MEDICATIA

SÂNGELUI

1. Medicamentele utilizate
în tratamentul
anemiilor.
1.1. Fierul
 Hematopoeza- proces prin care din celulele stem din
măduva hematogenă are loc producţia zilnică a peste 200
miliarde de celule sanguine (H, L, Tr) la adultul sănătos
 Producţia acestor celule necesită 4 elemente esenţiale: Fe,
vit. B12, ac. folic + factorii de creştere hematopoetici
(proteine care reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor
sanguine)
 Fierul - element indispensabil
pentru organism: Hb - 98%,
mioglobina, citocromi
 anemia - manifestarea clinică
fundamentală a deficitului de fier
în organism.
 anemia feriprivă - cea mai
frecventă anemie nutriţională la
om
Simptomatologia anemiei feriprive
 manifestă la Hb<9 g/100 ml
 Clinic: paloare, astenie, fatigabilitate,
dispnee
 Hipoxia cerebrală: dificultăţi de
concentrare, tulburări de memorie,
cefalee, insomnie.
 Simptome cardiace: tahicardie,
palpitaţii, ↑DC, vasodil (anemii severe)
– pot agrava bolile CV
 Diagnostic: ↓ H,↓ Ht (<41% ♂, <37% ♀
)
 ↓indicilor eritrocitari (VEM, CHEM,
HEM).
 Circuitul fierului în organism
 Sursa Fe - proteinele din carne, ou
 Fe terapeutic - săruri de Fe sau Fe combinat cu
substanţe anorganice
 cea mai bună Bd - Fe din carne (Fe vegetal-absorbţie ↓)
 Absorbţia Fe – duoden, porţiunea proximală a jejunului
 creşte în caz de necesităţi ↑
 Transport:
 - în mucoasa intestinală - transport activ, (Fe feric-Fe3+) în
celulele mucoasei)
 - sânge - transferină, (β 1- glicoproteină)
 transferina - receptori specifici la suprafaţa diferitelor
celule.
 Depozitarea Fe - feritină şi hemosiderină, stocate în
SRE şi hepatocite.
 Valorile feritinemiei - folosite pentru estimarea rezervelor
de fier din organism.
 Eliminarea Fe: pe cale intestinală (<1 mg/zi)
 Reglarea absorbţiei Fe - cantităţile de Fe din depozite,
rata eritropoezei.
 Utilizările clinice ale fierului

 tratamentul anemiei feriprive

 profilaxia anemiei feriprive
(copii în creştere intensă,
prematuri, gravide, femei care
alăptează)
 Cauze

 absorbţie inadecvată (gastrectomie, sdr. grave de

malabsorbţie)
 pierderi de sânge (menometroragii, hemoragiile
digestive)
 se golesc depozitele, ↓ feritina serică, ↓sideremia şi ↑
capacitatea totală de legare a Fe
 ↓ indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM),
 anemia feriprivă - microcitară, hipocromă, regenerativă.
 Contraindicaţii

 anemie hemolitică,
 hemosideroză,
 hemocromatoză
 Administrarea Fe

 Fierul - oral, foarte rar injectabil.

 Oral - săruri de Fe: sulfat, gluconat, fumarat, colinat;
comod de administrat, ieftine.
 Nerecomandate - preparate retard, cu absorbţie dirijată
enterală (Fe se absoarbe în duoden şi jejunul proximal).
 Calcularea necesarului de Fe:
 200 mg Fe++ / zi (2-3 mg/kg)
 Copiii 15-30 kg - ½ doza adultului,
 Sugari, copiii mici - 5 mg/kg Fe++.
 deficite uşoare de fier - 100 mg Fe ++/zi
 administrare profilactică a fierului - doze mai mici, 15-30 mg
Fe++/ zi
 Sărurile de Fe eliberează Fe++ în diferite cantităţi.
 Sulfatul feros - tratamentul de elecţie al
deficitului de fier pe cale orală.
 cea mai ieftină şi cea mai des prescrisă dintre
săruri
 Conţine - 20% Fe++ ;
 absorbţie intestinală bună
 Disponibilitatea -↑ cu 30% prin administrarea de
acid ascorbic (reduce Fe feric3+ în Fe feros 2+ ).
 Sărurile de calciu - ↓ absorbţia Fe, (nu se administrează
simultan)
 Pt o absorbţie superioară - stomacul gol , în 3 prize
 Nu este recomandabil ca preparatele de fier să se
administreze împreună cu vitamina B12, cobalt sau acid
folic (dificil de interpretat răspunsul pacientului la
combinaţiile administrate).
 Durata tratamentului

