www.clinicaloptions.

com

Quimioterapia en cáncer metastásico

de colon y recto (mCRC)
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga – Medellín, Colombia
Conflictos de interés – 2008 a 2009

Mauricio Lema Medina MD

Roche
Roche Merck
Merck Novartis
Novartis
 Asesor
Asesor externo
externo  Speaker
Speaker (MTTC)
(MTTC)  Advisory
Advisory board
board
 Advisory
Advisory board
board  Erbitux
Erbitux (Cetuximab)
(Cetuximab)  Tasigna
Tasigna (Nilotinib)
(Nilotinib)
 Avastin
Avastin (Bevacizumab)
(Bevacizumab)  Femara
Femara (Letrozol)
(Letrozol)
 Xeloda
Xeloda (Capecitabina)
(Capecitabina)
 Mabthera
Mabthera (Rituximab)
(Rituximab) Bristol
Bristol Myers-Squibb
Myers-Squibb Aztra-Zeneca
Aztra-Zeneca
 Tarceva
Tarceva (Erlotinib)
(Erlotinib)  Advisory
Advisory board
board  Speaker
Speaker
 Herceptin
Herceptin (Trastuzumab)
(Trastuzumab)  Ixempra
Ixempra (Ixabepilona)
(Ixabepilona)  Faslodex
Faslodex (Fulvestrant)
(Fulvestrant)
 Arimidex
Arimidex (Anastrozol)
(Anastrozol)

Page  2
 Carcinoma metastásico de colon y recto
Temario

Factores predictivos
Terapias blanco-dirigida Seguridad

Quimioterapia Magnitud Integración

del
problema

Page  3
 Cáncer de colon y recto: Necesidad sin resolver

4500
1’000,000
Casos nuevos por año
En Colombia
Page  4
Cáncer de colon y recto
Resumen ejecutivo del problema en Colombia

Incidencia
Incidencia
 Hombres:
Hombres: 11.7/100.000
11.7/100.000 Habitantes
Habitantes
 Mujeres:
Mujeres: 14.6/100.000
14.6/100.000 Habitantes
Habitantes
 Aproximadamente
Aproximadamente 4500
4500 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año
 Mundo:
Mundo: 17/100.000
17/100.000 Habitantes
Habitantes
 Aproximadamente
Aproximadamente 1’030.000
1’030.000 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año (3º)
(3º)
Mortalidad
Mortalidad
 Hombres:
Hombres: 7.3/100.000
7.3/100.000 Habitantes
Habitantes
 Mujeres:
Mujeres: 7.6/100.000
7.6/100.000 Habitantes
Habitantes
 Aproximadamente
Aproximadamente 2100
2100 pacientes
pacientes por
por año
año
 Mundo:
Mundo: 8.8/100.000
8.8/100.000 Habitantes
Habitantes
 Aproximadamente
Aproximadamente 530.000
530.000 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año (4º)
(4º)

Page  5 GLOBOCAN - http://www-dep.iarc.fr/

 Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes citostáticos convencionales
 <1990‘s no se recomendaba tratamiento con quimioterapia
 Fluoropirimidinas (5-Fluorouracilo) incrementó la supervivencia mediana de 6 a 11 meses
 Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2000;2:CD001545-CD001545

Quimioterapia

Page  6
 Quimioterapia en mCRC
Citostáticos convencionales
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes Comentarios
Comentarios
 Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
 Capecitabina
(IV)
Capecitabina (PO)
(PO)
 Irinotecán
Irinotecán  Oxaliplatino
Oxaliplatino 4
 Modulación
Modulación con
folinato
folinato
con

incrementa
incrementa
 Raltitrexed
Raltitrexed (IV)
(IV) respuesta
respuesta de
de
Fluoruracilo.
Fluoruracilo.
 Oxaliplatino
Oxaliplatino es
es
inactivo como
inactivo como
monoagente
monoagente

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  7
Fluoropirimidines en mCRC

 No cambio en la supervivencia mediana con diferentes esquemas

– Supervivencia mediana: ~ 12 meses

Regimen Response, %
5-FU en bolo 7-15
5-FU en infusión 20-30
5-FU/LV
 Mayo, Roswell Park 12-35
 de Gramont (LV5-FU2) 28-33
 AIO (cada semana, 24-hour infusion) 25-44
Capecitabina 20-25

Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

Page  8 www.clinicaloptions.com
 Quimioterapia en mCRC
La combinación de citostáticos incrementa la supervivencia

Comentarios
Comentarios
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS  La 4
La supervivencia
supervivencia
mediana
mediana con
con la la
 Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV)  Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) exposición
exposición aa los
los 33
 Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO)  Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO) agentes
agentes es
es de
de
aproximadamente
aproximadamente 20 20
meses.
meses.
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes
 Grothey
Grothey A,
A, et
et al
al JJ Clin
Clin
 Irinotecán
Irinotecán  Oxaliplatino
Oxaliplatino Oncol.
Oncol. 2005;23:9441-
2005;23:9441-
9442.
9442.

