ANTIMICROBIANOS

Sustancia producida por un microorganismo o

elaborada en forma total o parcial por sntesis
qumica, la cual inhibe el desarrollo o mata a
otros microorganismos.

Producto sintetizado por microorganismos = ATB

Compuesto obtenido por sntesis qumica =
QUIMIOTERAPICO

HISTORIA
1935 : Colorante rojo Prontosil
(sulfanilamida)

1929 1940 : Fleming Florey et al.
PENICILINA

1944 : ESTREPTOMICINA
Deben expresar las siguientes caractersticas:

a- Toxicicidad selectiva
b- Accin bactericida
c- No inducir resistencia
d- Permanecer estable en los lquidos corporales y
tener un largo perodo de actividad
e- Ser soluble en humores y tejidos
f- No inducir respuesta alrgica en el husped
g- Tener un espectro de accin limitada
CLASIFICACION DE LOS
ANTIBACTERIANOS
ORIGEN: Naturales o biolgicos
Sintticos
Semisintticos

EFECTO: Bactericida
Bacteriosttico

MECANISMO DE ACCION:

PARED CELULAR.. Penicilinas Cefalosporinas

MEMB. CELULARPolimixina B Colistina
Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol

SINTESIS PROTEICA.Macrlidos-Cloramfenicol
Aminoglucsidos-Rifampicinas

ALTERACIONES DNA..Quinolonas- Metronidazol

ANTIMETABOLITOSSulfas Trimetoprim


ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
Amplio
Intermedio
Reducido

ESTRUCTURA QUIMICA:
Beta-Lactmicos (Penicilinas, Cefalosporinas)

Macrlidos (eritromicina)
Polipptidos (Colistina)
Rifamicinas (Rifampicina)
Aminoglucsidos (Gentamicina)
Quinolonas (Norfloxaxina)
Sulfonamidas (Sulfamidas)
Fenicoles (CMP)
Tetraciclinas
Glucopptidos ( Vancomicina)
MECANISMO DE ACCION
Para que un ATB ejerza su ACCION, es

necesario que llegue al FOCO DE INFECCION

penetre en la clula bacteriana y alcance

intracelularmente la concentracin necesaria

El ingreso puede ser por difusin o transporte activo y
acta en un sitio determinado de la estructura
bacteriana (target o diana) especfico para cada
antibitico

INHIBICION SINTESIS DE PARED
Proceso complejo de 4 etapas:
1. Formacin del precursor n-acetil-
murmico (Fosfomicina-Cicloserina)
2. Transporte del precursor (Bacitracina)
3. Formacin del polmero lineal
(Vancomicina)
4. Transpeptidacin (beta-lactmicos)


Inhibicin de la sntesis de PARED por bloquear
transpeptidasas (PBP):


Actn solamente sobre el microorganismo que
est en fase de crecimiento. Gram (+) y (-)
Interfieren en las uniones peptdicas para ir
formando el peptidoglicano, creando puntos de
debilidad (inhiben transpeptidasas)
Favorecen la accin de las propias autolisinas
bacterianas.
Ej: penicilina ampicilina- cefalosporina de 1ra.
y 2da. generacin

DAO DE LA MEMBRANA CELULAR

Actan desde el momento que el antibitico se pones en contacto con el
microorganismo. Especialmente para Gram (-).

Muy txicos : Polimixina B (uso local externo) Colistina (inyectale)

Se unen a fosfolpidos de la membrana produciendo desorganizacin
estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular.

Los antifngicos polienos (anfotericina B, nistatina, ketoconazol), actan a
nivel de membrana pero se unen al ergosterol o inhiben su sntesis.

(Recordar que las bactrias carecen de esteroles en su membrana.)

Los ATB que actan sobre la pared

celular y la membrana citoplasmtica,

tienen efecto BACTERICIDA
INHIBICION SINTESIS PROTEICA


TRADUCCION: es la formacin del polipptido para dar finalmente
la protena. Esta seccin tiene tres etapas: iniciacin elongacin
terminacin

Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para
Aminoglucsidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y
Macrlidos (eritromicina-lincomicina)

(Recordar que el ribosoma bacteriano es 70S a diferencia del eucariota
que es 80S)


INHIBEN FUNCIONES DEL DNA
Esta accin se realiza de 3 formas:

Interfiriendo la replicacin del DNA
(Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la
DNAgirasa))

Impidiendo la transcripcin
(Rifamicinas.Inactiva la RNApolimerasa DNA
dependiente, 1er, paso en la transcripcin))

Inhibiendo la sntesis de metabolitos
esenciales: cido flico (Sulfonamidas
Trimetoprim)

Mecanismos de modificaciones
genticas
MUTACIONES


MECANISMOS DE RECOMBINACION

Proveen las bases de la variabilidad gentica
en bacterias, que ser seleccionada por las
condiciones del medio
La recombinacin entre el gen transferido
y el genoma de la clula husped suele
suceder en condiciones de gran
homologa entre ambos DNA

