Sunteți pe pagina 1din 56

Glomeruloscleroza focal

segmentala
Prof. Dr. M. Voiculescu
Centrul de Medicina Interna – Nefrologie Fundeni
Clasificarea clinica a glomerulonefritelor
• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara
insuficienta renala, edeme sau hipertensiune
Clasificarea clinica a glomerulonefritelor
• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara
insuficienta renala, edeme sau hipertensiune
• Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala,
retentie de sare si apa → hipertensiune
Clasificarea clinica a glomerulonefritelor
• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara
insuficienta renala, edeme sau hipertensiune
• Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala,
retentie de sare si apa → hipertensiune
• Glomerulonefrita rapid progresiva
- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de
cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta
semilunelor la biopsia renala
Clasificarea clinica a glomerulonefritelor
• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara
insuficienta renala, edeme sau hipertensiune
• Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala,
retentie de sare si apa → hipertensiune
• Glomerulonefrita rapid progresiva
- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de
cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta
semilunelor la biopsia renala
• Sindrom nefrotic
- proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie,
edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii
Clasificarea clinica a glomerulonefritelor
• Anomalii asimptomatice ale probelor urinare
- proteinurie subnefrotica si/sau hematurie microscopica fara
insuficienta renala, edeme sau hipertensiune
• Sindrom nefritic
- hematurie si proteinurie cu debut recent, insuficienta renala,
retentie de sare si apa → hipertensiune
• Glomerulonefrita rapid progresiva
- progresiunea catre insuficienta renala in zile-saptamani, de
cele mai multe ori cu debut de tip nefritic, asociate tipic cu prezenta
semilunelor la biopsia renala
• Sindrom nefrotic
- proteinurie de rang nefrotic, hipoalbuminemie, hiperlipidemie,
edeme, predispozitie catre accidente trombotice si infectii
• Glomerulonefrita cronica
- proteinurie persistenta cu sau fara hematurie cu afectare
progresiva a functiei renale
Clasificarea patogenica a glomerulonefritelor

• Interesare glomerulara
- toti glomerulii (difuza)
- unii glomeruli (focala)
- extensia bolii pe glomerulii interesati: localizata (segmentala)
sau generala
• Interesare celulara
- cresterea numarului de celule (proliferativa)
- acumulare de neutrofile (exudativa)
• Leziuni celulare
- necroza celulara vizibila in microscopie optica (necrotizante)
- leziuni ultrastructurale vizibile la microscopie electronica
(ingrosare a membranei)
• Modificari ale componenteleor glomerulare non-celulare
- acumulare de matrice (hialinoza) sau depozite imune
- locul depunerii (mesangial, subendotelial, subepitelial)
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula endoteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Membrana bazala
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala
Membrana bazala
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale


Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS
Membrana bazala
Nefropatia diabetica
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen Leziuni de celule endoteliale


Leziuni de celule epiteliale GN asociata infectiilor
Nefropatia membranoasa GN mezangiocapilara
GN cu leziuni minime GN cu Atc. anti MBG
GSFS Nefrita lupica clasa III si IV OMS
Nefrita lupica clasa V OMS Vasculite
Nefropatia diabetica Crioglobulinemii
Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala
Membrana bazala
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen
Leziuni de celule endoteliale
GN asociata infectiilor
GN mezangiocapilara
GN cu Atc. anti MBG
Nefrita lupica clasa III si IV OMS
Vasculite
Crioglobulinemii
Sindromul hemolitic uremic
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale


Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS Membrana bazala
Nefropatia diabetica Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Celula mezangiala
Membrana bazala
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen
Leziuni de celule epiteliale
Nefropatia membranoasa
GN cu leziuni minime
GSFS
Nefrita lupica clasa V OMS
Nefropatia diabetica
Glomerloscleroza focal
segmentala

Glomeruloscleroza focala segmentala

- focal = numai unii glomeruli


-glomerulului
segmental = numai unele parti ale
Glomerloscleroza focal
segmentala

Definitie (1):
- GMP caracterizata prin:
- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine
- care inlocuiesc unul sau mai multe segmente
dintr-un
glomerul
- restul glomerulilor sunt normali sau cu
moderata
hiperplazie mesangiala
- exprimata clinic prin: proteinurie / s. nefrotic
cu
raspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon
Glomerloscleroza focal
segmentala

Definitie (2):
- Comentariu la definitie:
- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la
diverse
agresiuni si nu o boala renala specifica.
- coexista cu alte boli glomerulare
- este considerata un subtip al GMP cu leziuni
minimale
Glomerloscleroza focal
segmentala

Etiologie
• Primara (idiopatica)
- superimpusa s. nefrotic cu leziuni minime
- superimpusa glomerulopatiei cu hipercelularitate
mesangiala
- superimpusa LES, PAN, DZ
• Secundara
- nefropatiei de reflux
- consum heroina si alte substante
- nefrectomie partiala, agenezie unilaterala
- obezitate masiva
- s. Alport
- sarcoidoza
- HIV
- neoplasme
- preeclampsie si eclampsie
- rejet cronic de grefa
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica (1):


