirina, siendo ste el mecanismo ms importante de las
acciones analgsicas, antipirticas y tambin
antiinflamatorias de las drogas AINES. En la actualidad se
vienen estudiando agentes con accin inhibitoria ms
selectiva sobre la COX2, como el meloxicam, nabumetona,
etodolac y nimesulida, podran evitar la produccin de los
efectos indeseables que se producen cuando se inhibe la
enzima constitutiva COX1. Fue observado en distintos
experimentos un incremento de COX2 durante la ovulacin y
en el parto. Tambin hay una sobreexpresin de COX2, pero
no COX1 en el cncer colorectal en el ser humano.
SISTEMA
DE LA LIPOXIGENASA

Las lipoxigenasas son una familia de
enzimas que catalizan hidroxiperoxidaciones
de cidos grasos.

Estas lipoxigenasas, en presencia de O2
producen un reordenamiento de dobles ligaduras
del cido araquidnico y lo transforma en
hidroperxido y enzimticamente se forman
hidroxicidos.
SISTEMA
DE LA LIPOXIGENASA
Las enzimas 5 y 12 lipoxigenasa estn ampliamente
distribuidas en tejidos y clulas de la sangre.
Una vez liberado el cido araquidnico de membranas
celulares, la enzima 5-lipoxigenasa oxigena y cicliza al
cido araquidnico a una sustancia intermedia llamada 5-
hidroxi-peroxi-eicosatetraenoico (5-HPETE), es un
hidroxicido inestable, que rpidamente se transforma en
5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) o leucotrieno A4
(LTA4), que es muy inestable y enzimticamente o no, va
a dar origen al LTB4 o puede conjugarse con glutation y
formar LTC4 y sus productos LTD4, LTE4 y LTF4.

Los leucotrienos en general, son importantes mediadores
de los estados alrgicos e inflamatorios. Produce
migracin de neutrfilos y acta sinrgicamente con
vasodilatadores y productos de exudacin.

FUNCIONES
DE LA LIPOXIGENASA

FUNCIONES
DE LA LIPOXIGENASA
La mezcla de estos leucotrienos es la sustancia de
reaccin lenta en la anafilaxia.
Los ms potentes son el LTC4 y el LTD4.
Producen broncoconstriccin y aumento de la
permeabilidad vascular. Estos leucotrienos poseen
actividad espasmognica sobre msculos lisos y son 100
veces ms potentes que la histamina o la metacolina
como broncoconstrictores.
Es por ello que la broncoconstriccin responde muy
pobremente a los agentes antihistamnicos, bloqueantes
H1, debido a que la histamina solo iniciara el proceso,
mientras que los leucotrienos lo mantienen.

Los leucotrienos son liberados en varias condiciones alrgicas o
pseudoalrgicas. Agentes inhibidores de la sntesis de LTs: Los
corticoides son capaces de inhibir la fosfolipasa A2 a travs de la
enzima macrocortina o lipocortina y de este modo en forma indirecta
inhiben la sntesis de PGs y LTs, lo que en parte explica sus potentes
acciones antiinflamatorias, adems de la inhibicin de COX2.
FUNCIONES
DE LA LIPOXIGENASA
En teraputica clnica se estn ensayando inhibidores de
la enzima 5-lipoxigenasa, como el Zileuton.
Los inhibidores de 5-lipoxigenasa podran tener un
potencial teraputico en enfermedades como el asma,
rinitis alrgica, psoriasis, artritis reumatoidea y colitis
ulcerosa.
El Zileuton, es bien tolerado por va oral y produce
inhibicin dosis-dependiente de la 5-lipoxigenasa y por lo
tanto de la sntesis de LTB4 En artritis y colitis ulcerosa se
utilizan zileuton 2 veces al da para aliviar los sntomas

USOS CLINICOS
DE EICOSANOIDES

Varias investigaciones sobre compuestos eicosanoides se
han desarrollado con fines teraputicos.
1) Los anlogos estables de PGE1 y PGE2, estimulan el
AMPc y se utilizan como agentes citoprotectores. Otros
anlogos de PGI2 tambin fueron aprobados para
utilizacin clnica.
2) Tambin se desarrollaron inhibidores enzimticos y
antagonistas de receptores para inhibir eicosanoides
patolgicos como TXA2 y leucotrienos.
USOS CLINICOS
DE EICOSANOIDES
3) El conocimiento de la sntesis de eicosanoides y su
metabolismo ha llevado al desarrollo de nuevos agentes
inhibidores potentes de cicloxigenasa (AINEs) con mejores
propiedades frmaco cinticas y farmacodinmicas.
Uno de los objetivos es que inhiban las dos vas: cicloxigenasa y
lipoxigenasa, el otro disminuir la toxicidad gstrica y renal de
estos agentes (inhibicin selectiva de COX2).
4) Tambin se est investigando activamente sobre la
manipulacin de precursores de cidos grasos
poliinsaturados como el eicosapentaenoico en la dieta,
para tratar de modificar los fosfolpidos de membrana, es
decir se formara TXA3 con dbil accin agregante
plaquetaria y PGI3 que conserva sus propiedades anti
agregantes y vasodilatadoras.

