Inmunidad innata

Dra. Guisela Alva Lozada

Alergia e Inmunologa Clnica
HNERM
1 lnea de defensa contra las infecciones

Componentes parecidos en mamferos, plantas
e insectos: Evolucin en ancestros comunes
hace 750 millones de aos.
Defensinas (Pptidos txicos para bacterias y hongos)
Receptores tipo toll
Diferencias principales con el sistema inmune
adaptativo:
Reconocimiento ms restringido de patgenos
Carece de especificidad
Receptores codificados en lnea germinal
Carece de memoria
Mecanismos efectores generales
FUNCIONES PRINCIPALES
1. Respuesta inicial a los microbios: Impide, controla o elimina
la infeccin
Barreras epiteliales
Fagocitos en tejidos subepiteliales
Protenas plasmticas y fagocitos circulantes
Reconocen y eliminan productos de clulas muertas y
daadas del anfitrin as como inicia el proceso de
reparacin tisular
Estimula inmunidad adaptativa y la potencia
Componentes celulares del sistema
inmunitario innato

Barreras epiteliales
Fagocitos: Neutrfilos y macrfagos
Clulas dendrticas
Linfocitos citolticos naturales
Linfocitos T y B con especificidades limitadas del
receptor para el Ag
LT citolticos espontneos invariantes (iNKT) y LT gamma-
delta, LT intra-epiteliales con TCR alfa beta
LB-B1 y LB de la zona marginal
Mastocitos

P
A
N
O
R
A
M
A

Reconocimiento por el sistema inmunitario innato de los microbios
y de lo propio daado
Reconocimiento y molculas efectoras solubles de la inmunidad
innata
Acs naturales
El sistema del complementio
Pentraxinas
Colectinas y ficolinas
La respuesta inflamatoria
Citocinas inflamatorias: TNF, IL1, IL6
Reclutamiento de leucocitos en los lugares de infeccin
Fagocitosis y muerte de microbios por los fagocitos activados
La respuesta antivrica
Estimulacin de la inmunidad adaptativa
Mecanismos de retroalimentacin

Barreras epiteliales
1
3
2
Piel y superficies mucosas de TGI,
respiratorio, GU
Cel epiteliales, leucocitos con
grnulos: neutrfilos, NK, LT citotxicos
Difiere entre diferentes tipos celulares
De forma constitutiva o inducida
Barreras epiteliales y neutrfilos
Difiere entre diferentes tipos celulares
Inducido por citocinas inflamatorias y
productos microbianos.

AMBOS: Toxicidad dir y activacin
de otras clulas
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin,
ELSEVIER 2012
PTK=Proteina tirosina cinasa, PTP = Protena tirosina fosfatasa
NK no matan
a clulas
sanas que
expresan
MHC I
Inmunologa celular y molecular, Abbas,
Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
I
n
m
u
n
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l
o
g

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c
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n
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L
S
E
V
I
E
R

2
0
1
2

Funciones efectora de linfocitos NK
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin,
ELSEVIER 2012
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin,
ELSEVIER 2012
Reconocimiento por el sistema
inmunitario innato de los microbios y
de lo propio daado

Reconoce estructuras caractersticas de microorganismos patgenos pero
no de las clulas de los mamferos: PAMP
Reconoce DAMP
Reconoce productos microbianos usualmente vitales para el microbio.
I
n
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V
I
E
R

2
0
1
2

Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin,
ELSEVIER 2012
Localizaciones celulares de las molculas de
reconocimiento de patrn
Reconocen
material
gentico de
microbios
fagocitados
(RIG like receptor)
(NOD like receptor)
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
Estructura,
localizacin y
especificidades
de los TLR

PAMP y DAMP
HSP
(chaperonas inducidas por estrs)
HMGB1: Caja del grupo de
movilidad alta 1
(transcripcin y reparacin del
ADN)
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Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
El sistema inmunitario innato NO reacciona contra
clulas y tejidos normales y sanos.
Esto est determinado:
ESPECIFICIDAD de los mecanismos inmunitarios frente a los
PAMP y DAMP
Protenas reguladoras expresadas por las clulas normales
que impiden la activacin de varios componentes de la
inmunidad innata.

