Sunteți pe pagina 1din 57

The Endocrine System

HORMONI
Curs 2

1
Mecanismele bolilor endocrine
• Tulburările endocrine sunt cauzate de - -
- hipofuncţie glandulară (deficienţe
hormonale)
- hiperfunţie galndulară (excese de
hormoni)
- rezistenţă hormonală
• Aproape fără excepţie, deficienţele hormonale
determiă boală manifestă clinic
– Excepţie: deficitul de calcitonină

2
Mecanismele bolilor endocrine: HIPOFUNCŢII
• Proces distructiv al glandei endocrine:
infecţie, infarct, compresiune extrinscă exercitată
de către o tumoră, boală autoimună

Diabet tip I

3
Mecanismele bolilor endocrine: HIPOFUNCŢIE

• Defecte genetice in sinteza hormonilor: deleţii


sau mutaţii, deficit de clivaj al precursorului pre-
pro-hormon, defect enzimatic specific (în cazul
hh. steroizi sau tiroidieni)

Hiperplazia suprarenaliană
cogenitală
4
Mecanismele bolilor endocrine: HIPOFUNCŢII
• Mutatii ale receptorilor cu incativarea lor

Sindromul Testicular de Feminizare

5
Mecanismele bolilor endocrine:
HIPERFUNCŢII
• Excesul de hotrmoni poate fi produs de
catre galnda sau alte tesuturi (productie
ectopica).
• Tumori glandulare

Sdr. Cushing
6
Mecanismele bolilor endocrine:
HIPERFUNCŢII
• Ingetsia (sursa
exogena) de hormoni

• Ex, abuzul de steroizi


cu producerea unui
sdr. anabolizant sau
corticoterapia excesiva
(seamana cu cosmin
ionescu)

7
Mecanismele bolilor endocrine:
HIPERFUNCŢII

• Mutatii ale receptorilor activatoare care


produc o stimulare aberanta a sintezei de
hormoni.
– sdr. McCune-Albright mutatie genee
GNAS1 (Guanine Nucleotide binding
protein, Alpha Stimulating activity
polypeptide 1).

8
Mecanismele bolilor endocrine:
HIPERFUNCŢII

• Transformarea maligna aunor tt non-


endocrine det dediferentierea lor si
producerea ectopica de hormoni
• Ac anti-receptor stimuleaza R in loc sa il
blocheze ca in cazurile obinuite de
hipertirodism.

Boala Grave
9
Mecanismele bolilor endocrine:
HIPERFUNCŢII

• Alterari ale nr. de receptori


• Cresterea aberant a hormonului (ex.
hiperinsulinism) duce la la scaderea nr. de R
activi/disponibili (rezistenta la insulina)

Diabet tip II

10
• Hypothalamus and

UNITATEA HIPOTALAMO-HIPOFIZARĂ

11
HIPOTALAMUS şi HIPOFIZĂ

• HIPOTALAMUS vine PITUITARĂ vine de la


din termenii greceşti termenul grecesc
“HYPO” (sub) “PTUO” (a scuipa)
şi
“PHYSIS” (creştere) şi termenul latin
“PITUITA” (mucus)

12
Hormoni hipotalamici
-structură peptidică
-transportaţi la hipofiză prin sistemul
port hipotalamo-hipofizar
-tipuri:
• RH (releasing hormone):
stimulează sinteza şi secreţia hh.
adenohipofizari
-GH-RH (h. eliberator al GH)
-CRH (h. eliberator al ACTH) 13
Principalii hormoni hipofizari şi organele ţintă

14
Hormonii adenohipofizari
• 3 grupe:
- Grupa hormonilor somatomamotropi:GH şi PRL
- Grupa hormonilor glicoproteici: TSH, FSH, LH
- Grupa corticotropinei sau grupa POMC (derivaţi
din precursorul comun POMC): ACTH, MSH,
endorfine

15
GRUPA HH SOMATOMAMOTROPI

16
HORMONUL DE CREŞTERE

• polipeptidic, 191 aa
• metabolizat rapid, partial în ficat (T1/2: 6-20 minutes)
• Secreţie pulsatilă, maximă noaptea
• Acţiuni:
- Stimulează creşterea postnatală a scheletului şi ţesuturilor moi indirect, via IGF-I
şi IGF-II sau somatomedine (controlează sinteza şi eliberarea acestor factori de
către ficat şi ţţ)
- Acţiuni metabolice

