Sunteți pe pagina 1din 58

Nefropatia IgA

Boala Berger
NEFROPATIA IgA

Definitie: Nefropatie caracterizata


prin
- prezenta de depozite
mezangiale IgA,
- clinic hematurie macroscopica
- excluzand LES
(J.Berger – 1966: “Les depots
intercapillaires d’IgA”)

(M. Voiculescu, 2005)


Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale


Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS
Membrana bazala
Nefropatia diabetica
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen Leziuni de celule endoteliale


Leziuni de celule epiteliale GN asociata infectiilor
Nefropatia membranoasa GN mezangiocapilara
GN cu leziuni minime GN cu Atc. anti MBG
GSFS Nefrita lupica clasa III si IV OMS
Nefrita lupica clasa V OMS Vasculite
Nefropatia diabetica Crioglobulinemii
Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara
Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale


Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
GN mezangioproliferativa Celula mezangiala
Nefrita lupica clasa II OMS
Membrana bazala
Nefropatia diabetica
Celula endoteliala
Celula epiteliala

Lumen
NEFROPATIA IgA

Epidemiologie

(M. Voiculescu, 2005)


EFROPATIA IgA - Epidemiologie

- Cea mai frecventa glomerulopatie


- Inegal distribuita geografic
• USA: 5% total cazuri, 10% glomerulopatii
• Europa: 15% total cazuri, 20% glomerulopatii
• Asia: 30% total cazuri , 40% glomerulopatii
• Japonia: 50 % glomerulopatii

-B/F=2/1

(M. Voiculescu, 2005)


EFROPATIA IgA - Epidemiologie

- 8.369 biopsii renale → 593 GMP IgA (7,1%) → B/F=2/1; V =


37ani (5-86)
- caucazieni > negrii
- determinism genetic prezent
• agregare familiala
• asociere HLA – Bw35 si – DR4

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Clasificare

Clasificare:
• primara
• asociata S. Henoch – Schonlein
• secundare:
- b. hepatice (ciroza hepatica alcoolica)
- b. digestive (b. Crohn, rectocolita U-H, b. celiaca)
- b. reumatimale (S. Reiter, spondilita ankilozanta, PCE)
- b. hematologice (PTI, policitemia vera, limfoame
nehodgk)
- neoplasme (carcinom bronsic, carcinom laringian)
- infectii (HIV)
- dermatologice (dermatita herpetiforma, psoriazis)
- diverse (sarcoidoza, hemosideroza pulmonara)
(M. Voiculescu, 2005)
EFROPATIA IgA - Domeniul notiunii

Glomerulopatii Nefropatii asociate IgA


mezangiale
Nefropatia IgA Berger

(M. Voiculescu, 2005)


Histologie

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

Hiperplazie mesangiala
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament

Depozite la nivelul mesangiului


(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

Depozite la nivelul mesangiului


(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Histologie

Sistemul Lee Sistemul Haas Sistemul WHO


Lupus
I. Focal I. Focal
mesangioproliferativ
mesangioprolifer II. Focal
ativ mesangioproliferativ
II. Moderat focal
proliferativ III. Focal III. Focal proliferativ
proliferativ

III. Usor difuz IIIC.Sclerozã focalã


II. Sclerozare
proliferativ focalã
IV. Moderat difuz IV. Difuz proliferativ
proliferativ
V. Sever difuz IV.Difuz
proliferativ
proliferativ

VI. Sclerozare cronicã


(M. Voiculescu, 2005)
Patogenie

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

- depozitele mezangiale contin IgA1 glicozilata


anormal.