 4-6 luni la adult

 3-4 luni la copil,
 corectarea anemiei şi refacerea depozitelor de fier.
 La pacienţii cu sângerări persistente, tratamentul cu
doze mari de fier trebuie continuat pe perioade mari de
timp.
 Urmărirea tratamentului: eficienţa şi reacţiile adverse.
 Eficienţa tratamentului

 criza reticulocitară, (după 4-5 zile)

 ameliorarea simptomatologiei (astenie, dispnee): 2-5
zile.
 Hb ↑ după 2-4 săpt. şi se normalizează după 1-3 luni.
 ↑ sideremia, saturarea transferinei
 ↓ capacitatea totală de legare a Fe.
 Lipsa răspunsului pozitiv

 erori de diagnostic (alt tip de anemie)

 persistenţa cauzei
 existenţa concomitentă a unui proces inflamator cronic în
organism,
 malabsorbţie
 lipsa complianţei pacientului
 Reacţii adverse

 iritaţie gastrointestinală,
 disconfort epigastric, pirozis,
 greţuri,
 colici abdominale,
 tulburări de tranzit, mai frecvent diaree
 colorarea în brun a dinţilor la administrarea de soluţii
lichide concentrate
 Scaun - negru
 Administrarea parenterală

 Pacienţi care nu pot tolera sau absorbi Fe oral, hemoragii

cronice abundente (gastrectomie, rezecţii largi ale
intestinului subţire, boala inflamatorie cronică a intestinului
subţire, sindroame grave de malabsorbţie, sângerări cronice
din leziuni inoperabile, pacienţii care primesc eritropoetină)

 Eficienţa terapiei parenterale cu fier – similară cu a

administrării orale

 Posibilitatea reacţiilor grave de hipersensibilitate, această

cale de administrare - excepţie.
 Reacţiile adverse ale a Fe parenteral

 durere locală,  urticarie

 colorarea în negru a  bronhospasm
ţesuturilor la injectarea
i.m.  flebită
 cefalee  limfadenopatie generalizată
 febră  rar (0.2-3%) reacţii
 artralgii anafilactice mortale
 greţuri, vărsături (obligatorie testarea prin
 dureri lombare administrarea iniţială de doze
mici 0.5 ml - 25 mg Fe)
 Intoxicaţia acută cu Fe
 accidental la copii
 gastroenterită acută: greţuri, vărsături, diaree
sanguinolentă, letargie, dispnee, hipotensiune,
coagulopatie, multiple insuficienţe de organ, şoc.
 cazuri grave - leziuni hepatice, acidoză metabolică,
comă.
 Tratament - spălături gatrice, suport hemodinamic.
 antidot specific - Desferoxamina (Desferal®)
 Toxicitatea cronică a Fe

 Injectarea de cantităţi excesive de fier, transfuzii

repetate,
 se traduce prin hemocromatoză, hemosideroză
(depozitarea fierului în ficat, inimă, pancreas, ducând la
insuficienţa organului respectiv, şi moarte)
 Mesaje cheie
 Fierul - sinteza Hb, mioglobina, citocromi
 Pentru absorbţia intestinală fierul feric 3+ trebuie convertit în
fier feros Fe 2+
 Absorbţia intestinală a Fe - prin transport activ în celulele
mucoasei intestinale, transportat în plasmă de transferină
şi stocat în celule sub formă de feritină
 Pierderile de fier - prin descuamarea celulelor intestinale
care conţin feritină
 Indicaţii: anemia feriprivă
 Preparate: sulfat de fier, oral
 Reacţii adverse: tulburări gastrointestinale
 Toxicitate acută: chelatori de fier - desferoxamină
 Eritropoetina si factorii de
crestere hematopoetici
 Factorii hematopoetici de creştere - hormoni glicoproteici
care reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor stem
hematopoetice din măduva hematogenă.