Funciones
transmisoras
de seales de
los TLR
Protena
adaptadora
Factores de transcripcin
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Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin,
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Reconocimiento y molculas efectoras
solubles de la inmunidad innata

Anticuerpos naturales
El sistema del complemento
Pentraxinas
Colectinas y ficolinas


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Anticuerpos naturales
Producido por un subgrupo de LB
Son Acs con nmero limitado de especificidades, sin una exposicin clara a Ags
extraos
Estn presentes antes de las infecciones
Reconocen patrones moleculares comunes en los microbios o en las clulas estresadas
y que estn muriendo.
Suelen ser especficos frente a molculas glucdicas o lipdicas, pero NO proteicas
Suelen ser de tipo Ig M
Ejemplos
Acs contra lpidos oxidados:lisofosfatidilcolina y fosforilcolina, que estn en membranas
bacterianas y clulas apoptticas.
Acs contra el grupo sanguneo ABO
El sistema del complemento
Jules Bordet
Suero fresco con Ac antibacteriano a las bacterias a T = 37 LISIS
Cuando el suero se calentaba: NO lisis

Sabiendo que los Acs son relativamente estables al calor:
El suero deba contener otro componente termolbil que ayudaba o
complementaba a la funcin ltica de los Acs

* Por descubrimiento, porque la va alternativa es ms antigua en el orden
filogentico
Sistema de protenas plasmticas Participa en
una cascada de reacciones que generan
componentes activos para destruir y eliminar
patgenos y complejos inmunes de nuestro
cuerpos
Mecanismo efector de:
Inmunidad innata Reconocimiento directo
de patgenos
Inmunidad adaptativa Reconocimiento de
productos cubiertos por Acs
La activacin del complemento usualmente se
da en la superficie del patgeno o del complejo
Ag Ac circulante y NO ocurre en el plasma.

Todas vas: Complejos
enzimticos que
escinden protena del
complemento ms
abundante: C3
Fagocitos: Tiene receptores para C3b
Las vas de activacin del complemento difieren en cmo se produce el C3b, pero
siguen una secuencia comn de reacciones tras la escisin del C5.
Inmunologa celular y molecular, Abbas,
Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
Defensa contra
bacterias con
cpsulas ricas en
polisacridos:
Neumococos y
Meningococos
Mastocitos:
Degranulacin
Neutrfilos: Motilidad,
adhesin firme a cel
endoteliales y el
estallido respiratorio y
produccin de especies
reactivas de O2.
(al activar a los mastoc y neutrf)
+ potente
>ra paredes
celulares o cpsulas
gruesas que impiden
acceso del MAC.
Defensa contra
microorganismos
con paredes
delgadas: Neisseria
I
n
m
u
n
o
l
o
g

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L
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E
V
I
E
R

2
0
1
2

MASP: Manose binding lecitin associated serine protease
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
C1, lecitina
ligadora de
manosa y
ficolina
La unin da lugar a
cambios 3D que
activan la actividad
de serina proteasa
C1r y C1s, o de
MASP1 y MASP2
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
La respuesta inflamatoria
Inmunologa celular y molecular, Abbas, Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
Fagocitosis y muerte de microbios por los fagocitos
activados

Inmunologa celular y molecular, Abbas,
Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
Microbios opsonizados con
protenas del
complemento
Funciones efectoras de los macrfagos

Inmunologa celular y
molecular, Abbas,
Lichtman, Pillai, 7 edicin,
ELSEVIER 2012
LPS
(producido por NK)
Inmunologa celular y molecular, Abbas,
Lichtman, Pillai, 7 edicin, ELSEVIER 2012
Consecuencias sistmicas y patolgicas de las respuestas inflamatorias
agudas
La respuesta antivrica
Acciones
biolgicas
de los
Interferones
de tipo I (alfa
y beta)
TLR
(Por medio de
activacin va
transmisin de
seales JAK STAT)
Interferones de tipo I tambin de unen a
receptores situados en las clulas
infectadas e inducen la expresin de
genes cuyos productos aumentan la
propensin de la clula a la muerte
mediada por los LTC
Estimulacin de la inmunidad
adaptativa
Estimulacin de
la inmunidad
adaptativa por
las respuestas
inmunitarias
innatas.
Defectos en el sistema inmune
innato
ACTIVIDADES MICROBICIDAS
DEFECTUOSAS DE LOS FAGOCITOS: EGC
Mutacin complejo enzimtico de la oxidasa del fagocito (phox)
2/3 Herencia recesiva ligada al cromosoma X
Mutacin en gen que codifica subunidad de 91 kD de la citocromo b
558
(protena integral de membrana
tambin llamada phox 91) produccin defectuosa del anin superxido