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  9
Plateau de la eficacia de la quimioterapia
convencional en mCRC
 La supervivencia mediana con los citostáticos convencionales
alcanza unos 17-20 meses

Combinación Agentes activos Supervivencia

mediana (meses)
5-FU/LV 1 droga 11-12
Irinotecan/5-FU 2 drogas 14-15
Oxaliplatino/5-FU ± irinotecan 3 drogas 17-20

Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308. Saltz LB, et al. N

Engl J Med 2000;343:905-914. de Gramont A, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938-
2947. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4591-4596. Tournigand C, et al. J
Clin Oncol. 2004;22:229-237.

Page  10 www.clinicaloptions.com
La combinación de 3 agentes citotóxicos incrementa la
supervivencia mediana a 17-20 meses en mCRC

BSC
5-FU
35 Irinotecan
Capecitabina
30
Oxaliplatino
25
20
Meses

15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000
Page  11
BSC = mejor terapia de soporte
 Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes contra el VEGF y EGFR
 VEGF es fundamental para el desarrollo de metástasis en mCRC
 EGFR y/o sus elementos (K-Ras) son fundamentales para la proliferación del mCRC
 La manipulación de estas dianas incrementan sustancialmente la supervivencia en mCRC

Terapias blanco dirigida

Page  12
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales

(hipoxia, pH)

Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1, IL-6,
(p53, p73, src, ras, estrogen)
vHL, bcr-abl)

bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth
factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-
95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Page  13 www.clinicaloptions.com
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Unión y activación
del VEGFR
VEGF

P P
P P

Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial

PKC IP3 AKT Paxillin MAPK

Survival Proliferation Migration

ANGIOGENESIS
Page  14 www.clinicaloptions.com
 La familia VEGF y sus receptores

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

(Flt-1) (Flk-1/KDR) (Flt-4)

Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis

Page  15
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab

Bevacizumab
VEGF

P P
P P

Page  16 www.clinicaloptions.com
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab

Bevacizumab
VEGF

P P
P P

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Page  17 www.clinicaloptions.com
VEGF es expresado durante toda la historia natural

bFGF bFGF bFGF

bFGF TGF-1 TGF-1 TGF-1
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
TGF-1 PIGF PIGF PIGF
PD-ECGF PD-ECGF
Pleiotrophin

bFGF = basic fibroblast growth factor

Evolución tumoral
TGF-1 = transforming growth factor -1
PIGF = placenta growth factor
Adapted from Folkman. Cancer.
PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor
Principles and practice of oncology 2005

Page  18 www.clinicaloptions.com
Estudio Fase III de Bevacizumab + IFL: Diseño

Desenlace principal:
Supervivencia Bolo IFL + placebo No Bev después
(n=412) de progresión

mCRC no tratados

Bolo IFL + Bev Podían recibir Bev

(n=403) depués de progresión

IFL
bolo 5-FU 500mg/m2 5-FU/LV Bevacizumab
leucovorin 20mg/m2 bolo 5-FU 500mg/m2 5mg/kg cada
irinotecan 125mg/m2 leucovorin 500mg/m2 2 semanas
administrado 4/6 administrado 6/8 semanas
semanas

Page  19 mCRC = Cáncer de colon y recto metastásico; Bev: Bevacizumab

Hurwitz et al. NEJM 2004
El Bevacizumab incrementa la suprevivencia al
adicionarlo a quimioterapia
Supervivencia mediana (meses)
IFL + placebo: 15.6
1.0 IFL + Bevacizumab: 20.3

0.8 HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)

Probabilidad estimada

p<0.001

0.6
IFL + Bevacizumab
0.4 IFL + placebo

0.2

15.6 20.3
0.0
0 10 20 30 40
Meses

Page  20
Hurwitz et al. NEJM 2004
 EGFR es una proteina transmembrana

Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana

Dominio
intracelular

Page  21 www.clinicaloptions.com
 La activación del
EGFR desencadena
múltiples procesos

