Nefropatia IgA
Boala Berger
NEFROPATIA IgA
Definitie: Nefropatie caracterizata prin
- prezenta de depozite mezangiale IgA,
- clinic hematurie macroscopica
- excluzand LES
(J.Berger – 1966: “Les depots intercapillaires d’IgA”)
(M. Voiculescu, 2005)
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite
Afectarea celulelor mezangiale
Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS
Membrana bazala
Nefropatia diabetica
Celula endoteliala
Celula epiteliala
Lumen Leziuni de celule endoteliale
Leziuni de celule epiteliale GN asociata infectiilor
Nefropatia membranoasa GN mezangiocapilara
GN cu leziuni minime GN cu Atc. anti MBG
GSFS Nefrita lupica clasa III si IV OMS
Nefrita lupica clasa V OMS Vasculite
Nefropatia diabetica Crioglobulinemii
Sindromul hemolitic uremic
Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite
Afectarea celulelor mezangiale
Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS
Membrana bazala
Nefropatia diabetica
Celula endoteliala
Celula epiteliala
Lumen
NEFROPATIA IgA
Epidemiologie
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Epidemiologie
- Cea mai frecventa glomerulopatie
- Inegal distribuita geografic
• USA: 5% total cazuri, 10% glomerulopatii
• Europa: 15% total cazuri, 20% glomerulopatii
• Asia: 30% total cazuri , 40% glomerulopatii
• Japonia: 50 % glomerulopatii
-B/F=2/1
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Epidemiologie
- 8.369 biopsii renale 593 GMP IgA (7,1%) B/F=2/1; V = 37ani (5-86)
- caucazieni > negrii
- determinism genetic prezent
• agregare familiala
• asociere HLA – Bw35 si – DR4
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Clasificare
Clasificare:
• primara
• asociata S. Henoch – Schonlein
• secundare:
- b. hepatice (ciroza hepatica alcoolica)
- b. digestive (b. Crohn, rectocolita U-H, b. celiaca)
- b. reumatimale (S. Reiter, spondilita ankilozanta, PCE)
- b. hematologice (PTI, policitemia vera, limfoame nehodgk)
- neoplasme (carcinom bronsic, carcinom laringian)
- infectii (HIV)
- dermatologice (dermatita herpetiforma, psoriazis)
- diverse (sarcoidoza, hemosideroza pulmonara)
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Domeniul notiunii
Glomerulopatii mezangiale Nefropatii asociate IgA
Nefropatia IgA Berger
(M. Voiculescu, 2005)
Histologie
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
Hiperplazie mesangiala
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
Depozite la nivelul mesangiului
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
Depozite la nivelul mesangiului
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Histologie
Sistemul Lee Sistemul Haas Sistemul WHO Lupus
I. Focal I. Focal II. Focal
mesangioproliferativ mesangioproliferativ mesangioproliferativ
II. Moderat focal proliferativ
III. Focal proliferativ III. Focal proliferativ
II. Sclerozare focalã IIIC.Sclerozã focalã
III. Usor difuz
proliferativ
IV. Moderat difuz IV.Difuz proliferativ IV. Difuz proliferativ
proliferativ
V. Sever difuz
proliferativ
V. Sclerozare cronicã VI. Sclerozare cronicã
(M. Voiculescu, 2005)
Patogenie
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
- depozitele mezangiale contin IgA1 glicozilata anormal.
- IgA1 glicozilata anormal are afinitate redusa pentru receptorul
hepatic asialoglicoproteic.
- secundar creste depunerea IgA1 la nivel mesangial
- la nivel mesangial este initiat un raspuns imun
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si
progresia bolii renale in nefropatia IgA (1)
1. Galactozilare
defecta a IgA1
Depozite mesangiale de IgA1
2. clearence IgA1 3. Legarea IgA1 de
hepatic celulele mezangiale
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si
progresia bolii renale in nefropatia IgA (2)
4. Defect de sistem 5. productia IgA1 in 1. Galactozilare
imun al mucoasei maduva defecta a IgA1
Depozite mesangiale de IgA1
2. clearence IgA1 3. Legarea IgA1 de
hepatic celulele mezangiale
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si
progresia bolii renale in nefropatia IgA (3)
4. Defect de sistem 5. productia IgA1 in 1. Galactozilare
imun al mucoasei maduva defecta a IgA1
Depozite mesangiale de IgA1
2. IgA1 clearance Productie de citokine 3. Legarea IgA1 de
sau de factori de celulele mezangiale
crestere
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si
progresia bolii renale in nefropatia IgA (4)
1. Defect de sistem 2. productia IgA1 in 3. Galactozilare
imun al mucoasei maduva defecta a IgA1
Depozite mesangiale de IgA1
4. IgA1 clearance Productie de citokine 5. Legarea IgA1 de
sau de factori de celulele mezangiale
crestere
Scleroza
Proliferarea celulelor
mezangiale glomerulara
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Patogenie
- Anomalii ale IgA
- Dereglari ale raspunsului imun
- Anomalii ale celulelor mesangiale
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Anomalii ale IgA
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Caracteristicile IgA prezente in mezangiu
- IgA tip
- sarcina electrica redusa
- glicolizare anormala a N-aceltylgalactosaminei in care
galactoza este 1.3 legata cu acid sialic
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Structura unei molecule normale IgA1
A B
VL VH VH VL
CH1 CH1
CL CL
Ser/ Thr O GalNAc 1,3 2,3
CH2 CH2
2,6 Acid sialic
Acid sialic
CH3 CH3
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA - Patogenie
Mecanismul alterarii IgA
1.3 glicoziltransferaza (1)
IgA cu continut in Gal (2)