- IgA1 glicozilata anormal are afinitate redusa pentru


receptorul
hepatic asialoglicoproteic.
- secundar creste depunerea IgA1 la nivel mesangial
- la nivel mesangial este initiat un raspuns imun

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Mecanisme potentiale capabile sa provoace


depozitarea IgA si progresia bolii renale in
nefropatia IgA (1)

1. Galactozilare
defecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. ↓ clearence 3. Legarea IgA1


IgA1 hepatic de celulele
mezangiale

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Mecanisme potentiale capabile sa provoace


depozitarea IgA si progresia bolii renale in
nefropatia IgA (2)

4. Defect de 5. ↑ productia 1. Galactozilare


sistem imun al IgA1 in maduva defecta a IgA1
mucoasei

Depozite mesangiale de IgA1

2. ↓ clearence 3. Legarea IgA1


IgA1 hepatic de celulele
mezangiale

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Mecanisme potentiale capabile sa provoace


depozitarea IgA si progresia bolii renale in
nefropatia IgA (3)

4. Defect de 5. ↑ productia 1. Galactozilare


sistem imun al IgA1 in maduva defecta a IgA1
mucoasei

Depozite mesangiale de IgA1

2. ↓ IgA1 Productie de 3. Legarea IgA1


clearance citokine sau de de celulele
factori de mezangiale
crestere

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Mecanisme potentiale capabile sa provoace


depozitarea IgA si progresia bolii renale in
nefropatia IgA (4)

1. Defect de 2. ↑ productia 3. Galactozilare


sistem imun al IgA1 in maduva defecta a IgA1
mucoasei

Depozite mesangiale de IgA1

4. ↓ IgA1 Productie de 5. Legarea IgA1


clearance citokine sau de de celulele
factori de mezangiale
crestere
Scleroza
Proliferarea celulelor
mezangiale glomerulara
Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Patogenie
- Anomalii ale IgA
- Dereglari ale raspunsului imun
- Anomalii ale celulelor mesangiale

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Anomalii ale IgA

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu

- IgA tip λ
- sarcina electrica redusa
- glicolizare anormala a N-aceltylgalactosaminei
in care galactoza este β 1.3 legata cu acid sialic

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Structura unei molecule normale IgA1

A B

VL VH VH VL
CH1 CH1
CL CL

Ser/ Thr O GalNAc β 1,3 α 2,3


CH2 CH2

α 2,6 Acid sialic

Acid sialic
CH3 CH3

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA - Patogenie

Mecanismul alterarii
IgA
β 1.3 glicoziltransferaza ↓
(1)
IgA cu continut in Gal ↓
(2)
Glicozilarea ↓

IgA1 autoagregare CI
(3)
(IgA1- IgG)
CI nefritogene depuse
mezangial
Depozite IgA1
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogenie

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu

• Modificari dimensiune / sarcina → afecteaza


regiunea
Balamalei
:

• Modificarile cuarternare afecteaza interactiunea


IgA1 cu
alte structuri si altereaza:
- clearance hepatic IgA1 prin receptorul ASGPR
(asialoglicoproteinic),
ligandul fiind galactoza
- formarea de CI
- interactiunea domeniului CH2 cu Fc
- formarea de macroagregate IgA sau IgA-F
- interactiunea cu componente extracelulare
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogenie

Mecanismul leziunilor celulare


- Depozitele de IgA1
• activeaza celulele mezangiale prin intermediul
receptorului
de tip Fc:
• proliferarea celulelor mezangiale
• producerea de citokine
• activeaza local complementul:
• calea alterna:
+ prezenta C3, C5b-9
+ absenta C1, C2, C4

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Anomalii ale raspunsului imun

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

În nefropatia IgA Berger s-a observat:


• limfocite B IgA
• limfocite Th IgA
• limfocite Ts IgA
• limfocitelor Th2 iL-10(+)
Th1 mediazã rãspunsul imun celular si produce:
• IL-2
• INFg
Th2 mediazã rãspuns imun umoral si produce:
• IL-4
• IL-10
• IL-13
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza

Th1 Th2  
IL – 2 IL – 4
IFN - α IL – 10
IL – 13

Ts 

Th

Limfocit β IgA
Predominanta limfocitelor Th2 determinatã în citometria cu
flux (Ebihara, I, NDT, 2001;16:1783

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Anomalii ale celulelor


mesangiale

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogenie

Celulele mezangiale
- modificari in activitatea de:
• sinteza
• secretie
- fenotip mezangial:
• proinflamator
• profibrotic
- productia de:
• PDGF-β (platelet derived growth factor) ↑
• TGF-β (transforming growth factor) ↑

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

- Celulele mezangiale au ASPG-R specific pentru


rezidiu
terminal al IgA.