Las aplicaciones farmacolgicas ms importantes de estos
anlogos son:
prevencin de lcera gstrica, mantenimiento del ductus
arterioso abierto en el recin nacido, induccin del parto,
expulsin del feto muerto, induccin de aborto, circulaci
extracorporea (by-pass, dilisis, hemoperfusin) en isquemia
de miembros inferiores y embolia pulmonar.
Aborto teraputico:
Las PGs del tipo de la E y la F son ampliamente utilizadas en
obstetricia y ginecologa debido a que producen estimulacin
de contracciones uterinas.
El anlogo de la PGF2 el Dinoprost, se utiliza para la induccin
del parto, aborto y expulsin de la mola hidatiforme.
Efectos colaterales: fiebre, mareos, diarrea,
taquicardia, enrojecimiento. Para expulsar el feto muerto y
retenido.

Maduracin cervical: Un derivado de PGE2 la
dinoprostona (Prolisina E2)R viene en forma de tabletas
vaginales ha sido usada como abortifaciente o para inducir
el trabajo de parto. Sin embargo en bajas dosis y preparada
en forma de gel es capaz de promover la maduracin
cervical, previo al trabajo de parto. La dinoprostona produce
modificaciones en la colagenasa del cuello uterino
favoreciendo la maduracin, estimulando adems las
contracciones uterinas. Se ha usado para producir aborto,
aunque en el 95% de los casos el aborto es incompleto y
necesita intervencin adicional.
Dinoprostona (PGE
2
)


En ensayos clnicos ha demostrado que la
administracin intravaginal o intracervical es capaz
de producir dilatacin del cuello uterino, acortando la
induccin del parto, reduciendo el uso de oxitocina y
disminuyendo la tasa de cesreas.
Los derivados de PGF2 pueden producir crisis asmticas en
mujeres predispuestas y elevar la presin arterial. Est
contraindicado en pacientes con cesreas previas y en
casos de desproporcin cefalopelviana. En la actualidad se
combinan antagonistas de progesterona con PGs para
producir terminacin del embarazo temprano. La eficacia del
mifepristone (anti-progestgenos) en combinacin con
PGE1, E2 y F2. El uso de estos derivados de PGs fue
relacionado con el desarrollo de infarto agudo de miocardio,
por espasmo de miocardio que resultaron fatales en algunos
casos. En algunos pases donde el mifepristone ha sido
aprobado no se recomienda su uso en combinacin con
PGs en mujeres de ms de 35 aos o que son fumadoras.
.
EL USO DE ESTOS DERIVADOS DE
PGS
Se ha demostrado la eficacia de un
derivado de PGE el misoprostol
(Citotec) 48 hs despus del
mifepristone. El misoprostol
individualmente carece de accin
abortiva, pero es til en combinacin
con el mifepristone para tal uso.
Adems parece no provocar efectos
coronarios
Ulcera gstrica: Se usan derivados de PGE1
(misoprostol, alprostadil) o de la PGE2
(dinoprostona) para el tratamiento de la lcera
gstrica, estados hipersecretorios y para la
prevencin de lcera en el tratamiento
prolongado con AINEs.

Las dosis efectivas por va oral presenta efectos
colaterales como diarrea, clicos abdominales,
etc. Su efecto no es superior a los antagonistas
H2 de la histamina. Generalmente se administra
misoprostol a pacientes que reciben AINEs para
prevenir el desarrollo de lcera gstrica.
Enfermedad vascular perifrica: En las insuficiencias vasculares
perifricas (oclusin arterial parcial) se utilizan PGE1 y PGI2, las
cuales mejoran la perfusin sangunea de los miembros, con
aumento del flujo sanguneo y disminucin de la injuria isqumica.
Alprostadil (Prostavasin, Caverjet- intracavernoso)