 Diferenţierea celulelor stem - succesiune de etape care

duce la formarea de colonii celulare primordiale pentru toate
liniile celulare.

 Precursorii - capabili de diferenţiere şi proliferare ulterioară

astfel încât se formează colonii celulare distincte sub
influenţa factorilor de creştere hematopoetici.
 Factorii de creştere
 - glicoproteine produse de măduva
hematoformatoare,
 - active la concentraţii foarte mici
 - acţionează - specific asupra mai multor linii
celulare.
 - intervin în procesele de diferenţiere şi
proliferare celulară şi asupra funcţiei celulelor
mature.
 Primii factori de creştere identificaţi - factori de stimulare a
creşterii coloniilor (stimulează creşterea diferitelor colonii de
celule stem in vitro).
 În terapie se folosesc:
– ERITROPOETINA,
– G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de granulocite)
– GM-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de granulocite
şi macrofage),
– factorul de stimulare a coloniilor de monocite-macrofage
(M-CSF)
– TROMBOPOETINA.
 Eritropoetina

 primul factor de creştere descoperit,

 cel mai important factor reglator al eritropoezei, absenţa
sa - anemie severă
 produsă de rinichi ca răspuns la hipoxia tisulară,
 în anemie, rinichiul secretă mai multă eritropoetină
stimulând semnificativ producţia de eritrocite în măduva.
 mecanismul fiziologic - alterat în boli ale măduvei
hematogene, leziuni renale, sau lipsa fierului şi a unor
vitamine.
 relaţie inversă între concentraţia eritropoetinei
serice şi concentraţia de Hb (când anemia se
agravează, Ht şi Hb ↓ iar eritropoetina ↑)
 excepţie - anemia din IRC (eritropoetina ↓ - nu mai
poate fi produsă de celulele juxtatubulare)
 Aceşti pacienţi - răspund cel mai bine la
tratamentul cu eritropoetină.
 În practică - eritropoetina umană obţinută prin
recombinare genetică (Epoetin alfa), similară cu
hormonul uman cu două mici diferenţe.
 Recent - formă modificată genetic a eritropoetinei,
cu durată mai mare de acţiune, darbapoetina
alfa, (utilizare în anemia din IRC)
 bolile primare ale măduvei (anemie
aplastică, leucemii, boli mieloproliferative)
şi în anemiile nutriţionale - eritropoetina
endogenă este crescută, nu răspund la
eritropoetina exogenă.
 necesar un aport corespunzător de fier,
datorită apariţiei deficitului absolut sau
funcţional al acestuia.(obligatoriu la
pacienţii cu feritina serică sub 100 μg/l sau
cu saturaţia transferinei serice sub 20%).
 Utilizări clinice

 Anemia din insuficienţa renală cronică –

indicaţia de elecţie. Se preferă administrarea
s.c.
 Anemia din SIDA
 Anemia din boli inflamatorii cronice
 Anemia din cancer
 Anemia prematurului
 Intevenţii chirurgicale: perioperator pt tratarea
anemiei şi ↓ necesarului transfuzional,(chirurgia
cardiacă şi ortopedică)
 Îmbunătăţirea performanţelor sportive -
substanţă dopantă
 Dozaj şi mod de administrare
 Epoetina alfa - i.v, s.c. sau intraperitoneal.
 Răspunsul - mai bun - s.c. şi mai rapid - i.v.
 suficiente 3 administrări pe săptămână.
 Urmărire: Ht - săptămanal (de 2 X/săpt în IRC), până la

stabilirea dozei optime.