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

ERK
Page  22 www.clinicaloptions.com JNK
 La activación del EGFR desencadena múltiples vías

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

ERK
JNK

Anti apoptosis Proliferación Angiogénesis Metástasis

Page  23
 Dimerización del
EGFR por ligandos

Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
mTOR MKK-7

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. ERK

Page  24
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. JNK
 MOAs Anti-EGFR

Extracelular

Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
Page  25 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  26
 MOAs Anti-EGFR

Extracelular

Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1

mK-Ras
AKT
Raf
MEKK-1

MEK
Page  27 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC

En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  28
Las terapias blanco-dirigidas impactan en la
supervivencia de pacientes con cáncer de colon y recto
metastásico
BSC
5-FU
Irinotecan
30
Capecitabina
Oxaliplatino
25
Bevacizumab o Cetuximab

20
Meses

15

10

5 Supervivencia mediana

0
1980 1985 1990 1995 2000 2008
Page  29
Más no siempre es mejor: Bevacizumab + Cetuximab
+ Capecitabina ACORTA la supervivencia mediana

CB: Capecitabina + Bevacizumab

CBC: Capecitabina + Bevacizumab + Cetuximab

Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic

Page  30 Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 563-572
 Seguridad
Toxicidades importantes de agentes antineoplásicos en mCRC

 Las toxicidades de la quimioterapia es apreciable, pero aceptable para muchos pacientes

 Refinamientos en las diversas forma de administración, y esquemas han mejorado la
tolarabilidad y conveniencia del tratamiento

Seguridad

Page  31
 Fluoruracilo
Mecanismo de acción: Inhibidor de la timidilato sintetasa
Clasificación: Antimetabolito - Citostático
Presentación: ampollas 500 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Diarrea

Mucositis
Comunes
Mielosupresión (Leucocitos)
Raros pero delicados
Eritrodisestesia palmoplantar

Náuseas / Vómito

Deficiencia de DPD

Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el

tratamiento: <1%.
Page  32
 Oxaliplatino (+Fluoropirimidinas)
Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes
Clasificación: Platino - Citostático
Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Raros pero delicados
Mielosupresión (Leucocitos)

Náuseas / Vómito

Neutropenia febril

Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Page  33
 De cada 100 pacientes tratados con XELOX

19 6 5

Diarrea Moderada Sindrome mano-pie Náusea moderada Diarrea Severa

Neutropenia Fatiga Estomatitis
Trombocitopenia Vómito
Parestesia
Page  34 Dolor abdominal
 Irinotecán
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I
Clasificación: Campototecina - Citostático
Presentación: ampollas 100 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades

Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Raros pero delicados
Náuseas y vómito

Alopecia

Neutropenia febril

Riesgo de Hospitalización: 5% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Page  35
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF (Bevacizumab)

 Hipertensión arterial  Incremento de los LFT

 Fatiga  Dolor en el sitio del tumor
 Coágulos  Proteinuria
 Sangrado (Epistaxis,  Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral)  Perforación intestinal
 Cefalea
 Eventos neurológicos

Page  36
Toxicidad de clase de los Anti-EGFR (Cetuximab)

 Exantema acneiforme (89%)  Cefalea (26%),

 Astenia (48%)  Diarrea (25%),
 Náuseas leves (29%)  Cambios en las uñas y tejidos
 Constipación leve (26%) vecinos (14%).

 Dolor abdominal leve(26%)

Page  37
 Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Integración de las estrategias
 La combinación juiciosa de los agentes disponibles incrementa la supervivencia mediana
a aproximadamente 2 años
 1 de cada 8 pacientes se puede curar, con la adición de cirugía de lesiones metastásicas
 El K-Ras mutado en un factor pronóstico adverso, y predice insensibilidad a terapias
dirigidas contra el EGFR