- Interactiunea dintre fragmentul Fc IgA1 si FcALFA R al


celulelor mezangiale induce productia de citokine.

si - Citokinele inhiba expresia ARNm hepatic a ASGP-R


fixarea si internalizarea IgA1 la nivelul hepatic.

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

IgA1 anormal glicosilatã


autoagregare fixare crescutã
IgA1 macromolecular Matrice
extracelularã
cuplare cu Ig
CIC cu IgA1 macromolecular
autoantigen
Captare
captare mesangialã mesangialã

Hipertrofie sI hiperplazie
mesangilalã

Acumulare
glomerularã
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Patogeneza

Captare mesangialã
Rãspuns imun

Energic
Suboptimal
Inflamatie acutã

Influx
polimorfonucleare
Influx macrofage Inflamatie
cronicã
Apoptozã:
- celule rezidente
- polimorfonucleare

Eliminarea infectiei
Persistenta
Vindecare infectiei
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA

Clinica

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA
Clinica (1)

Hematurie:

- macroscopica: - microscopica:
• 40 - 50% • 30 - 40%
• episodica: 1-7 zile - dureri in flancuri
• initiata de boli infectioase:
- edeme < 10%
• faringite
- HTA < 10%
• amigdalite
• pneumonii - IRAc < 10%
• gastroenterite
• infectii urinare (M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Clinica (2)

Principalele tablouri clinice:

- hematurie macroscopica episodica


- hematurie si proteinurie asimptomatica
- GMP. rapid progresiva
- sindrom nefrotic
- IRCr

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Diagnostic

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Diagnostic

Diagnostic

Clinic: Histologic:

- valoare orientativa - de certitudine


- hematurie macroscopica - MO:
- varsta inaintata - modificari mezangiale
minime
- proliferare focala / difuza
- excrescente glomerulare
- IF:
- depozite mezangiale IgA
- IgM, IgG, lanturi K si λ
- C3, C5, C1q , Properdina

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Prognostic

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Prognostic

Prognostic
- supravietuirea la 10 ani: 80 – 90%
- 30% din cazuri ajung la IRCr
- rata IRCr = 1% / an
- factori de prognostic defavorabil:
- varsta inaintata
- IR severa
- proteinuria severa
- HTA
- leziuni severe glomerulare si tubulo -
interstitiale
- genotip IEC - DD
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA

Tratament

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

Tatament - principii:
1. Prevenirea / reducerea patrunderii Ag
- dietã cu Ag 
• gluten 
- îndepãrtarea Ag infectiosi
• tonsilectomie
• antibiotice
- scãderea permeabilitatii membranelor
• cromoglicat disodic
• acid S – aminosalicilic

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Tratament

2. Modularea rãspunsului imun


- reducerea nivelului IgA
- imunosupresie
• corticosteroizi
• ciclofosfamidã
• azotioprinã
• micofenolat mofetil
• ciclosporinã
• Ig
- disolutia CI
• Danazol
- terapie antiagregantã / anticoagulantã
• aspirinã
• dipiridamol + nosforinã
- diverse
• IEC / sartani
• ulei de peste (M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA
Tratament (1)

• Corticosteroizi 60 mg/ zi, 3-4 sapt.,


reducerea dozei
•la 10 mg / zi, 24 luni
• Ciclofosfamida + Dipiridamol + Warfarina
• Fenitoina
• Antiagregante plachetare
• Urokinaza
• Dapsona
• Acizi grasi esentiali
• Ciclosporina
• HTA + proteinurie: inhibitori ACE
(M. Voiculescu, 2005)
NEFROPATIA IgA - Tratament