17
HORMONUL DE CREŞTERE

Acţiuni metabolice:
MG: efect global hiperglicemiant prin reducerea utilizări
periferice a glucozei, inhibarea glicolizei şi stim. GNG
hepatice
ML: stimulează lipoliza in ţ. adipos şi arderea AG în ţţ.
Periferice
MP: stim. sinteza proteinelor prin stim. transport aa in cel.,
transcripţie, traducere, şi inhibarea degradării proteinelor
Met. mineral: creşte retenţia de Ca2+, Mg2+, fosfaţi

18
Factori care influenţează secreţia de GH
Factori stimulatori Factori inhibitori
Somnul, stresul psihic, Absenţa emoţiilor
febra
Hipoglicemia/ postul Hiperglicemia
Mese bogate în aa
GH-RH, estrogeni, GH-RIH (SS)
glucagon, NA, dopamina, hipotiroidism
vasopresina, nivel scazut
de IGF-1 (IGF-1 exercita
efect feed-back)

19
PROLACTINA
• Similaritate structurală cu GH, 199 aa
• T1/2: 20 minute
• Secreţie pulsatilă, maximă de la mijlocul pină la sfirsitul nopţii
• Organ ţintă major: glanda mamară

• Acţiuni:
- iniţierea şi întreţinerea lactaţiei (după naştere, cind scad estrogenii şi
progesterona care antagonizează efcetul PRL)
- dezvoltarea sinilor şi aparatului secretor în timpul gestaţiei (conlucrează cu
estrogenii, progesterona, h. placentar somatomamotrop)
- inhibă secreţia hipotalamică de LHRH

20
Reglarea secreţiei de prolactină

-Factorii stimulatori: TRH

-Factori inhibitori: dopamina, GnRH- asociated


peptide (GAP)

21
GRUPA HH. GLICOPROTEICI
- Structură dimerică αβ
- Subunitatea α (96 aa) este comună la toţi hh
- Subunitatea β (115 aa) diferă de la un h. la altul, este
purtătoarea activităţii biologice

22
TIREOTROPINA (TSH)

• T1/2: 60 minutes
• Acţionează asupra tiroidiei
- stimulează secreţia de T4 şi T3, intrevenind pe
toate fazele procesului
- acţiune trofică asupra tiroidei

23
GONADOTROPINELE FSH, LH

• FSH
• Femeie: stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni,
mediază eliberarea de estrogeni indusă de LH
• Bărbat: stimulează spermatogeneza, stimulează sinteza
de proteină transportoare de testosteron în celulele
Sertoli
∀ • LH
• Femeie: iniţiază ovulaţia, stimulează sinteza de
estrogeni şi progesteron
• Bărbat: stimulează sinteza de testosteron

24
GRUPA POMC

POMC:
• polipeptid de 250 aa

• prin scindări repetate sub acţiunea unor

peptidaze se formează: ACTH, β -LPH (h.


lipotrop), α -MSH (h.melanocitostimulator) şi
endorfine (opioide endogene)

25
The POMC gene is expressed in the anterior
pituitary. However, these peptides are not all
produced simultaneously in the same cell. The
combination of peptides that are produced depends
on the presence of the appropriate proteases.
26
ACTH

• Polipeptid 39aa
• T1/2 10 minute
• Secreţie pulsatilă, maximă aproximativ intre 1 şi 4
noaptea, paraleism cu cortizolemia, dar intirziată cu 1h
• Organ ţintă: suprarenalele şi ţţ extrasuprarenale

• Acţiuni:
- SR: stimularea secreţiei de glucocorticoizi
- ţesuturi extra-SR: stim. lipoliza în ţ. adipos, capatera
glucozei şi aa în mm, secreţia de insulină
27
Reglarea secreţiei adenohipofizei
• Control hipotalamic: hormonii hipotalamici sunt eliberaţi în
circulaţia portală hipotalamo-hipofizară şi ajung la hipofiză unde
modulează secreţia de hh adenohipofizari.