Todos los mecanismos de transferencia
gentica funcionan unidireccionalmente.
RESISTENCIA BACTERIANA
Es la disminucin o ausencia de sensibilidad
de una cepa bacteriana a uno o varios
antibiticos
Primaria: natural o intrnseca. No existe blanco
de accin para ese antibitico en ese
microorganismo
Secundaria: es la que se origina por seleccin
que produce el antibitico a partir de una
poblacin bacteriana sensible
MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION
Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB
Mutaciones cromosmicas puntuales:
* genes pre-existentes

- Eventos de ocurrencia espontnea,
persistente y se transmite por herencia

- De un solo o varios pasos

- Seleccin de mutantes resistentes a mltiple
antibiticos





MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION
Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB
Adquisicin de nuevos genes:
- Transformacin (poca importancia clnica)

- Transduccin (DNA plasmdico incorporado a un fago y
transferido a otra bacteria)

- Conjugacin (Plsmidos R.)

- Transposicin: (plsmido a plsmido; plsmido a
cromosoma)

PLASMIDOS R
Transportan genes de resistencia a los antibiticos,
y con frecuencia varios genes de resistencia son
transportados por un nico plsmido R
Algunos plsmidos R son el resultado de la
seleccin por el antibitico
Determinante r agrupacin de genes de resistencia
del plsmido R (complejo de transposones)
Factor de transferencia de resistencia regin con
genes involucrados en la transferencia de
resistencia mediante conjugacin

RESISTENCIA GENETICA


















Figura 1


RESISTENCIA GENETICA
MECANISMOS DE RESISTENCIA
INHIBICION ENZIMATICA (-lactamasas; transferasas

ALTERACION DEL SITIO BLANCO ( Ribosoma PBP)

EFLUJO (Extraccin del ATB)

MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA (Porinas)















MECANISMOS DE RESISTENCIA EN
ATB BETA-LACTAMICOS
1) PRODUCCION DE BETA-LACTAMASAS
2) ALTERACION DE (PBP)
- Reduccin en la afinidad en las PBP pre-existentes
- Prdida o aumento en la cantidad de PBP
- Aparacin de PBP nuevas (ej PBP 2a)
3) ALTERACION DE PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA EXTERNA
4) EFLUJO











Figura 2
PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS

Accin de la beta-lactamasa
ENZIMAS BETA-LACTAMASAS
Enzimas presentes en microorganismos Gram (+) y (-)

En Gram (+) son extracelulares, inducibles por la presencia del
sustrato, tienen alta afinidad por este.(Ej beta-lactamasa para
penicilinas y cefalosporinas)

Su sntesis est mediada por plsmidos, transposones y genes
cromosmicos

En microorganismos Gram (-) son constitutivas y estn unidas a la
clula, baja afinidad por el sustrato. (Ej beta-lactamasa de espectro
extendido ESBL)

Mediadas por genes plasmdicos y cromosomas

-lactamasas susceptibles a inhibidores de -lactamasas (ESBL)

PBP modificadas, que no pueden ser
reconocidas por el antibitico






















































Figura 4

La modificacin de las PORINAS de la membrana externa de los
G (-)
Disminuye su permeabilidad a los antibiticos beta-lactmicoos, y
as el antibitico no puede interactuar con su protena blanco (PBP)




















Figura 6
EFLUJO
LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN
MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP

















Figura 5
AMINOGLUCOSIDOS:
Modificacin del sitio blanco ribosomal; hidrlisis enzimtica
(estearasa);

Alteracin de los sistemas de produccin energtica, cierra los
canales inicos, de modo que el ATB no puede ingresar al
citoplasma



TECNICAS MOLECULARES PARA LA
DETECCION DE RESISTENCIA
Hibridacin con sondas especficas

Reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR)

Mtodos por unin especfica por
complementariedad de bases
VENTAJAS
Pueden obtenerse resultados directamente del
aislamiento clnico
Se evala el genotipo del microorganismo, mientras
que las tcnicas de sensibilidad slo definen el
fenotipo expresado
La evaluacin del genotipo, para algunos casos, es
ms rpida que el fenotipo, debido al crecimiento
lento del microorganismo (ej Mycobacterium
tuberculosis)

DESVENTAJAS
Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en
la muestra
Se requiere un ensayo diferente para cada
resistencia a antibitico buscada
La resistencia de un microorganismo a un
antibitico puede ser consecuencia de la
combinacin de varios mecanismos asociados
No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia
no definido
No existen normas para efectuar estos mtodos
genticos

TEST DE SUSCEPTIBILIDAD A
ANTIBIOTICO
CUALITATIVOS:
Test por difusin con disco
(antibiograma)

CUANTITATIVOS ( CIM):
Test de dilucin en Caldo o Agar