Glicozilarea
IgA1 autoagregare CI (3)
(IgA1- IgG)
CI nefritogene depuse mezangial
Depozite IgA1 mezangiale
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogenie
Caracteristicile IgA prezente in mezangiu
• Modificari dimensiune / sarcina afecteaza regiunea
Balamalei
:
• Modificarile cuarternare afecteaza interactiunea IgA1 cu
alte structuri si altereaza:
- clearance hepatic IgA1 prin receptorul ASGPR (asialoglicoproteinic),
ligandul fiind galactoza
- formarea de CI
- interactiunea domeniului CH2 cu Fc
- formarea de macroagregate IgA sau IgA-F
- interactiunea cu componente extracelulare
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogenie
Mecanismul leziunilor celulare
- Depozitele de IgA1
• activeaza celulele mezangiale prin intermediul receptorului
de tip Fc:
• proliferarea celulelor mezangiale
• producerea de citokine
• activeaza local complementul:
• calea alterna:
+ prezenta C3, C5b-9
+ absenta C1, C2, C4
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Anomalii ale raspunsului imun
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
În nefropatia IgA Berger s-a observat:
• limfocite B IgA
• limfocite Th IgA
• limfocite Ts IgA
• limfocitelor Th2 iL-10(+)
Th1 mediazã rãspunsul imun celular si produce:
• IL-2
• INFg
Th2 mediazã rãspuns imun umoral si produce:
• IL-4
• IL-10
• IL-13
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
Th1 Th2
IL – 2 IL – 4
IFN - IL – 10
IL – 13
Ts
Th
Limfocit IgA
Predominanta limfocitelor Th2 determinatã în citometria cu flux
(Ebihara, I, NDT, 2001;16:1783)
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Anomalii ale celulelor mesangiale
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogenie
Celulele mezangiale
- modificari in activitatea de:
• sinteza
• secretie
- fenotip mezangial:
• proinflamator
• profibrotic
- productia de:
• PDGF- (platelet derived growth factor)
• TGF- (transforming growth factor)
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
- Celulele mezangiale au ASPG-R specific pentru rezidiu
terminal al IgA.
- Interactiunea dintre fragmentul Fc IgA1 si FcALFAR al
celulelor mezangiale induce productia de citokine.
- Citokinele inhiba expresia ARNm hepatic a ASGP-R si
fixarea si internalizarea IgA1 la nivelul hepatic.
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
IgA1 anormal glicosilatã
autoagregare fixare crescutã
IgA1 macromolecular Matrice
extracelularã
cuplare cu Ig
CIC cu IgA1 macromolecular
autoantigen
Captare
captare mesangialã mesangialã
Hipertrofie sI hiperplazie
mesangilalã
Acumulare
glomerularã
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
Captare mesangialã
Rãspuns imun
Energic
Suboptimal
Inflamatie acutã
Influx polimorfonucleare
Influx macrofage Inflamatie cronicã
Apoptozã:
- celule rezidente
- polimorfonucleare
Eliminarea infectiei
Persistenta infectiei
Vindecare
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Clinica
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Clinica (1)
Hematurie:
- macroscopica: - microscopica:
• 40 - 50% • 30 - 40%
• episodica: 1-7 zile - dureri in flancuri
• initiata de boli infectioase: - edeme < 10%
• faringite
• amigdalite
- HTA < 10%
• pneumonii - IRAc < 10%
• gastroenterite
• infectii urinare (M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Clinica (2)
Principalele tablouri clinice:
- hematurie macroscopica episodica
- hematurie si proteinurie asimptomatica
- GMP. rapid progresiva
- sindrom nefrotic
- IRCr
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Diagnostic
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Diagnostic
Diagnostic
Clinic: Histologic:
- valoare orientativa - de certitudine
- hematurie macroscopica - MO:
- varsta inaintata - modificari mezangiale minime
- proliferare focala / difuza
- excrescente glomerulare
- IF:
- depozite mezangiale IgA
- IgM, IgG, lanturi K si
- C3, C5, C1q, Properdina
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Prognostic
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Prognostic
Prognostic
- supravietuirea la 10 ani: 80 – 90%
- 30% din cazuri ajung la IRCr
- rata IRCr = 1% / an
- factori de prognostic defavorabil:
- varsta inaintata
- IR severa
- proteinuria severa
- HTA
- leziuni severe glomerulare si tubulo - interstitiale
- genotip IEC - DD
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Tratament
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
Tatament - principii:
1. Prevenirea / reducerea patrunderii Ag
- dietã cu Ag
• gluten
- îndepãrtarea Ag infectiosi
• tonsilectomie
• antibiotice
- scãderea permeabilitatii membranelor
• cromoglicat disodic
• acid S – aminosalicilic
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
2. Modularea rãspunsului imun
- reducerea nivelului IgA
- imunosupresie
• corticosteroizi
• ciclofosfamidã
• azotioprinã
• micofenolat mofetil
• ciclosporinã
• Ig
- disolutia CI
• Danazol
- terapie antiagregantã / anticoagulantã
• aspirinã
• dipiridamol + nosforinã
- diverse
• IEC / sartani
• ulei de peste (M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Tratament (1)
• Corticosteroizi 60 mg/ zi, 3-4 sapt., reducerea dozei
•la 10 mg / zi, 24 luni
• Ciclofosfamida + Dipiridamol + Warfarina
• Fenitoina
• Antiagregante plachetare
• Urokinaza
• Dapsona
• Acizi grasi esentiali
• Ciclosporina
• HTA + proteinurie: inhibitori ACE
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament
IgA IgAC Hemat-n Prot-n Histo Cl.Cr.