El alprostadil fue recientemente aprobado para utilizacin
en pacientes con enfermedad oclusiva severas de las
arterias perifricas. Este agente puede administrarse por
infusin i.v. o i.arterial.
Los efectos adversos cuando se realiza infusin i.a. son
principalmente dolor, enrojecimiento cutneo, sudoracin y
sensacin de calor en la extremidad infundida y tambin
sntomas gastrointestinales. Generalmente son transitorios
y pueden ser mitigados disminuyendo la dosis o
prolongando el tiempo de la infusin.
Las principales reacciones adversas de la administracin
i.v. son enrojecimiento y dolor venoso (tipo flebitis),
generalmente desaparecen despus de la infusin,
trastornos gastrointestinales, cefalea, cansancio, edema de
la extremedad infundida entre otros.

ALPROSTADIL (PROSTAVASIN, CAVERJET-
INTRACAVERNOSO
Impotencia: Alprostadil (Caverjet-
intracavernoso)
Circulacin extracorprea: La PGI2 se puede
utilizar para evitar microembolismos que pueden
ocurrir en los sistemas de circulacin extracorprea
(dilisis renal, bypass cardiopulmonar,
hemoperfusin con carbn activa do) debido al
pasaje prolongado de la sangre por superficies
artificiales que no generan PGI2 ni xido ntrico.

Transfusiones:
La PGE1 y la I2 se pueden utilizar para la concentracin y
el almacenamiento de plaquetas destinadas a transfusiones,
debido a la capacidad antiagregante plaquetaria de estos
compuestos, dicha accin es producida por aumento de
AMPc en las plaquetas.

Urologa:
Una simple dosis de PGE1 aplicada intramuscular es muy
efectiva para inducir ereccin artificial del pene en casos de
disfuncin en la ereccin. El nico efecto colateral
reporteado fue sensacin quemante.

Oftalmologa:
La PGE2 y la F2 aplicadas tpicamente reducen la presin
intraocular.
LATANOPROST (Xalatan) (anlogo de PGF2)
Es un nuevo agente antiglaucomatoso, anlago de la prostaglandina F2,
de segunda lnea como hipotensor ocular. Es utilizado en pacientes con
glaucoma de ngulo abierto e hipertensin ocular quienes no
respondieron o no toleraron otros tratamientos.
El mecanismo de accin del latanoprost difiere de otros agentes
antiglaucomatosos. No posee efectos significativos sobre la secrecin
del humor acuoso pero aumenta el flujo de salida uveoescleral.
Efectos adversos:
aumento de la pigmentacin del iris sobre todo en tratamientos
prolongados. En un 5-15% de los casos se observ hiperemia
conjuntival, visin borrosa, sensacin de cuerpo extrao, ardor, prurito y
queratopata epitelial.

LATANOPROST (XALATAN) (ANLOGO DE PGF2)

Ductus arterioso:
En pacientes con estenosis grave de la arteria
pulmonar, donde es importante la persistencia del
ductus arterioso para la circulacin pulmonar y
oxigenacin tisular, se puede mantener el ductus
permeable con PGs hasta que el paciente se estabilice
y pueda ser intervenido quirrgicamente. Las PGs ms
utilizadas son la E1 y la I2.

DUCTUS ARTERIOSUS PERSISTENTE


Rol de las Pgs y AINEs

Se acepta actualmente que el ductus arterioso permeable depende de la
sntesis de prostaglandinas de PGE2 y PGI2. En ciertos tipos de
enfermedades cardacas congnitas (transposicin de grandes arterias,
atresia pulmonar, estenosis de arteria pulmonar) es importante mantener
el ductus arteriosus permeable para vivir, antes de ser sometidos a
ciruga.
El flujo sanguneo pulmonar es esencial en circunstancias donde el
conducto es la principal va por la cual la sangre no oxigenada llega a los
pulmones desde el cayado de la aorta, por ejemplo, en la atresia
pulmonar o en la atresia tricspide. La prostaglandina E relaja el msculo
liso del conducto arterioso, se administra alprostadil (PGE1). Al igual que
la PGE2 la PGE1 es vasodilatadora y antiagregante plaquetaria, para
mantener siempre abierto el conducto, como una alternativa a la ciruga
de urgencia.
La administracin de PGE1 por cortos perodos produce un aumento
temporal del flujo sanguneo hacia los pulmones y mejora la saturacin
arterial de oxgeno, hasta que pueda realizarse la ciruga cardaca
correctiva necesaria. El gran cortocircuito de derecha-izquierda de
estas malformaciones permite que la PGE no sufra gran degradacin
metablica pulmonar antes de llegar al conducto. En este caso el
proceso patolgico por si mismo facilita la llegada de la droga.
No existen contraindicaciones absolutas para el uso de esta droga,
aunque en el caso de sndrome de stress respiratorio no se
recomienda. Los efectos adversos incluyen apnea, bradicardia,
hipotensin y fiebre.