 Se recomandă ca Hb să crească cu 1-2 g/100 ml/lună, Ht
cu 1-2% maxim la 2 săptămâni. Dacă Ht creşte prea rapid -
reducerea dozei.
 IRC iniţial - 80-120 U.I./kg epoetin α, s.c de 3 ori/
săptămână, se creşte apoi doza progresiv.
 Doza de întreţinere : 10 UI/kg - 300 UI/kg,(în medie 75
UI/kg de 3 ori pe săptămână).
 Preoperator: 150-300 UI/kg o dată/zi, 10 zile preoperator şi
încă 4 zile după intervenţie.
 Reacţii adverse

 - creşte riscul complicaţiilor tromboembolice în timpul

dializei
 - HTA
 - cefalee
 - dezorientare,
 - convulsii datorate encefalopatiei hipertensive
 - sindrom pseudogripal
 - greaţă, vomă, diaree
 - deficit de Fe
 FACTORII DE STIMULARE A
COLONIILOR
 Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-
macrofage: GM-CSF
 produs de mai multe celule (fibroblaşti, macrofage, celule
endoteliale, LT) - în controlul proliferării şi maturării a 5 din
cele 8 linii celulare.
 În terapie - GM-CSF recombinant (molgramostim) produs
de drojdie, aproape identic cu cel endogen.
 GM-CSF - stimulează dezvoltarea celulelor stem pentru
neutrofile, monocite, eozinofile şi în anumite circumstanţe
megacariocite şi eritrocite.
 Factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite: G-CSF
 produs de monocite, fibroblaşti şi celule endoteliale;
 acesta controlează dezvoltarea neutrofilelor.
 G-CSF recombinant (filgrastim) produs de E. Coli
 G-CSF acţionează numai pe linia neutrofilelor,
(↑producţia, capacitatea de fagocitoză şi funcţia
citotoxică a acestora)
 Indicaţii

 în tratamentul oncologic - reducerea severităţii neutropeniei

induse de medicamentele citotoxice anticanceroase
 Autotransplant de măduvă
 Transplant de măduvă (filgrastim)
 Mobilizarea celulelor progenitoare hematopoetice în
circulaţia periferică pentru colectarea prin leucoforeză
 Anemii aplastice
 Mielodisplazie
 Anemia din SIDA
 Retinită cu citomegalovirus asociată SIDA (molgramostim)
 Reacţii adverse

 febra,
 rash
 dureri osoase
 stare de rău, sindrom pseudogripal
 dispnee
 diaree
 tahiaritmii supraventriculare
 hepatită tranzitorie
 hipotensiune la prima administrare -
molgramostim
 splenomegalie - filgrastim
 Precauţii în
administrare
 Atenţie la pacienţii cu leziuni pulmonare preexistente, -
GM-CSF scade funcţiile pulmonare şi produce dispnee
(monitorizare atentă a tratamentului)
 Se monitorizează periodic Ht şi trombocitele.
 Mesaje cheie
Factorii de creştere
hematopoetici
Eritropoetina (epoetin-alfa)
 Reglează producţia de hematii
 Se administrează s.c, i.v., intraperitoneal
 Poate produce: HTA, accidente tromboembolice, deficit de
fier, simptome pseudo-gripale
GM-CSF (molgramostim)
 - stimulează dezvoltarea mai multor linii celulare mieloide
 - se administrează s.c. sau i.v.
 - poate produce: dureri osoase, hipotensiune, febră, rash
G-CSF (filgrastim)
 - stimulează producţia de neutrofile
 - se administrează s.c. sau i.v.
 Vitamina B12 şi Acidul folic

 vitamine esenţiale pt sinteza ADN şi proliferarea celulară.