• Initial leziunile pot fi ingnorate
• Mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari
• In glomerul lobii lezati sunt localizati:
- adiacent hilului glomerular
- adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal
-33
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica (2):


-33

• Leziunea bine constituita:


- ocupa un lobul dintr-un glomerul
- colaps cu ingrosarea peretelui vascular si al
matricei
mesangiale incarcata cu colagen IV si laminin
- lumenul capilar este obstruat
- depozite eozinofilice (hialin)
- celule spumoase in lumenul tubular si in
interstitiu
- celule epiteliale parietale din capsula Bowman
sunt marite
si vacuolate
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica (3):


• Leziunea bine constituita:
- lobul sclerozat adera la capsula
- celulele mesangiale sunt moderat hipertrofiate si
gradul
hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila a
bolnavului
- atrofia tubulara este constanta si reprezinta un
semn major
- fibroza interstitiala este discontinua
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

A. Microscopie optica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
• prezenta de IgM si C3:
Glomerloscleroza focal
segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
• prezenta de IgM si C3:
Glomerloscleroza focal
segmentala

C. Microscopie electronica:
• colapsul peretelui capilar
• ingrosarea MBG
• depozite dense hialine subendoteliale
• ingrosarea spatiului subendotelial
• ingrosarea mesangiului
• celulele epiteliale parienterale vacuolizate
si
desprinse de MBG
• celulele epiteliale viscerale (podocitele) au
piciorusele pierdute
Glomerloscleroza focal
segmentala
C. Microscopie electronica:
Glomerloscleroza focal
segmentala

Patogenie
• etiologia este necunoscuta
• mai multi factori sunt incriminati
• mai multe mecanisme patogenice sunt
implicate
• un mod de raspuns a glomerulului la diverse
agresiuni
Glomerloscleroza focal
segmentala

Factori patogenici incriminati


• imunologici
• coagularea
• procesul de imbatranire
• proteinuria persistenta
• afectarea primara a epiteliului visceral
• sistemici
• hemodinamici
• genetici
Glomerloscleroza focal
segmentala

Factori imunologici
A. Raspuns umoral
- IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate
B. Raspuns celular
- sunt prezente limfocite T4 si T8
- tratamentul cu Interferon produce scleroza
glomerulara
- monocite / macrofage activate → limfokine
Glomerloscleroza focal
segmentala

Coagularea
• trombocite, polimeri fibrina, f. Willebrand
- prezenti in leziunile scleroase
- consum crescut
- antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic
(+)
- anticoagulantele: raspuns terapeutic (+)
- cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire
• proces natural de imbatranire al nefronului
accelerat de
- captarea de catre glomerul a unor macromolecule
- disfunctii ale mesangiumului
Glomerloscleroza focal
segmentala

Proteinuria persistenta
• proteinuria precede modificarile celulare
epiteliale
detectabile microscopic electronic.
• leziunile epiteliale preced alterarile
sclerogene.
• leziunile sunt independente de factori
hemodinamici
Intraglomerulari.
• cresterea captarii proteinelor de catre celulele
mesangiale provoaca scleroza
Glomerloscleroza focal
segmentala

Afectarea primara a epiteliului parietal


• initial leziunile constau in hipercelularitate
in spatiul
Bowman → modificari epiteliale → scleroza
segmentala
• in modelul experimental si uman al
glomerulosclerozei
segmentale celulare epiteliale au vacuolizari,
leziuni
degenerative si detasari → colaps vascular →
sinechii →
detasari de MBG → pierderi de proteine
Glomerloscleroza focal
segmentala
Progresia leziunilor
renale

1 2

4 3
Cauze de podocitopenie

ANG II
Podocit ↑ p21, p22, p57
TGF-β e
Nevoie de
Apoptoza R.O.S proliferare
↓ p21, p27 α 3β 1

Detasare

Podocitopenie

Glomeruloscleroza
Glomerloscleroza focal
segmentala

Factori sistemici
• factor umoral care creste permeabilitatea
MBG si rata
eliminarii proteinelor sugerat de rapida
recurenta dupa
transplant
Glomerloscleroza focal
segmentala

Factori hemodinamici: HTA


Dislipidemia
• dieta hipercolesterolemica ↑ leziunile
• medicatia hipercolesterolemianta ↓ leziunile
- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese
patogenic
similare (?)

