Dr. Luis M.

Zetina Toaché
Oncomédica. Multimédica
Guatemala
 CONFERENCIA
DOXO LIPOSOMAL
• ANTRACICLINAS .DROGAS
CITOSTATICAS (NUESTRAS VIEJAS
ALIADAS) DOXO
LIPOSOMAL
• PROBLEMAS EN LA FORMA
ESTÁNDAR DE APLICACIÓN

• SISTEMAS DE TRASPORTE DE
DROGAS (DRUG DELIVERY
SYSTEMS- DDS)

• SUBSTANCIAS COLOIDES
( LIPOSOMAS)

• CLASIFICACION DE LIPOSOMAS

• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE
LIPÒSOMAS

• INDICACIONES ACTUALES DE DOXO

LIPOSOMAL
 Doxorubicina
Metoxi PoliEtilen Glicolisada
hidroxildaunorubicina

DOXO
LIPOSOMAL
Antraciclinas -Antibioticos
Inhibidores de Topo IIa

•Derivado de
Streptomices
Peucetius. Castel Monte.
•Descubierta Italia, 60´s.
•Dauno (tribu romana)
•Adria (mar adriatico)
•Aprobada FDA.1974
 Doxorubicina
Ventajas Desventajas
• Efectiva • Nauseas
• Conocida • Vómitos
• Amplio espectro • Alopecia
Anti-tumoral • Vesicante
• Precio • Hepatotoxicidad
• Mielotoxicidad
• Cardiotoxicidad
• Pobre difusión
tisular
 Administración de
medicamentos

Problemas tradicionales

• Pobre bio-disponibilidad de las drogas

terapéuticas adentro de las células cancerosas

• Alta toxicidad para tejidos normales que limita

las dosis máximas de las drogas.
Cardiotoxicidad
Micro ambiente tumoral
 Administración de Citostaticos
(nuestro sueño)
• Obtener exposición preferencial
a células cancerosas mas que a
células normales que son
sensibles a toxicidad
• Exposición optima terapéutica a
los medicamentos en duración y
concentración (AUC)
 Drug Delivery Systems
• Entregar droga en el sitio de acción (terapia
dirigida)
• Evitar fluctuación niveles plasmáticos
(liberación controlada)
• Liberación lenta y tisular
• Evitar barreras celulares, degradación
enzimática o captación por SRE
Sistemas de transporte drogas
tradicionales
Drug Delivery Systems (DDS)
• Oral/Bucal rápida
disolución y liberación
controlado
• Parche transdermico Designadas para Determinadas para
• IM / SC Depot controlar controlar
Tasa de influjo al Tasa de unión en el
• Formulas por inhalación compartimiento
• Bombas de infusión compartimiento tisular
• Bombas implantables central

DROGA LIBRE Compartimiento Compartimiento

central tisular
Dispositivo DDS
 Historia
de liposomas

• Producidos (1961) en Inglaterra x

Hematólogo Alec Bangham mientras
estudiaba fcts. de coagulación .

• Descubrió que cuando los fosfolipidos se

combinan con H2O inmediatamente forman
esferas.

• Debido al hecho de que cada cabeza

molecular es hidrofilica o hidrofobica.
(anfilica)

• Medicamentos hidrosolubles addicionados

al H2O son atrapados adentro de las
cabezas hidrofobicas;

• Drogas liposolubles se incorporan en las

capas fosfolipidicas
 Liposomas
Sistemas Coloidales
 Sistemas menores a 1µm o nanómetro
( del griego Kolas: que puede pegarse)
(difunde y dializan lentamente)
 Emulsiones:
 Partículas:

1. Nano partículas
2. Micro partículas
3. Liposomas
4. Niosomas
 Que es un liposoma?
• Es una estructura vesicular
tipo coloidal , anfifilicas
• No toxica, < 100 nM
• Formada por bicapas o mas
de lípidos en compartimiento
acuoso
• Tipo de sistema de entrega de
drogas (DDS)
• Inicialmente limitación por
vida media corta
• Usados como plataforma para
conjugar ligandos
multivalentes.

Bangham A. D., Standish M. M., and Watkins

J. C., J. Mol. Biol., 1965;13:238-252.
Utilidad de sistemas Coloidales
(Liposomas)
• Protección del fármaco (Enzimas y SER).
• Reducción de efectos secundarios.
• Reducción del efecto del primer paso.
• Capacidad de mantenerse en circulación.
• Especificidad de acción (células o tejidos
blanco).
• La velocidad de liberación del fármaco puede
ser optimizada en función de los
requerimientos farmacológicos y
farmacocinéticas.
Bangham AD
J Mol Bio 1965, 13:236
 Liposomas
Determinates de vida media

• Tamaño del Liposomas (A mayor tamaño mas rápida

depuración serica y mayor acumulación esplénica)

• Rigidez de membrana lipídica (Correlación con depuración lenta

)

• Carga de liposomas (carga neta determina la adherencia

electrostática de proteínas y los tiempos de depuración y la
interacción con células y tejidos)
•
Arquitectura de superficie Liposomal (modificacion por
polyethylene glycol (PEG) resulta en largo tiempo de circulacion
produciendo barrera esterica evitando contacto con SRE
 Liposomas
Liberacion de su contenido

Ocurren en el intersticio tumoral

Después de captación celular
Acumulación en compartimiento sub celular
Aumentando biodisponibilidad.