28
Neurons in the hypothalamus secretes hormones that are carried by short
blood vessels directly to the ant. Pituitary gland, where they either stimulate
or inhibit the secretions of the ant pituitary hormones
Cell body
Axons to
primary
capillaries

Portal Primary
venules capillaries
Pituitary stalk

Posterior pituitary
Secondary
capillaries
Anterior pituitary 29
Reglarea secreţiei hormonale la nivelul unităţii
hipotalamo-hipofizare prin feedback negativ

30
NEUROHIPOFIZA
(LOBUL HIPOFIZAR POSTERIOR)

Nici un hormon nu este sintetizat în


neurohipoficză. Hormonii
neurohipofizari sunt sintetizaţi în HT şi
doar secretaţi la nivelul neurohipofizei:
2 nonapeptide cu t1/2 scurt 2-4 min:
• ADH (hormonul antidiuretic sau

vasopresina)
• OT (ocitocina)

31
Efectele ADH

-Acţ renale: pe TCP şi TC


colector stimulind reabsorbtia
apei (creste nr. canale pt. apa)
via AMPc.
-Acţiuni extrarenale:
Glicogenoliză hepatică
Stim elib. ACTH
vasconstricţie

32
OCITOCINA
• - acţiune contractilă pe musculatura uterină
(estrogenii maresc receptivitatea, iar progeterona
o scade)

• - contracţia celulelor mioepiteliale ce inconjoară


alveolelel mamare şi ejecţia laptelui

33
GLANDA EPIFIZA
• 1. Generalităţi
• are conexiuni directe cu creierul şi cu ochii
• rol în controlul bioritmurilor circadiene şi
sezoniere
• rol în controlul funcţiilor sexuale (inhibă
secreţia de gonadotropine)
• principalul homron epifizar este melatonina

34
HORMONII EPIFIZARI: MELATONINA
• secreţia de melatonină este maximă noaptea
• acţiunile melatoninei- ca supliment nutritiv:
• • ciclul somn-veghe (se foloseşte în tratamentul insomniilor)
• • antioxidant
• • efect anti-îmbătrânire (încetineşte procesul de îmbătrânire)

• • anticancerigen/încetineşte creşterea tumorilor/creşte eficienţa


tratamentului cancerului mamar cu Tamoxifen (adjuvant în tratamentul
cancerului mamar)
• Observaţia 1. Japonezele, care au o rată scăzută de
cancer mamr, au nivele serice mai mari de melatonină decât femeile
din alte ţări
• Observaţia 2. Nivelul scăzut de melatonină se corelează
cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului de prostată

• • antiaterosclerotic şi hipocolesterolemiant (reduce LDL-


colesterolul care provoacă obturarea arterelor prin plăci de aterom)

• • antidepresiv (reduce depresia din timpul iernii, când lumina


naturală este scăzută) 35
HORMONII TIROIDIENI
T4 –tetraiodotironina sau tiroxina
T3- triiodotironina

ESENŢAILI PT. VIAŢĂ

36
GLANDA TIROIDĂ
Unitatea funcţională: foliculul tiroidian cu o retea capilară bogată
• - foliculii
Coloidul- tiroidieni
soluţia concentrata de tireoglobulină (100 Tyr/molecula)

37
Sinteza T3 şi T4

Glanda tiroidă: singurul ţesut din corp care poate acumula iod, prin
intermediul unie pompe specifice
1) Captarea ioni iodura din palsma
2) Oxidarea iodului la sup apicala a celuleor tiroidiene (tireoperoxidaza) si
iodurarea Tyr din tireoglobulina (organificarea iodului) cu formarea de
MIT si DIT
thyroid epithelium
3) Cuplarea MIT si DIT
-MIT +DIT produce T3
-DIT+DIT, T4.
4) Endocitoza tireoglobulinei din coloid in celule,
hidroliza proteinei, eliberarea T3 şi T4 si secretia
in singe

luminal colloid
38
ETAPELE SINTEZEI T3 şi 39T4
SINTEZA HH TIROIDIENI ETAPA IODURAREA Tyr

TYR HO Tyr CH2CHCOOH- TIREOGLOBULINA

NH2

IODURARE
TIROZINA I

HO CH2CHCOOH-
MONOIODOTIROZINA (MIT) Tyr TIREOGLOBULINA

NH2

IODURARE
TIROZINA Aprox. 10% din returile de Tyr ale tireoglobinei pot fi
I iodurate, (situruri hormogenice).

DIIODOTIROZINA (DIT) HO Tyr CH2CHCOOH- TIREOGLOBULINA

NH2
I
40
SINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI 2 CUPLAREA IODOTIROZINELOR
I I I II

5’ 5
HO Tyr
CH2CHCOO
H + HO Tyr CH2CHCOOH
HO Tyr O Tyr CH2CHCOOH

NH2 NH2 3’ 3 NH2

I I I I
Tireoglobulina Tireoglobulina

3,5,3’5’-tetraiodotironina
Cuplarea iodotirozinelor conduce la pierderea likajului
Peptidic la tiroeglobulina permitindu-se astfel trecerea T4
T# si T4 prin membrana celulara.
I 3,5,3’-Triiodotironina