FACTOR
ACTIVADOR
PLAQUETARIO
EL FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO


En 1971, Henson demostr que un factor soluble, liberado por los
leucocitos originaban agregacin plaquetaria. Definiendo el factor
plaquetario en cuestin a un liquido polar y lo llamaron factor activador
plaquetario. En ese periodo Muirhead describi un liquido polar
anithipertensor de los riones producido por la clulas intersticiales de la
medula del rin, que al final resulto ser idntico al PAF.
CARACTERISTICAS FISICAS Y BIOSINTESIS
El PAF contiene un grupo alquilo de cadena larga unido al esqueleto
glicerolico por un enlace ter en posicin 2. El PAF en realidad
representa una familia fosfolipidos. A semejanza de los eicosanoides, el
PAF no se almacena en las clulas, sino que se sintetiza por reaccin
por estmulos. La va principal pro la cual el PAF se genera incluye al
precursor glicerolfosfocolina, lipido presente en altas concentraciones
en las membranas de muchos tipos de clulas.
La va principal por la cual el PAF se genera incluye al
precursor glicerolfosfocolina, lpido presente en altas
concentraciones en las membranas de muchos tipos de
clulas. Los sustituyentes incluyen cidos araquidonico. A
partir de ese sustrato se sintetiza PAF en dos fases.
La primera entraa la accin de la fosfolipasa A2,la enzima
inicial para la biosntesis de eicosanoides, y con ello se
forma glicerolfosfocolina y un acido graso libre.
La segunda fase, que es cineticolimitante, esta a cargo de
acetil coenzima A .

La sntesis de PAF puede producirse de novo; un
sustituyente fosfocolinitico es transferido al
alquilacetilglicerol por una transferasa de acetil coenzima A
de lisoglicerofosfato.

MEMBRANA
Acido Araquidonico
Fosofolipasas A2
glicerolfosfocolina
acido graso libre
La sntesis de PAF puede ser estimulada durante
reacciones de antgeno anticuerpo por accin de
agentes diversos que incluyen pptidos
quimiotacticos, trombina, colgeno y otros
autocoides; tambin PAF puede estimular por si
mismo su formacin. La fosfolipasa y la
acetiltransferasa son enzimas que dependen del
calcio.


El PAF es sintetizado por plaquetas, eosinofilos, monocitos,
clulas cebadas,y clulas del mesangio y la medula renales
y del endotelio vascular. El PAF se libera en monocitos,
pero lo retienen leucocitos y clulas endoteliales. En estas
ultimas aparece en las superficie para enviar seales
yuxtracrinas. Ademas de las vas enzimticas mencionadas
se pueden formar molculas similares al PAF a partir de la
fragmentacin oxidativa de fosfolipidos de membrana.

La cantidad de los compuestos mencionados aumenta en casos de
estrs oxidativo, como ocurre en el tabaquismo, y difieren
estructuralmente del PAF en que contiene un acido graso en la posicin
sn-1 de glicerol, unido por un enlace ester y diversos grupos acilos de
cadena corta en la posicon sn-2. En el cncer y las enfermedades
cardiovasculares y el accidente cerebrovascular aumentan los niveles
de acetilhidrolasa de PAF y algunos polimorfismos se han relacionado
con alteracin del riesgo de trastornos cardiovasculares.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS APARATO
CARDIOVASCULAR

El PAF es un dilatador potente de muchos lechos vasculares y si se
administra por via intravenosa origina hipotensin.
La vasodilatacin inducida por PAF no depende de los efectos por
inervacin simpatica, en el sistema de renina-angiotensina o el acido
araquidonico, ni del metabolismo y es posible que sea producto de una
combinacin de acciones directas e indirectas. El PAF induce la
vasoconstriccin o vasodilatacin, segn factores como su
concentracin, el lecho vascular y la participacin de plaquetas o
leucocitos.
La inyeccin intradrmica del PAF origina al principio
vasoconstriccin, seguida de la tpica reaccin de roncha y eritema. El
PAF intensifica la permeabilidad vascular y el edema en la misma
forma que la histamina y la bradicinina. El aumento de la
permeabilidad se debe a la contraccin de las clulas del endotelio
venular, pero PAF es unas tres veces ms potente que la histamina o
la bradicinina.
PLAQUETAS
El PAF estimula poderosamente la agregacin plaquetaria en vitro; este
fenomeno se produce por la liberacin del TxA2 u otros agentes
agravantes para producir tal efecto. La inyeccin intravenosa del PAF
origina la formacin de agregados plaquetarios dentro de los vasos, y
trombocitopenia.

