TERAPIA DE REEMPLAZO

ENZIMTICO EN
ENFERMEDADES LISOSOMALES
CSAR BORJAS GUTIRREZ
ALEJANDRO JUREZ OZUNA
JORGE HERNNDEZ BELLO
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM)
Chloe Miu Mak et al.,2013
En 1908, Sir Archibald Garrod
Enfermedades hereditarias causadas por
incapacidad del organismo para realizar
determinados procesos qumicos.
cido homogentsico ENZIMA
alcaptonuria
EPIDEMIOLOGA
Representa uno de los retos diagnsticos ms difciles.
+ 1,000 diferentes EIM
Incidencia individual baja, pero acumulada: 1/800 RN
Herencia: AR o Ligadas al X
EIM: Grupo de trastornos fenotpicamente y genticamente heterogneo
causados por un defecto en una ruta metablica, lo que lleva a mal
funcionamiento del metabolismo y / o la acumulacin de metabolitos
intermedios txicos.
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM)
Chloe Miu Mak et al.,2013
METABOLISMO INTRACELULAR
Acta Pediatr Esp 1998; 56; 39-52
CLASIFICACIN DE LOS ERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO
Defecto gentico Protena anmala alteracin de la va metablica
Posibles efectos:
1. Acmulo del sustrato
2. Dficit del producto
3. Activacin de rutas
metablicas alternativas
(metabolitos txicos)
Sanjurjo et al., 2006
1. ACMULO DE SUSTRATO
Defecto en sntesis o catabolismo de molculas complejas
Lisosomales Peroxisomales
Transporte y
procesamiento
intracelular
CLNICA PROGRESIVA Y PERMANETE: NO DEPENDEN DE LA DIETA
DEPSITO
Pons M et al., 2004
ENFERMEDADES LISOSOMALES
HISTORIA

1881 Tay Sachs : 1 descripcin de enfermedad lisosomal
1955 De Duve descubre el Lisosoma
1965 Hers: Relaciona deficiencia de enzima
y enfermedad lisosomal (enfermedad de Pompe)

EPIDEMIOLOGA
INCIDENCIAS: 1/7,000-8,000 Nacidos vivos

HERENCIA
Autosmicas recesivas
Ligadas al X (Fabry, Hunter y enfermedadde Danon)

Kolodny EH et al., 2003
ENFERMEDADES LISOSOMALES




Protenas
cidos nucleicos
glicoesfingolpidos,
Mucopolisacridos
glucgeno
bacterias, virus
orgnulos
Med Lett Drugs Ther. 2003; Platt eta al.,2012

Lisosomas: Digestin Celular y reciclaje: Hidrolasas y proteasas
Orgnulos afectados
LISOSOMAS
Lisosomas como centros catablicos de la clula
Macroautofagia
Platt eta al.,2012
Enfermedades lisosomales: Trastornos genticos que causan la
deficiencia total o reduccin de la actividad de las enzimas
lisosomales.
ENFERMEDADES LISOSOMAS
Dao:
Tejido conjuntivo
Esqueltico
SNC
Varios rganos
MUERTE
Kirill Kiselyov & Shmuel Muallem
,
2008
CLASIFICACIN DE ENFERMEDADES LISOSOMALES
Con base al material que se deposita: Esfingolipidosis, Mucopolisacaridosis,
Mucolipidosis, Glucoproteinosis, Glucogenosis y Lipofuscinosis ceroide neuronal.
Schultz et al.,2013
ETIOPATOGNESIS EN ENFERMEDADES LISOSOMAS
Mucolipidosis IV
Mucolipidosis II
Galactosialidosis
(Batten, Niemann-Pick ?)
Sialidosis
Kirill Kiselyov & Shmuel Muallem
,
2008
(i) autolisosomas (ii ) endolisosomas
y (iii) cuerpos ricas en lpidos.
Deficiencia enzimtica
Deficiencia de fusin
(iv) autofagosomas, ( v )
endosomas tardos y ( vi)
cuerpos ricos en lpidos
Platt eta al.,2012
ETIOPATOGNESIS EN ENFERMEDADES LISOSOMAS
ENFERMEDADES LISOSOMALES
John G Keimel e al., 2007
John G Keimel e al., 2007
TRATAMIENTO EN ENFERMEDADES LISOSOMALES
Cuidado de soporte , terapia gnica
Induccin enzimtica (Chaperonas)
Terapias de reemplazo enzimtico

Beutler E et al., 2001; Barton N et al.,1991
TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMTICO
Productos de glicoprotenas destinados a aumentar o reemplazar la
actividad de una enzima catablica endgena especfica dentro de
lisosomas.
1991, R. Brady y cols. 1 reemplazo enzimtico en
Enfermedad de Gaucher tipo I ( glucosidasa)

G purificada de placenta humana

G recombinante humana (clulas de hmster
chino)

TERAPIAS DE REEMPLAZO ENZIMTICO
Beutler E et al., 2001; Barton N et al.,1991
TERAPIAS DE REEMPLAZO ENZIMTICO APROBADAS POR LA FDA
Enfermedad Enzima deficiente
(Frmaco FDA)
Macromolcula patolgica
en lisosoma
Enfermedad de Fabry -galactosidasa A
(Fabrazyme)
glucgeno
Enfermedad de Gaucher
tipo I
glucocerebrosidasa
(Cerezyme, VPRIV,
Elelyso)
Glucosilceramida
Enfermedad de Pompe acido alfa-glucosidase
(Myozyme, Lumizyme)
glucgeno

MPS I (Hurler, Hurler
Scheie, o sndrome de
Scheie)
alfa-L-iduronidasa
(Aldurazyme)
glucosaminoglucanos
dermatan sulfato y
heparan sulfato
MPS II (Enfermedad de
Hunter)
iduronato sulfatasa
(Elaprase)
glucosaminoglucanos
dermatan sulfato y
heparan sulfato
MPS VI (Sndrome de
(Maroteaux- Lamy)
iduronato sulfatasa
(Elaprase)
glucosaminoglucanos
dermatan sulfato y
heparan sulfato
Ratko TA et al., 2013