 Deficienţa - alterarea sintezei ADN, inhibiţia mitozelor
normale, alterarea maturării şi a funcţionării celulelor
(evidente în ţesuturile cu diviziune rapidă)
 Deficienţa vitaminei B12 şi a acidului folic - anemie
megaloblastică, cu formarea unor hematii mari cu
rezistenţă ↓, fragile, dar cu citoplasma şi Hb normală.
 deficitul vitamină B12 şi a folaţilor produce şi diferite grade
de leucopenie şi trombocitopenie, în cazuri grave -
pancitopenie.
 Vitaminele B12 (ciancobalamina şi
hidroxicobalamina)
 structură asemănătoare Hb,
 inel porfirinic centrat pe un atom de cobalt, de care este
legată o grupare de tip adenozinic;
 la aceasta se leagă - o grupare cian pentru ciancobalamină,
respectiv o grupare hidroxil pentru hidroxicobalamină
 Vitamina B12 - nu este sintetizată de animale sau plante.
 provine în dietă din sinteza microbiană, în carne, ficat, ouă.
 Toate cobalaminele, trebuie transformate în organism în
metil-cobalamina (metil-B12) sau dezoxi-adenozil-
cobalamină (ado-B12) formele active ale vitaminei B12
 În stomac vitamina B12 se leagă de factorul intrinsec
Castle cu care formează un complex absorbit prin
transport activ.
 În sânge - vitamina B12 este transportată de proteina
transportoare a vitaminei B12 sau transcobalamina.
 stocată mai ales în ficat, cantitatea totală din organism
fiind de aproximativ 4 mg.
 cantităţi foarte mici, sunt eliminate prin urină şi scaun,
restul se reabsoarbe intrând în circuitul hepatic
enterohepatic.
 Efectele farmacodinamice ale
vitaminei B12
 Vitamina B12 - cofactor în două reacţii chimice importante
la om:
 a) - conversia (izomerizarea) metil-malonil - Co A la
succinil CoA
 În deficitul vitaminei B12 - nu are loc, substratul se
acumulează determinând sinteza unor acizi graşi
anormali, încorporaţi în membrana celulară.
 Se crede că manifestările nervoase ale anemiei
magaloblastice - determinate de încorporarea în
membranele neuronale a acestor acizi graşi nefuncţionali.
B) - conversia 5-metil - tetrahidrofolatului în formil-
tetrahidrofolat (forma activă) şi a homocisteinei în
metionină
Metil tetrahidrofolatul este o formă inactivă
funcţional a folaţilor. După activare este cofactor în
sinteza purinelor şi pirimidinelor.
 Deficienţa cobalaminelor

 datorită malabsorbţiei vitaminei B12,

 fie prin lipsa factorului intrinsec (datorată incapacităţii de
a-l produce sau la bolnavii gastrectomizaţi),
 fie prin alterarea funcţiei transportorului specific din
ileonul distal (boală celiacă, statoree, disbacterioze,
rezecţii ileale)
 Deficienţa alimentară - foarte rară, apărând după
regimuri vegetariene prelungite mai mulţi ani.
 Diagnosticul: măsurarea concentraţiei plasmatice sau a
acidului metilmalonic (mai sensibil) şi prin testul Schilling
(măsoară absorbţia vitaminei).
 Deficitul vitaminei B12: manifestări
clinice
 leziuni nervoase ireversibile, datorate
demielinizării progresive şi morţii neuronale
 parestezii la nivelul membrelor,
 scăderea reflexelor osteotendinoase,
 tulburări de statică şi de echilibru
 confuzie în faza mai avansată a bolii,
 pierderi de memorie,
 alterări ale dispoziţiei,
 tulburări psihotice.
 Utilizări clinice