LEUCOCITOS
El PAF estimula los polimorfonucleares para que se agreguen, liberen LT
y enzimas lisosomicas y generan superoxido. Dado que el LTB4 es ms
potente para inducir la agregacin leucocitaria,podria mediar los efectos
agravantes del PAF.Este ultimo factor tambin estimula la agregacin de
monocitos y la desgranulacin de eosinofilos.Posee propiedades
quimiotacticas para eosionofilos, neutrofilos y monocitos y estimula la
adherencia endotelial y la diapdesis de los neutrofilos.Si se administra
por va sistmica, el PAF origina leucocitopenia,y el nmero menor de
dichas clulas se observa con los neutrofilos.La inyeccin intradrmica
induce la acumulacin de neutrofilos y mononucleares en el lugar de
inyeccin.El PAF inhalado intensifica la infiltracin de eosinofilos en las
vas respiratorias.
MUSCULO LISO
El PAF por lo comn contrae los musculos lisos de las vas
gastrointestinales, utero y pulmoes. Intensifica la amplitud de las
contracciones uterinas espontaneas; el musculo inactivo se contrae
rpidamente en forma fasica. Las contracciones son inhibidas por los
inhibidores de las sntesis de las prostaglandinas el PAF no altera el
musculo liso de la traquea, pero contrae el de las vas respiratorias muchos
datos sugieren que otro autocoide medie ese efecto del PAF. En aerosol el
PAF incrementa la resistencia de las vas respiratorias y tambin la
reactividad a otros vasoconstrictores. El PAF tambin aumenta la secrecin
de moco y la permeabilidad de los vasos finos pulmonares lo cual da lugar
acumulacin de liquido en las regiones de la mucosa de bronquios y
trquea.

ESTOMAGO
El PAF adems de contraer el fondo del estomago es el ms potente
ulcerogeno mas conocido. Por va intravenosa produce erosiones
hemorrgicas de la mucosa gstrica que se extiende hasta la submucosa.

RIONES
El PAF disminuye el flujo de sangre por los riones la filtracin glomerular, el
volumen de la orina y el excrecin de sodio, sin cambiar la hemodinmica
original.
MECANISMOS DE ACCION

DEL PAF

El PAF extracelular ejerce sus acciones al estimular
un GPCR especfico que se expresa en
innumerables tipos celulares. Dicho el PAF es
presentado en la superficie del endotelio, lugar en
el que activa al receptor del PAF en clulas
yuxtapuestas incluidas plaquetas
polimorfonucleares y los monocitos y acta por la
colaboracin de la selectina para estimular la
adherencia.
FUNCIONES FISIOLOGICAS
Y PATOLOGICAS DEL PAF

En general se considera que el PAF es mediador de fenmenos
patolgicos. La desregulacin del envi de seales o la degradacin de
dicho factor se ha vinculado en algunas enfermedades de humanos,
planteamiento reforzado por datos de animales genticamente
modificados.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
Se han descrito varios compuestos que son antagonistas del receptor
PAF y que inhibe de manera selectiva in vitro e in vivo las acciones de
dicho factor. Un ejemplo seria un antiinflamatorio potente.

PLAQUETAS
El PAF se sintetiza en las plaquetas y estimula su agregacin. Lo que ha
llevado a suponer lo que sea mediador de la agregacin resistente al
inhidor de COX pero inducida por trombinas. Sin embargo los
antagonistas de PAF no bloquearon la formacin inducida por trombinas,
a pesar de que prolongan el tiempo de hemorragias e impiden la
informacin de trombos.
REPRODUCCION Y PARTOS
Mltiples estudios han sugerido la
participacin del PAF en ovulacin, el
implante del ovulo y el parto.

REACCIONES INFLAMATORIAS Y ALERGICAS
Se ha definido con exactitud las funciones pro
inflamatorias del PAF y su sntesis pro sus clulas
epiteliales se cree que el PAF molculas similares
contribuyen a los aspectos fisiopatologicos de los
trastornos inflamatorios incluidos anafilaxis, asma
bronquial, choque endotoxico, y dermatosis. Las
concentraciones de PAF aumentan en el choque
anafilctico experimental.
GRACIAS
POR SU ATENCION