Hemat-n
IgA IgAC Prot-n Histo Cl.Cr.
Dietã fãrã gluten   0   
Dietã cu antigen    0   
Tonsilectomie     0 
Antibiotice 0 0   0 
Cromoglicat disodic   0  0 
Fenitoinã  0    
Donazol  0   0 
Corticosteroizi 0 0    
Azathioprinã 0 0    
MMF  0 0  0 
CsA  0    
IgiV 0 0    
Antiagregante 0 0   0 
IEC 0 0   0 
Ulei peºte 0 0 0  0 

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA
Tratament (2)

Transplant renal

Apar depozite IgA pe rinichiul grefat in 2/3


din cazuri
in primele 2 – 3 luni.
Evolutia grefei este insa BUNA (10 ani).
Riscul recidivei pe grefa = 30 – 50%

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA

Boli asociate cu depozite


glomerulare IgA

• Cauze primare
• Purpura Henoch Schonlein
• Nefropatia IgA

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Boli asociate cu depozite


• Cauze secundareglomerulare IgA
• Boli de ficat: ficat alcoolic, ciroza biliara primitiva, ciroza
criptogenica, hepatita B, schistosomiaza
• Boli de intestine: boala celiaca, colita ulcerativa cronica,
boala Crohn
• Boli de piele: dermatite herpetiforme,
psoriazis
• Boli de plaman sau bronsice: sarcoidoza, hemosideroza
pulmonara idiopatica, fibroza cistica
• Neoplazie: carcinom pulmonar, de laringe si pancreas,
micozis fungoid
• Infectie: virusul imunodeficientei umane,
leproza

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA

Boli asociate cu depozite


• Cauze secundareglomerulare IgA

• Alte dezordini sistemice sau imunologice: lupus


eritematos sistemic, poliartrita reumatoida,
crioglobulinemie, artrita psoriazica, spondilita
anchilozanta, sindromul Sjogren, sindromul Behcet,
sindromul Reiter, trombocitopenie fam imuna, IgA
monoclonala - mediata, sindromul Goodpasture

• Boli asociate cu nefropatia IgA: anticorpi citoplasmici


antineutrofilici - vasculite asociate, nefropatie diabetica,
nefropatie membranoasa, granulomatoza Wegener

Prof.Dr.M.Voiculescu
NEFROPATIA IgA - Patogeneza

Anomalii ale IgA


- Expunerea mucoaselor la antigene:
• virale
• bacteriene
• alimentare
• chimice
- Hiperpermeabilitatea mucoaselor
- Raspuns anticorpic exagerat
- Clearance imun (IgA) redus
- Depunerea crescuta IgA1 galactozil
- Fixare IgA pe antigene specifice

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

- Nivelul glicoformelor IgA care expun ac. sialic în


α 2.6
linkaj cu N- acetilgalactoraminã si GalNAC sugereazã
truncarea
glicanilor 0-lincati.
- Incubarea glicoformelor IgA din nefrotic IgA
Berger
• proliferarea
•  apoptoza
•  sinteza de Na

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

- puternic glicozilatã
- glicanii sunt fixati la serinã sau treoninã între
CH1 si
CH2 în regiunea hinge a rezidului fiecãrui lant greu.
- IgA din nefropatia Berger are structurã
aberantã
• scãderea continutului în Gal
• cresterea expunerii rezidiului GalNAc
(A.Amore et all; 2001 J. Amboc. Nephrol.12:1862-71)

(M. Voiculescu, 2005)


NEFROPATIA IgA - Patogeneza

- datoritã interactiunii carbohidratilor, IgA din


nefropatiile Berger are rata fixãrii crescutã fatã de:
• lectine (gliadin, pokeweed, etc.)
• glicoproteine mesangiale (fibronectina,
laminina)
- interactiunea carbohidraþilor controleazã
reactivitatea
IgA cu enzimele lizozomele
- glicozilarea incompletã a regiunii balamalei
poate fi
secundarã deficientei genetice a β 1-3
galactosyaltransferaza
(M. Voiculescu, 2005)