Factori genetici
• GSFS agregheaza in familii si la gemeni
univitelini
• mai frecvent la populatia de culoare HLA-A28
• mai frecvent la caucazieni HLA-DR8, -DR7 si
-DR4
Glomerloscleroza focal
segmentala

Modificari primare mesangiale


• alterarea functiei cel. mesangiale →
acumularea de
macromolecule → leziuni → proliferare → scleroza.
• factori hemodinamici joaca un rol mai
important in
captarea si localizarea macromoleculelor
captate.
• controlul cresterii cel. -mesangiale
inhiba cresterea
- heparina
- heparan
- factori care stimuleaza cresterea sulfat
celulelor
mesangiale - factor atrial netriuretic
- EGF
- PDGF
- ILGF
- TGF-α
Glomerloscleroza focal
segmentala
Factori de crestere relevanti în fibrozã si
apoptozã
SHH Gremli BMP HGF VEGF
n 7

BMP7 C-met VEGFR


Trombospondin R
P P P
P Smad 1 P

LAP AMSH
Smad 6/7 P13K FAK

TGF-β R Smad 2/3 P


P AKT supravietuitor
/3 Smad 4
a d2 P
Sm
P
Smad 4
P Fibrozã
Anti-apoptozã
Apoptozã
Glomerloscleroza focal
segmentala
Factori de crestere relevanti în fibrozã si
apoptozã
BMP
7

BMP7
R
P
P Smad 1 P

AMSH
Smad 6/7

TGF-β R Smad 2/3 P


P
/3 Smad 4
a d2 P
Sm
P
Smad 4
P Fibrozã
Apoptozã
Glomerloscleroza focal
segmentalaINSULTA INITIALA
ANTC, Imunocomplexe, HTA,
DZ, medicamente, masã
renalã redusã
Factori hemodinamici Proces inflamator
ANG II Activare / proliferare
infiltrare

Celule mesangiale Macrofage Limfocite


Hipertensiune Podocite
glomerularã Celule tubulare

Proteinuri
e
Producere de mediatori inflmatori

ANG II Citokine PG
Factori de crestere
Alte evenimente
intermediate Citokine fibrinogenice
IL-1, TNF-α ,PDGF, FGF,
Fibroblasti Miofibroblasti
TGF-β

↑ productia de colagen, fibronectinã, proteoglicani


Fibrozã
Insuficientã renalã în stadiu final ↑ ECM
Glomerloscleroza focal
segmentala

Clinic
• debut insidios
• proteinurie → s. nefrotic
• edeme
• hematurie (25-75%)
• HTA (la copii = 33%; adulti = 50%)
• IR (copii = 20%; adulti = 30%) → IRCr
• IR si s. nefrotic nu raspund sau recad dupa
oprirea
cortizonului sau pe rinichiul transplantat
• plasmafereza reduce recurenta bolii
Glomerloscleroza focal
segmentala

Modificari de laborator
• poliglobulie
• CIC ↑(30%)
• C1 si C3 = normal
• hipercolesterolemia (43%)
• insuficienta tubulara
• glicozurie
• aminoacidurie
• fosfaturie
• acidoza tubulara proximala sau distala
• scaderea capacitatii de concentrare
Glomerloscleroza focal
segmentala

Evolutie
• rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90%
• raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar o
mare parte
devin mai tarziu rezistenti
• la adult supravietuirea la
• 5 ani = 70%
• 10 ani = 40%
• la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:
• raspuns complet
• cazuri rezistente sau care nu mai raspund ajung la
IRC (25 - 40%)
sau
• raman cu proteinurie sau cu s. nefrotic
Glomerloscleroza focal
segmentala

Indicatori de prognostic defavorabil


• Histologici:
• fibroza interstitiala
• hipercelularitate mesangiala

• Clinici:
• varsta (adulti)
• severitatea proteinuriei
• HTA
• s. nefrotic persistent
Glomerloscleroza focal
segmentala

Tratament
• Tratamentul s. nefrotic
• malnutritia proteica
• edemele
• hiperlipidemia
• hipercoagulabilitatea
• infectiile
• carentele de Fe, Ca, vit. D

• Tratament etiologic
• antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1
(ibersartan)
• hipocolesterolemiant: statine (simvastatin,
pravastatin)
Glomerloscleroza focal
segmentala

Tratament
• Tratamentul patogenic
• corticosteroizi:
- 60 – 80mg/M2/zi, oral – 4 sapt. urmate de 40mg/M2/zi,
oral,
alte 4 sapt.
• raspund: copii = 30%; adulti = 20%

• imunosupresive
- pentru cei care recad, nu raspund sau raman
dependenti:
ciclofosfamida → clorambucil →ciclosporina
Glomerloscleroza focal
segmentala
Strategii terapeutice
Tip Prognostic Strategii terapeutice
GN cu leziuni -> 90% responsiva la - Prednison oral 0,5-1
minime corticoterapie la copii mg/zi/kgc X 6 saptamani
- Rezistenta la apoi reducerea treptata a
corticoterapie/ dozelor
recaderi la adulti - Ciclofosfamida/ciclosporina
la nonresponderii la
corticoterapie/recaderi

GSFS Scaderea RFG, - Prednison oral 0,5-1


proteinurie de rang mg/zi/kgc X 6 luni posibila
nefrotic, sindromul reducerea treptata a dozelor
nefrotic sever = dupa trei luni
indicatii de - Ciclofosfamida la
imunosuporesie nonresponderii la
corticoterapie (50% rata de
succes)