CH2CHCOOH
CH2CHCOO

NH2
HO Tyr HO
H Tyr CH2CHCOOH

NH2 + NH2 HO Tyr O Tyr

I I

Tireoglobulina Tireoglobulina I T3 I

41
3,5,3’5’-tetraiodotironina

I I
DEIO DURAREA

HO Tyr O Tyr CH2CHCOOH

NH2

I I
CALEA “INACTIVARII” T4 CALEA “ACTIVARII”

5-deiodinare 5’- deiodinare

SELENODEIODI NAZE
rT3
I I I T3 I

HO Tyr O Tyr CH2CHCOOH HO Tyr O CH2CHCOO


Tyr
H
NH2 NH2
I
I

3,3’,5’-Triiodotironina (revers T3) 3,5,3’-Triiodotironina (T3)


42
SINTEZA ŞI SECRETIA HH. TIROIDIENI
ENDOCYTOSIS OF
IODINATION OF THYROGLOBULIN
4 ‘COLLOID’ IN FOLLICLE BY
BY THYROID PEROXIDASE PSEUDOPOD

TG
3 TG
TG
I

5
FUSION OF PHAGOSOME
TG WITH LYSOSOMES

TG 6
DEGRADATION DEGRADATION OF
AND THYROGLOBULIN
RECYCLING
OF MIT/DIT 7
BY DEIODINASES FREE THYROXINE RELEASED FROM
T4
PROTEIN INTO CYTOPLASM

O
th
e
rmo
n
v
a
lt 2 8
anios
cmp
e
t IODIDE UPTAKE “DIFFUSION” OF THYROXINE
with odefr BY Na/I THROUGH CELL MEMBRANE
u
p
ta k
e;somi SYMPORTER
w
ithus e
flm d
ic
a T4> > > T3
a
n d
e x
prim n
ta
l
a
p
lic to
ns e.g
T
C
O 4;C
l0 ;S
4C
N
IODIDE IN Additional metabolism??
1 ECF~20nM 43
HORMONII TIROIDIENI
POTENTA CONCENTRATIE LEGARE
HORMON RELATIVA PRODUCERE PLASMATICA LA PROTEINE t½
PLASMATICE
(µg/zi) (µg/dL) (zile)
(%)

T4 + 80- 90 8 6-7
99.95

T3 ++++ 4-8 (24)* 0.3 99.7 1-3

rT3 - 2-3 (27) * 0.04 99.8 0.1

44
* Valorileinparantezearataconverisaperiferica
Reglarea secretiei T3/T4

-raport T3/T4 redus stimulează


secretie TRH care determina
secretie de TSH.

- Raport T3/T4 crescut exercita


feedback negativ pe secretia de
TRH si TSH .
Normal :
T4: 5-12 μg/dl
T3: 80-180 ng/dl
TSH: 0.5-6 μU/ml
45
Actiuni fiziologice ale T3/T4

- stimulează creşterea majorităţii celulelor, mai ales


SN şi oase (via activarea genelor GH şi NGF)
- metabolice: cresc viteza metabolismului bazal,
metabolismul oxidativ, arderile şi producerea de ATP,
acţiune calorigenă, cresc metabolismul proteic
- creşte fracţia de ejecţie cardiacă prin amplificarea
putreii contractiilor cardiace,
-stimulează metabolismul colesterolului şi formarea de
acizi biliari
-stimulează expresia receptorilor LDL in hepatocite

46
Hipertiroidism
Medicamente care inhibă producerea/secretia hh tiroidieni
(metimazol, propiltiouracil (PTU):
-Inhiba organificarea iodului
-Inhiba cuplarea MIT

Iod radioactiv [135 I]


- Doar cel tiroidiene pot incorpora iod
- [135 I] emite radiatii gamma (γ) care distrug direct celulele tiroidiene
47
GLANDA SUPRARENALA

48
Anatomia glandelor suprarenale
- Partea interna “medulla”(medulosuprarenala):
-celule cromafine
-hormonii: A, NA
- extensie a sistemul simpatic (inervata de fribre pre-
ganglionare simpatice

-Partea externa “cortex” (corticosuprarenala):


-Hormonii: glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi
sexosteroizi

49
HORMONII MEDULOSUPRARENALIENI
-CATECOLAMINELE-
- Secretie 80% adrenalina/epinefrina si 20%

noradrenalina/norepinefrina
- Dopamina este absenta in singe (exista in

SNC; neurotransmitator)