Dietã fãrã gluten 0
Dietã cu antigen 0
Tonsilectomie 0
Antibiotice 0 0 0
Cromoglicat disodic 0 0
Fenitoinã 0
Donazol 0 0
Corticosteroizi 0 0
Azathioprinã 0 0
MMF 0 0 0
CsA 0
IgiV 0 0
Antiagregante 0 0 0
IEC 0 0 0
Ulei peºte 0 0 0 0
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Tratament (2)
Transplant renal
Apar depozite IgA pe rinichiul grefat in 2/3 din cazuri
in primele 2 – 3 luni.
Evolutia grefei este insa BUNA (10 ani).
Riscul recidivei pe grefa = 30 – 50%
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Boli asociate cu depozite glomerulare IgA
• Cauze primare
• Purpura Henoch Schonlein
• Nefropatia IgA
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Boli asociate cu depozite glomerulare IgA
• Cauze secundare
• Boli de ficat: ficat alcoolic, ciroza biliara primitiva, ciroza criptogenica,
hepatita B, schistosomiaza
• Boli de intestine: boala celiaca, colita ulcerativa cronica, boala Crohn
• Boli de piele: dermatite herpetiforme, psoriazis
• Boli de plaman sau bronsice: sarcoidoza, hemosideroza pulmonara idiopatica,
fibroza cistica
• Neoplazie: carcinom pulmonar, de laringe si pancreas, micozis fungoid
• Infectie: virusul imunodeficientei umane, leproza
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA
Boli asociate cu depozite glomerulare IgA
• Cauze secundare
• Alte dezordini sistemice sau imunologice: lupus eritematos sistemic,
poliartrita reumatoida, crioglobulinemie, artrita psoriazica, spondilita
anchilozanta, sindromul Sjogren, sindromul Behcet, sindromul Reiter,
trombocitopenie fam imuna, IgA monoclonala - mediata, sindromul
Goodpasture
• Boli asociate cu nefropatia IgA: anticorpi citoplasmici antineutrofilici -
vasculite asociate, nefropatie diabetica, nefropatie membranoasa,
granulomatoza Wegener
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
Anomalii ale IgA
- Expunerea mucoaselor la antigene:
• virale
• bacteriene
• alimentare
• chimice
- Hiperpermeabilitatea mucoaselor
- Raspuns anticorpic exagerat
- Clearance imun (IgA) redus
- Depunerea crescuta IgA1 galactozil
- Fixare IgA pe antigene specifice
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
- Nivelul glicoformelor IgA care expun ac. sialic în 2.6
linkaj cu N- acetilgalactoraminã si GalNAC sugereazã truncarea
glicanilor 0-lincati.
- Incubarea glicoformelor IgA din nefrotic IgA Berger
• proliferarea
• apoptoza
• sinteza de Na
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
- puternic glicozilatã
- glicanii sunt fixati la serinã sau treoninã între CH1 si
CH2 în regiunea hinge a rezidului fiecãrui lant greu.
- IgA din nefropatia Berger are structurã aberantã
• scãderea continutului în Gal
• cresterea expunerii rezidiului GalNAc
(A.Amore et all; 2001 J. Amboc. Nephrol.12:1862-71)
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza
- datoritã interactiunii carbohidratilor, IgA din
nefropatiile Berger are rata fixãrii crescutã fatã de:
• lectine (gliadin, pokeweed, etc.)
• glicoproteine mesangiale (fibronectina, laminina)
- interactiunea carbohidraþilor controleazã reactivitatea
IgA cu enzimele lizozomele
- glicozilarea incompletã a regiunii balamalei poate fi
secundarã deficientei genetice a 1-3 galactosyaltransferaza