 tratarea sau prevenirea deficitului de B12. Nu există

dovezi că injectarea vitaminei B12 ar aduce vreun
beneficiu persoanelor care nu prezintă deficitul
acestei vitamine.
 Anemie pernicioasă (Biermer)
 Profilaxia anemiei prin deficit de vitamina B12 la
pacienţii cu gastrectomie totală
 Tratamentul în anemia perniciosă - pe toată durata
vieţii
 Anemia pernicioasă - după rezecţii gastrice sau în
bolile inflamatorii cronice intestinale.
 alterat sistemul de transport activ - adm. parenterală
 Alte indicaţii
 Prevenirea bolii coronariene: homocisteina în concentraţii
crescute - factor de risc pentru dezvoltarea bolilor
coronariene.
 Când aceste concentraţii nu sunt foarte mari, ele pot fi
reduse prin administrarea de vitamină B12 şi acid folic,
scăzând incidenţa IMA
 Hidroxicobalamina - în intoxicaţia cu cianuri (doze mari,
rapid după intoxicaţie. Ciancobalamina nu este eficientă).
 Orice pacient cu anemie megaloblastică trebuie investigat
pentru deficitul de vitamină B12 si acid folic, alte cauze de
anemie megaloblastică fiind rare
 CIANCOBALAMINA (Vitamina B12) - soluţie apoasă fiole de 1
ml conţinând 50 μg şi 1000 de μg.
 În anemia Biermer - im sau sc, iniţial 100-1000 g zilnic timp de
două săpt, apoi 100-1000 g lunar toată viaţa. Nu se
administrează i.v. (cazuri mortale de anafilaxie)

 HIDROXICOBALAMINA - avantaj concentraţii active timp mai

lung decât ciancobalamina.
 Asocierile vitaminei B12 cu extract de antru piloric ce conţin
factor intrinsec au utilitate limitată, chiar dacă se pot administra
oral, datorită apariţiei de anticorpi anti-factor intrinsec
 ACIDUL FOLIC
 Acidul folic - face parte din grupul vitaminelor B; acid
pteroilglutamic.
 În organism ajunge prin alimente, vegetale proaspete, carne
Acţiuni farmacodinamice ale acidului folic
 Acidul folic intervine în formarea nucleotizilor purinici şi
pirimidinici fiind esenţial pentru sinteza ADN. De asemenea,
intervine în metabolismul aminoacizilor.
 poliglutamaţii - mai activi decât monoglutamaţii.
 Pentru a fi activi, folaţii trebuie să se găsească în formă
tetrahidrofolică, fiind menţinuţi astfel de
dihidrofolatreductază. Antagoniştii acidului folic acţionează
prin inhibiţia acestei enzime.
 Indicatiile acidului folic
1. Anemiil megaloblastice prin deficit de folati.
 pot aparea prin deficit alimentar (frecvent la alcoolici), in sindroamul de
malabsorbtie, sau dupa utilizarea unor medicamente cum este fenitoina,
contraceptivele orale, isoniazida etc.
2. Tratarea sau prevenirea toxicitatii metotrexatului, antagonist al folatilor
3. Profilactic in primele 12 sapt. de sarcina, (↓ incidenţa defectelor de tub
neural)
4. Profilactic la prematuri
5. Anemii hemolitice cronice severe (ex. hemoglobinopatii), insuficienta
hepatica, dializa cronică

 Mod de administrare: Administrarea se face oral, 1 mg/zi fiind suficient

pentru corectarea anemiei si restabilirea depozitelor.
 Mesaje cheie:

 Vitamina B12 necesită pentru absorbţie

prezenţa factorului intrinsec Castle
 Intervine ca şi cofactor în:
 conversia metil tetra hidrofolatului în formil
tetrahidrofolat (forma activă) care după
poliglutamare este cofactor în sinteza
purinelor şi a pirimidinelor
 izomerizarea metil-malonil CoA la succinil
CoA
 - Se administrează numai injectabil!
 - Acidul folic este redus în celulă la tetrahidrofolat de
către dihidrofolat reductază (DHFR) apoi se adaugă
poliglutamaţi
 - Folaţii cu poliglutamaţi - cofactor în sinteza purinelor şi
a pirimidinelor.
 - Indicaţii:
 - tratamentul deficitului de folaţi : dietă inadecvată,
sindroame de malabsorbţie, folosirea unor medicamente
antagonişti ai acidului folic (ex. fenitoina)
 - tratamentul şi prevenirea toxictăţii metotrexatului
 - profilactic la: gravide, prematuri, anemii hemolitice
cronice severe