50
NADP+
NADPH
Phe, dieta, degradare
proteine DHBR

BH4 BH2
1
Tyr L-Dopa
Tyr hidroxilaza 2 Dopa
(etapa det de viteza) H2O decarboxilaza
O2
piridoxal
H2O 3 O2 CO2
fosfat
ascorbat
Norepinefrina Dopamina
Dopamin hidroxilaza
b. Parkinson: deficit local
NMT
Epinefrina de sinteza a dopaminei;
SAM din
L-dopa creste producerea
metabolism Met 4 NMT specifica
SAH MSR
SAM
Biosinteza catecolaminelor. BH2/BH4, dihidro/tetrahidrobiopterina; DHBR,
dihidrobiopterin reductaza; NMT, N-CH3 transferaza; SAH, S-adenosilhomocisteina;
SAM, S-adenosilmetionina 51
Reglarea secretiei de catecolamine Stres
şi a sintezei A . Reglare
Hipotalamus
lenta
ACTH
via sistem portal
Cortisol intraglandular
Tyr suprarenalian

Reglarea L-Dopa DPN


Rapida
inductie
granule DPN
Neuron
......
....
.. .. Ca2+

NE

.... NE
NMT
Epinefrina

E E E
Ach ⊕ NE E
Granule
induce neuro-
MEDULOSUPRARENALA exocitoza secretorii
Celula cromafina E E
EEE E NE
EE 52
NE
Epinefrina COMT + MAO
Acid vanilmandelic
Norepinefrina
(3-metoxi-4hidroxi-
mandelic)
COMT + MAO
Dopamina Acid homovanilic

Recaptarea neuronala acatecolaminelor din fanta sinaptica, iar pt


catecolaminele circulante captarea lor in ficat, rinichi si degradarea lor
la acest nivel determina stingerea rapida a semnalului hormonal (t1/2
10-30 sec).
Cocaina se leaga de receptorii dopaminei şi blochează recapatarea ei,
iar dopamina continua sa stimuleze receptorii neuronilor postsinaptici.

Degradarea catecolaminelor via monoaminoxidaza (MAO) si


catecol‑O‑metil-transferaza (COMT)
53
E = epinefrina; NE = norepinefrina

Clasificarea receptorilor adrenergici


Receptor Agonist Mesager secund Proteina G Localizare
alpha1 (α 1) E>NE IP3/Ca2+ ; DAG Gq Tract
genitourinar
Fmn vase
alpha2 (α 2) NE>E ↓ AMPc Gi Mm, TD, R,
pancreas
beta1 (β 1) E=NE ↑ AMPc Gs Miocard
t. adipos
beta2 (β 2) E>>NE ↑ AMPc Gs mm. striati,
TD, R, br.
beta3 (β 3) ↑ AMPc Gs Adipocite
brune din t
adipos brun
si alb, VB,
colon
54
ACTIUNILE CATECOLAMINELOR

Proces α 1 α 2 β 1 β 2
(IP3, DAG) (↓ cAMP) (↑ cAMP) (↑ cAMP)
MG ↑ Glicogenoliza - - ↑glicogenoliza hepatica si
hepatica musculara
↑ GNG hepatica
↓ glicogenogeneza
ML - ↓ lipoliza ↑ lipoliza -
Secretii hh - ↓ insulin - ↑ insulin, glucagon, renina
renina
Contractie Contractie fmn – fmn miocard -↑ Relaxare fmn - br, vase
musculara vase relaxare TDfrecventa şi (vasodilatatie), TD, tract
(vasoconstrictie), forta genitourinar
tract genitourinar

55
Receptori Receptor α
β 1 or β 2 2

Gs Gi
α s
β α i β
γ β β
γ γ γ
GTP GTP
α
α s
i
GTP GTP
⊕ 
Adenilat Adenilat X Adenilat
ciclaza ciclaza Ciclaza
inactiva activa inactiva
ATP AMPc

SISTEMELE MESAGERIALE SECUNDE


56
REACTIA "FIGHT OR FLIGHT"

rol esential catecolaminele


modificari complexe in roganele vitale (e.g., SN, mm, I, F) .
modificari induse de catecolamine
mobilizare AG care vor folosi pt arderi in mm
glicogenoliza musculara
mobililizezaă glucoza pt SN prin ↑glicogenolizei hepatice şi a
GNG hepatice
conserva glucoza pt SNC prin ↓ eliberarii de insulina care
conduce la scaderea capatorii ei de catre mm si t. adipos
creste ejectia singelui din inima

57