PH INTERSTICIAL
( USANDO POLIPEPTIDOS SENSIBLES
AL PH EN LA BI CAPA DE LIPIDOS)

ENZIMATICO
( METALO PROTEASAS DE MATRIX))
 Liposomas pegilados con
doxorubicina
• Formada por colesterol y fosfatidilcolina
• 1-15 moléculas de doxorubicina por liposoma
• Vida media 2-3 días
• Acumulación pasiva en tumores por via vasos
sanguíneos tortuosos y “leaky”
• Matriz lipídica seleccionada para estabilidad
plasmática y liberación in situ de la droga
• La encapsulación liposomal de la doxorrubicina
tiene como objetivo liberar el agente citotóxico
de forma más selectiva con igual o mayor eficacia
clínica, reduciendo la toxicidad y sin aportar
nuevas toxicidades.
 Farmacocinetica
• Las formas liposomales provocan una liberación lenta del fármaco, que
evita las altas concentraciones máximas post-administración
causantes de la toxicidad, mimetizando una infusión continua.
• El comportamiento farmacocinética de los preparados liposomales
varía al del la doxorrubicina convencional como puede observarse en
la siguiente tabla:

Doxorubicina Doxoliposomal Doxoliposomal

PEG

Vd (l/m2) 70-1100 34-97 2.8-3.4

T½ (h) 2-48 16.4 45-55
AUC (µm/h) 1.8-2.5 9.7 5.6
 FARMACOCINETICA
1. El liposoma pegilado es de menor tamaño
que el de DL y alcanza grandes
concentraciones en la piel (es capaz de
atravesar los capilares ) por lo que es útil
en el Sarcoma de Kaposi en pacientes
con SIDA.

2. Este pequeño tamaño del liposoma es el

causante de un efecto adverso no
deseado y limitante de dosis: la EPP
(eritrodisestesia palmo-plantar).
 Doxoliposomal PEG
• Por su mayor tamaño, los liposomas de DL no pueden
atravesar los capilares contínuos , pero sí penetrar en los
tumores a través de la vasculatura dañada por la propia
presencia tumoral.

• Además, los procesos químicos que se localizan en la zona

tumoral (liberación de lipasas, moléculas pro-inflamatorias,
etc.. ), mediadas tanto por las células apoptóticas tumorales
como por la inmunidad celular presente en el tejido,
degradan los liposomas, liberando la doxorrubicina de forma
selectiva en la zona tumoral.

• A su vez, los liposomas son captados por los tejidos ricos en

células fagocíticas reticuloendoteliales (hígado, médula ósea
y bazo, pero no corazón), lugares en los que se produce un
mayor aporte de doxorrubicina , y en los que se localizan
habitualmente metástasis en el cáncer de mama.
 Cardio toxicidad

REF # PTES. TRATAMIENTO CARDIO RAR p NNH

TOXICIDAD (IC 95%) (IC 95%)

O´Brien 254 DL-PEG 4,7% FEVI FEVI: <0.001 FEVI:

2004 50 mg/m2 0 % ICC 14,9% 7(5 – 11)
c/4 sem 10 PTES (9,5– 20,2)

255
D 19,6% FEVI
60 mg/m2 3,9% ICC ICC: ICC:
c/3 sem 48 PTES 3,9% 26(16-67)
(1,5-6,3)

Cardiotoxicidad definida como una disminución ≥ 20% sobre la FEVI basal ó disminución ≥ 10% sobre la FEVI
basal convirtiéndose en anormal (según criterios de cada centro).

O´Brien ME et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of
pegylated liposomal doxorubicin HCl) versus conventional doxorubicin for first –line
treatment of metastasic breast cancer. Ann Oncol. 2004;15(3):440-9.
 Doxo PEG Doxo
ToxiCidad hematológica

Neutropenia (grado 3/4) 1,5% 8%

Fiebre (grado 3/4) 0% 1%
Anemia (grado 3/4) 1% 1,5%
Trombocitopenia (grado0% 0,4%
3/4)
Toxicidad gastrointestinal

Náuseas/Vómitos 37% 53%

(todos los grados)
Mucositis (todos los grados) 23% 13%
Estomatitis (todos los grados)22% 15%

Diarrea (todos los grados) 7% 8%

Otras toxicidades

Astenia (todos los grados) 10% 13%

Alopecia (todos los grados) 20% 66%
EPP (todos los grados) 48% 2%
 TOXICIDAD

• REACCIONES INFUSIONALES
• SINDROME MANO PIE (EDPP)
• MIELOTOXICIDAD
• CARDIOTOXICIDAD
• ESTOMATITIS
 Indicaciones de doxo
PEG liposomal

• Sarcoma de Kaposi AIDS-

relacionado.
• Cancer de Ovario
• Ca. De Mama Metastatico
• Mieloma Multiple
• Cancer y Falla cardiaco
 Indicaciones no aprobadas

• Mantenimiento en Cancer de mama

• Neoplasias cerebrales
• Sarcomas
• Linfomas cutaneos
• Ca. De endometrio
• Ca de Prostata