Sunteți pe pagina 1din 47

Afectarea renala in

vasculitele ANCA pozitive


Vasculite- definitie

• Boli caracterizate prin prezenta de


leucocite in peretele vascular, ducand la
distrugerea structurii peretelui, la ischemie
si necroza.
Clasificarea vasculitelor

• Primare

• Secundare
Clasificarea vasculitelor
VASCULITELE VASELOR VASCULITELE VASELOR
MARI MEDII

• Arterita Takayasu - aorta si • Periarterita nodoasa – vasculita


ramurile ei primare necrotizanta a arterelor mici-
medii, musculare
• Arterita cu celule gigante – mai
ales ramurile craniale care emerg • boala Kawasaki – arterita a
din arcul aortic arterelor mari,medii si mici, in
special a coronarelor; apare mai
ales la copii
• Vasculita izolata a SNC –
afecteaza arterele medii si mici
cerebrale

VASCULITELE VASELOR MICI


Clasificarea vasculitelor

VASCULITELE VASELOR MICI

ANCA POZITIVE ANCA NEGATIVE

PURPURA HENOCH-
GRANULOMATOZA WEGENER SCHÖNLEIN

POLIANGEITA MICROSCOPICA VASCULITA


CRIOGLOBULINEMICA
VASCULITA RENALA IZOLATA
(VASCULITA PAUCI-IMUNA)

BOALA CHURG-STRAUSS
VASCULITELE DE
VASCULITE ANCA + INDUSE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTE

BOALA ANTI MB GLOMERULARA


Vasculitele ANCA pozitive
• 1982 –anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale neutrofilelor,
la pacienti cu GN pauci-imuna (virusul Ross River)

• 1985 – ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd Churg


Strauss, poliangeita microscopica , vasculita renala izolata =
glomerulonefrita pauci-imuna (fara semne de afectare
extrarenala), vasculite induse de medicamente.

• ANCA – rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor


• Rol patogenic al ANCA – in studiu.
ANCA
Antigenele tinta
– in granulele azurofile
ale neutrofilelor si MPO = pANCA
lizozomii
peroxidazopozitivi
ai monocitelor

Proteinaza 3 (PR3) =
PR3-ANCA
(cANCA)

Mieloperoxidaza (MPO)
= MPO-ANCA PR3= cANCA
(pANCA)
ANCA pozitiv

• Vasculite
•granulomatoza Wegener
•poliangeita microscopica
•boala Churg-Strauss
•vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)
•vasculite ANCA + induse de
•medicamente
•boala anti MB glomerulara

• Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale, colagenoze,hepatite autoimune


etc)
ANCA - depistare

1. imunofluorescenta indirecta – screening


(sensibilitate mai mare)

2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)-


confirmare (specificitate mai mare)
Cand un test ANCA pozitiv este
real pozitiv ?

• Valoarea predictiva pozitiva este de


88% la pacientii care au ambele teste
pozitive – imunfluorescenta si testul
ELISA
ANCA- date tehnice
• In functie de patternul evidentiat
de imunofluorescenta s-au
descris 2 categorii de ANCA:

- Pattern cANCA- fluorescenta


difuza in citoplasma = in general
sunt anticorpi anti PR3

- Pattern pANCA – fluorescenta


perinucleara = in general
anticorpi anti MPO

- Pattern atipic – in alte boli imune


diferite de vasculite
(colagenoze, boala inflamatorie
intestinala, hepatita
autoimuna) ~ pANCA
ANCA
rol patogenic
• Trigger necunoscut – infectios? Toxic? - determina
aparitia ANCA

• Citokine proinflamatorii determina “amorsarea”


neutrofilelor, care expun epitopii PR3 (proteaza) si MPO
(mieloperoxidaza) , de care se leaga ANCA

• Determina degranularea PMN

• productie de radicali de oxigen si interactiunea cu


celulele endoteliale
ANCA
rol patogenic

• Inflamatie glomerulara si necroza sunt induse


de:

- Procese lezionale mediate imunologic


(predominant imunitate umorala –ANCA)

- Ischemie rezultata din ingustarea lumenului


arterelor si arteriolelor afectate de vasculita
VASCULITE ANCA POZITIVE

• granulomatoza Wegener

• poliangeita microscopica

• boala Churg-Strauss

• vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)

• vasculite ANCA + induse de medicamente

• boala anti MB glomerulara


Boala Wegener

• Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul


respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza
vasele mici-medii ( capilare, venule, arteriole, artere)

• Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa


CRITERII DE DIAGNOSTIC
BOALA WEGENER
The American College of Rheumatology

4 criterii:

1. inflamatie nazala sau bucala – ulcere dureroase sau nedureroase


sau secretii nazale purulente sau sanguinolente
2. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati
3. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara cilindri
hematici
4. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut perivascular

• Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o


sensibilitate de 88% si specificitate de 92%
Boala Wegener
teste de laborator
 Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH accelerat,
anemie normocroma , normocitara

 Depistarea ANCA – suspiciune de dg

 BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita plus


inflamatie granulomatoasa
Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman
• Tract respirator superior
- Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame
- Piele
- Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la
imunofluorescenta
- Rinichi
- Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.
Poliangeita microscopica
• Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau
absente care afecteaza vasele mici (capilare, venule,
arteriole)
• Absenta granuloamelor
• Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta
• Frecvent si capilarita pulmonara
• Considerata o varianta a BW.
Granulomatoza Poliangeita
Wegener microscopica (PAM)
• ~ 90 % ANCA + (procent mai
mare de ANCA negativi la
• 70% sunt ANCA +
cei fara afectare renala); • majoritatea MPO ANCA=
• absenta ANCA nu poate pANCA
exclude dg de BW.
• 80-90% au PR3 ANCA=
cANCA
•Importanta dg diferential: tendinte diferite de recidiva (BW recidiveaza mai
des)
•Element principal de diferentiere: absenta inflamatiei granulomatoase in PAM

•Tipul de ANCA nu permite diferentierea BW de poliangeita microscopica pt ca


in ambele pot apare atat pANCA cat si cANCA
Vasculita renala izolata
(vasculita pauci-imuna)

• Ex histopatologic - identic cu BW sau poliangeita


microscopica forma limitata renala a acestor boli;
( poate evolua spre BW sau PAM)

• Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA


(pANCA) (80%).
Sd Churg Strauss
(granulomatoza alergica)
• Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de astm, eozinofilie.

Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat, leucocitoza cu


eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic
• cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA)
• ANCA+ risc mai mare de afectare renala,neurologica si alveolita
hemoragica

Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile afectand tractul


respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii
• GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame
Sd Churg Strauss
(criterii de diagnostic)
Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de
85% si specificitate de 99,7% pt dg bolii) :

1. Astm- wheezing
2. Eozinofilie> 10%
3. Mononeuropatie sau polineuropatie
4. Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP
5. Anomalii ale sinusurilor paranazale
6. Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in
ariile extravasculare
Vasculite ANCA + induse de
medicamente
• Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA)

• Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)–


pot da GN ANCA +
• Hidralazida si minocilina – unele cazuri de “lupus
medicamentos” sunt de fapt vasculite ANCA +
• Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina,
rifampicina, izoniazida, s.a.
Boala anti MB glomerulara

• 10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA)

• Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac


anti MBG determinand alterari ale membranei
glomerulare si capilare alveolare ducand la formarea de
Ac anti MBG

• Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai


mare de afectare renala, de gravitate mai mare a bolii
renale
ANCA MPO = pANCA
•Poliangeita microscopica – 60%
•Glomerulonefrita paucimuna
Proteinaza 3 (PR3) = limitata – 60%
PR3-ANCA •Sd Churg Strauss- 30%
Mieloperoxidaza
(MPO) = MPO- •Boala Wegener – 15%
ANCA

PR3= cANCA
•Boala Wegener- 75%
•Poliangeita microscopica –
30%
•Glomerulonefrita izolata
pauciimuna- 30%
•Sd Churg Strauss – 30%
Daca testele ANCA sunt negative, se
poate exclude diagnosticul de vasculita
asociata ANCA ?

NU:
• 40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR
si 10% din cei cu boala severa pot fi ANCA negativi
• 30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA
negativi
• 50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi

• Statusul ANCA se poate schimba in timp – pacienti


ANCA + ANCA negativi si invers
Afectarea renala in vasculitele ANCA +

Afectare GN HTA IRC Histopatologie renala


renala

Boala 75-85% da F rar 40% GN necrotizanta pauciimuna,


Wegener semilune, granuloame

Poli angeita 80-90% da 20- 10-45% GN necrotizanta


microscopica 35% si GN cu semilune , fara
granuloame

Sd Churg 25-40% da F rar 5-10% GN necrotizanta segmentala si


Strauss focala, cu semilune, rar
granuloame
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
CLINIC:
• Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme.
• Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei
de la debut

• HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie

EX URINII:
Sediment urinar activ – ca in GN acuta:

• Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24


ore)
Afectarea renala in vasculitele ANCA +

HISTOLOGIC
• Glomerulonefrita necrotizanta(semilune – tipul 3)
pauci-imuna (cantitate redusa sau absenta
depozitelor imune) in glomeruli

• Vasculita asociata

• Inconstant granuloame
HISTOLOGIE

Leziuni de necroza segmentala cu depozite de Glomerul normal


fibrina rosu intens,
.
Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este
nevoie de biopsie tisulara pt confirmarea
diagnosticului ?