Integración

Page  38
Carcinoma metastásico de colon y recto
Árbol de decisión

Resecable
K-ras mutado
Bev + FOLFIRI
PS-0 ó 1 Si Comentarios
Comentarios
Si
No Bev + FOLFIRI
 K-ras
K-ras mutado:
mutado: 40%
40%
Si Cet + FOLFIRI
No
 Refractario
Refractario aa Cet
Cet
Si
No Cet + FOLFIRI  Abreviaturas
Abreviaturas
Bev + FU  PS:
PS: Desempeño
Desempeño
Si
No  Bev:
Si Bev: Bevacizumab
Bevacizumab
No FU
 FU:
FU:
Si Bev + FU (?) Fluoropirimidinas
Fluoropirimidinas
No
 Cet:
Cet: Cetuximab
Cetuximab
No FU

Fuchs. J Clin Oncol 2007 25: 4779-4786

Kabbinavar. J Clin Oncol 2003 21:60-65
Van Cutsem. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  39
 Quimioterapia en mCRC
La combinación de los agentes incrementa la supervivencia

Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS Comentarios
Comentarios
 Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) 

Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina
(IV)  Con
Con la4la combinación
combinación de
citostáticos, y terapias
citostáticos, y terapias
de
Capecitabina (PO)
(PO)
blanco-dirigidas
blanco-dirigidas se se
aumenta
aumenta la la supervivencia
supervivencia
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes mediana
mediana a casi 22 años
a casi años
 Irinotecán
Irinotecán  Oxaliplatino  La
La modulación
modulación del del
Oxaliplatino
fluoruracilo
fluoruracilo con folinato
con folinato
incrementa la respuesta
incrementa la respuesta
 ** El
El Cetuximab
Cetuximab sólosólo eses
Anti
Anti VEGF
VEGF Anti
Anti EGFR
EGFR eficaz en pacientes
eficaz en pacientes que que
no
no tengan
tengan mutación
mutación del del
 Bevacizumab
Bevacizumab  Cetuximab*
Cetuximab* K-Ras
K-Ras

TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I

Page  40
Evolución histórica del manejo de mCRC
¿ Hacia una enfermedad crónica ?
Terapia de Oxaliplatino K-Ras mutado factor
soporte pronóstico adverso, y
Capecitabina predictivo de no respuesta
Irinotecán contra terapia dirigida con
EGFR

Nuevas molécultas
1985 1990 1998 2004 2009 están siendo
evaluadas….

Fluoruracilo inicia la Bevacizumab

terapia antineoplásica Cetuximab

Page  41
Quimioterapia en cáncer de colon metastásico
Eficacia demostrada
 Supervivencia mediana sin tratamiento: 6 meses
 Con la integración de los citostáticos más modernos
(oxaliplatino, irinotecán), junto con las fluoropirimidinas
(Fluoruracilo, capecitabina), y los agentes biológicos
contra el VEGF (Bevacizumab) y el EGFR
(Cetuximab),se incrementa la supervivencia meidana a
casi 2 años.

Conclusión

Page  42
 Cáncer de colon y recto: Necesidad sin resolver -
Colombia

5
12
Casos nuevos por día en Colombia
Muertes diarias
Page  43
Referencias (1)
 Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev
2000;2:CD001545-CD001545
 Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced
colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308).
 Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with
fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial.
Lancet 2000;355:1041-1047
 Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2000;343:905-914
 de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-
line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
 Sanoff HK, Sargent D, Campbell ME, et al. Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and
Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer: N9741. J Clin Oncol 2008 26: 5721-5727
 Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced
colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237.
 Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with
availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy
is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429

Page  44
Referencias (2)
 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and
Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As
First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol
2007 25: 1670-1676
 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan)
vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer
(MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J
Cancer 2006 Mar 27;94(6):798-805
 Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine,
irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial.
Lancet 2007 Jul 14;370(9582):135-42
 Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research
Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination
chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised
controlled trial. Lancet 2007 Jul 14;370(9582):143-52
 Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With
Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006
24: 394-400


Page  45
Referencias (3)
 Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus
fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2003;21:60-65.
 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
 Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-
line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008
Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at:
http://www.asco.org. Accesado en 30/01/2008
 Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated
efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028).
 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined
with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2.
 Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in
patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal
Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org.
Accesado en 30/01/2008

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Referencias (4)
 Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first
progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results
from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036).
 Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly
patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008
Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at:
http://www.asco.org. Accesado 30/01/2008.
 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2004;351:337-345
 Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417).
 Axel Grothey, IMEDEX Best of Oncology – WebCast accesado 04/08/2009 – www.imedex.com).
 Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal
Cancer. N Engl J Med 2009 360: 563-572.
 Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and
panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer.
Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation (PACCE). J Clin Oncol (in press).

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