1/3 Autosmico recesivo
Microbios fagocitados no mueren
Clnica
Infecciones recurrentes por bacterias IC productores de catalasa y hongos, habitualmente desde el
inicio de la infancia
Grmenes productores de catalasa destruyen perxido de H, que s puede producir el paciente
a partir del radical superxido residual del O2 reactivo .
Al no controlar las infecciones estimulacin respuestas inmunitarias celulares crnicas
Activacin del macrfago mediada por LT
Formacin granulomas compuestos de macrfagos activados
Usualmente mortal pese a tto antibitico intensivo
Tratamiento EGC
INTERFERN
Aumenta transcripcin del gen que codifica phox-91
Estimula otros componentes del complejo enzimtico oxidasa
del fagocito
Estimula produccin superxido por neutrfilos (normales y
defectuosos especialmente si porcin codificadora del gen est
intacta pero su transcripcin )
Si produccin superxido se restaura ~ 10% de VN Mejora
considerable resistencia a la infeccin
Mayor utilidad en EGC ligada al cromosoma X.
Sindrome Chediak
Higashi
Trastorno autosmico recesivo
Mutaciones en gen que codifica protena reguladora del trfico
lisosmico LYST
Dificultad fusin del fagosoma al lisosoma en neutrfilos y macrfagos:
Infecciones
Formacin defectuosa melanosoma en melanocitos: albinismo
Alteraciones lisosmicas en clulas del SN: defectos neurales
Alteraciones lismicas en plaquetas: hemorragias.
Infecciones recurrentes por bacterias pigenas, albinismo
culocutneo parcial e inflitracin varios rganos por linfocitos no
neoplsicos.
CASO CLNICO
El caso de Richard Crafton:
Una falla de comunicacin as como de la
regulacin del complemento.
Cases Studies in Clinical Inmunology A Clinical
complanion, Notarangelo, Geha, 6 edition,
Garland Science 2012, New York and London
Varn 17 aos, estudiante de 5 secundaria
Presenta episodio sbito e intenso de dolor abdominal tipo clico asociado a vmitos.
Luego de 3 horas, el dolor se torna insoportable por lo que es llevado a EMG.
En EMG
Mucosa oral seca
Abdomen algo doloroso, no puntos dolorosos (+) para apendicitis
Los vmitos persisten cada 5 minutos, y el paciente refiere el dolor sigue
empeorando.
Lab: conteo eritrocitos Deshidratacin
Ingresa a SOP: Laparotoma
Yeyuno medianamente inflamado y plido. Apndice fue extirpada pero era normal.
Se reincorpora con normalidad luego de 5 das a la escuela.
AMPLIACIN
Richard no mencion, que si
bien nunca haba presentado
tal intensidad de dolor, desde
los 14 aos presenta episodios
de dolor abdominal.
En EMG no le interrogaron
sobre consumo de
medicacin, antecedentes
personales o familiares.
La madre, abuela materna, to
materno y nica hermana
Episodios recurrentes de dolor
abdominal intenso.
Antecedentes personales
RN: Propenso a clicos
4 a: Golpe en la cabeza result en
hinchazn anormal.*
7 a: Golpe con un bat de baseball
que result en hinchazn al doble de
su tamao de su antebrazo izquierdo*
14 a: Inicia con dolor abdominal
peridico (cada 1 2 meses), a veces
acompaado de vmitos y ms
raramente de diarrea.

*
La hinchazn no fue dolorosa, rojiza ni
asociada a prurito. Remiti en 2 das.
ANTECEDENTES PERSONALES
Antecedentes personales
RN: Propenso a clicos
4 a: Golpe en la cabeza result en hinchazn
anormal.*
7 a: Golpe con un bat de baseball que result
en hinchazn al doble de su tamao de su
antebrazo izquierdo*
14 a: Inicia con dolor abdominal peridico
(cada 1 2 meses), a veces acompaado de
vmitos y ms raramente de diarrea.

*
La hinchazn no fue dolorosa, rojiza ni
asociada a prurito. Remiti en 2 das.
Su madre lo haba llevado a los 4 aos a un inmunlogo
Antecedentes familiares
LAB:
C1 INH al 16% del VN
Marcada C4
C3 normal

DIAGNSTICO:
Angioedema Hereditario
Episodios recurrentes de edema
circunscrito de la piel, intestino y
va area.
Debe diferenciarse de
En HAE usualmente NO: Prurito ni
ronchas.
Puede: Rash linear u ondulante
previo el inicio de la hinchazn
Angioedema alrgico
e
c
a
a
b
c