DA

In functie de contextul clinic:


daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita, biopsia este totusi necesara pt evaluarea prognosticului si
• tratamentului .

Daca acesta este mai putin sugestiv – biopsia este necesara pt confirmarea dg.

Diagnosticul diferential
ANCA si biopsia cu imunofluorescenta

• Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita


microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)

• Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti


MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES,
crioglobulinemie mixta etc)

• Alte boli granulomatoase – infectioase si neinfectioase (sarcoidoza, TBC)

• Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren, miopatii


inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd anticoagulant
lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta
Diagnostic diferential
Evolutie:

• Insuficienta renala cronica rapid progresiva


(20-25%)

Prognostic nefavorabil

• Disfunctie renala severa de la prezentare

• Lipsa de raspuns la tratamentul initial

• Procent mare de modificari fibrotice – fibroza


interstitiala si glomeruloscleroza, pe biopsia renala
initiala
TRATAMENT

• Tratamentul patogenic al vasculitei si GN


ANCA pozitive =
– Imunosupresoare – doze mari de CF/CS
– Plasmafereza

• Tratament alternativ in formele


rezistente/recaderi
Remisiuni = 75%
Recaderi=30%
TRATAMENT

In caz de esec al tratamentului patogenic:

• Dializa renala

• Transplant renal
 se face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii
sau al ultimei recaderi
 recaderi posttransplant = 17%
TRATAMENT
tratament initial
Asociere CF cu CS – p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS )
Indicatii: forme cu risc vital:
• creatininemie> 2 mg/dl,
• hipoxemie,
• afectarea SNC,
• infarct/perforatie intestinala

Posologie:
• CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi,
• CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata corporala

Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii


(3-6 luni)
Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi
TRATAMENT
tratament initial
Monoterapia cu CS
– rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat,
rata de recadere – mai mare

• pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza


maxima de 500 - 1000 mg/zi, trei zile consecutiv),
urmata de Prednison – 1 mg/kgc/zi, din ziua 4
• direct cu Prednison p.o., aceeasi doza

Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4


saptamani, apoi se scade progresiv pana la 20 mg/zi

Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni


TRATAMENT
tratament initial
Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita:

1. Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti

2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care apare


deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului imunosupresor

3. Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu IRC


care nu necesita dializa)

• Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil


• In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza se
utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a
scaderii nivelului de Ac.
ALTERNATIVE TERAPEUTICE
(formele refractare sau cu recaderi)
• Mycophenolat mofetil

• Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab)

• AntiCD20 (rituximab)

• Anti limfocite T

• Imunoglobuline i.v.

• Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze mari,


mielosupresiva
TRATAMENT
mentinere a remisiunii
• Imunosupresoare mai putin agresive
• Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii

• MTX (creatininemie<2 mg/dl)


• Azatioprina (IRC)
• Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES

• Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii.


• Etanercept (antiTNF alfa)– ineficient ca tratament de intretinere
RASPUNSUL LA TRATAMENT

• Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.

• Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a


leziunilor permanente induse de boala sau de tratament

• EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul


urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se
observa o usoara agravare a insuficientei renale.

• Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de la


inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale,
sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.
Cresterea ANCA poate prezice o
reactivare a bolii?
NU:

• la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu


evolutia ANCA
• Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti
pacientii cu cresteri ale titrului ANCA.
ANCA persistent negativ demonstreaza
remisiunea bolii?

NU INTOTDEAUNA:

• Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau


chiar in momentul recaderii
• Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate
a bolii, o negativare a ANCA poate insemna remisie.
TRATAMENT
Monitorizarea tratamentului

Tratamentul cu CF:
• monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa
scada sub 3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa
scada sub 1500/mm3
TRATAMENT
profilaxia complicatiilor tratamentului

Pt CF:
• Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol)

• Profilaxia amenoreei – cu leuprolide- agonist al hormonului de eliberare al


gonadotropinei

• Cancer vezical (hidratare, Mesna)

Pt CS:
• Profilaxia infectiilor fungice (nystatin)

• Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni)

• Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)