Avances en el Tratamiento

sistémico de Cáncer Renal

Metastásico (mRCC)

Mauricio Lema Medina

- Medellín, 08 de Septiembre de
2009 -
 Cáncer
Temario
Renal Metastásico
Generalidades
Generalidades
 Epidemiología
Epidemiología
 Evolución
Evolución histórica
histórica
 Grupos
Grupos pronósticos
pronósticos

Mecanismos
Mecanismos
 Angiogénesis
Angiogénesis
 Raf
Raf
 mTOR
mTOR

Evidencia
Evidencia
 Terapia
Terapia en
en primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia luego
luego de
de primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia secuencial
secuencial
 Cáncer renal Metastásico
Generalidades Hombres

Casos: 554 / año (3.5/100.000 habitantes)

Muertes: 242 / año (2.8/100.000 habitantes

Mujeres

Casos: 242 (1.6/100.000 habitantes)

Muertes: 199 (1.2/100.000 habitantes)

Histología (Casuística personal)

Colombia
Células claras 23
Sarcomatoide 1
Carcinoma no células claras 7
No establecido 7
Total 38

Magnitud del problema Referencias

GLOBOCAN 2002 - http://www-dep.iarc.fr/

Evolución histórica de tratamiento mRCC
Citoquinas, Antiangiogénicos, inhibidores de Raf, mTOR
IL-2 Bevacizumab Sunitinib en Everolimos
primera luego de
Interferón alfa
línea TKIs

<1990 2000 2002 2004 2006 2008

Temsirolimus en
Alto Riesgo
Bevacizumab +
Grupos de Riesgo Sorafenib en Ifn en primera
del MSKCC segunda línea línea
mRCC Histologías
 Factores pronósticos en
mRCC
Factores de Motzer – del Memorial Sloan Kettering Cancer Center - MSKCC

Factores
Factores incluidos
incluidos Grupos
Grupos de
de riesgo
riesgo
 Desempeño
Desempeño KPS KPS <80%
<80%  Favorable:
Favorable: No
No factores
factores pronósticos
pronósticos
 Tiempo adversos
adversos
Tiempo entre
entre el
el diagnóstico
diagnóstico yy elel
inicio
inicio de
de terapia
terapia << 12
12 meses
meses  Intermedio:
Intermedio: Presencia
Presencia de
de 1-2
1-2
 Hemoglobina factores
factores pronósticos
pronósticos adversos
adversos
Hemoglobina << Límite
Límite inferior
inferior de
de lolo
normal
normal  Pobre:
Pobre: Presencia
Presencia de
de más
más de
de 22
 LDH factores
factores pronósticos
pronósticos adversos
adversos
LDH >> 1.5
1.5 xx Límite
Límite superior
superior dede lo
lo
normal
normal
 Calcio
Calcio sérico
sérico corregido
corregido >> 1010 mg/dL
mg/dL

** KPS
KPS 80:
80: Actividad
Actividad normal,
normal, con
con algún
algún
esfuerzo,
esfuerzo, algunos
algunos signos
signos yy síntomas
síntomas de
de la
la
enfermedad
enfermedad

•• Mekhail
Mekhail TM,
TM, Abou-Jawde
Abou-Jawde RM,
RM, BouMerhi
BouMerhi G, G, Validation
Validation and
and Extension
Extension of
of the
the Memorial
Memorial Sloan-Kettering
Sloan-Kettering
Prognostic
Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal
Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell
Cell
Carcinoma.
Carcinoma. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2005
2005 23:
23: 832-841
832-841
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS SCALE DEFINITIONS RATING (%) CRITERIA

Able to carry on 100 Normal no complaints; no evidence of disease.

normal activity and to
90 Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms
work; no special care
of disease.
needed.
80 Normal activity with effort; some signs or symptoms of
disease.

Unable to work; able 70 Cares for self; unable to carry on normal activity or to do
to live at home and active work.
care for most
personal needs; 60 Requires occasional assistance, but is able to care for
varying amount of most of his personal needs.
assistance needed. 50 Requires considerable assistance and frequent medical
care.
Unable to care for 40 Disabled; requires special care and assistance.
self; requires
30 Severely disabled; hospital admission is indicated
equivalent of
although death not imminent.
institutional or hospital
care; disease may be 20 Very sick; hospital admission necessary; active
progressing rapidly. supportive treatment necessary.
10 Moribund; fatal processes progressing rapidly.
0 Dead
 Supervivencia por grupos pronósticos
mRCC

Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the

Memorial Sloan-Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients
With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005
23: 832-841
 Cáncer
Temario
Renal Metastásico
Generalidades
Generalidades
 Epidemiología
Epidemiología
 Evolución
Evolución histórica
histórica
 Grupos
Grupos pronósticos
pronósticos

Mecanismos
Mecanismos
 Angiogénesis
Angiogénesis
 Raf
Raf
 mTOR
mTOR

Evidencia
Evidencia
 Terapia
Terapia en
en primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia luego
luego de
de primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia secuencial
secuencial
 El “Switch” angiogénico

Mutación Tumor Secreción de Crecimiento tumoral Los inhibidores de la

somática Pequeño Factores acelerado, metástasis angiogénesis pueden
- Avascular -proangiogénicos revertir el proceso
- Angiogénesis -

Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182-6

VEGF: Factor fundamental en angiogénesis
• Factor trófico para células
endoteliales
• Fundamental para la angiogénesis
• También conocido como VEGF-A
• Moléculas relacionadas
– VEGF-B, C and D
• 45,000Da
• 4 Isoformas
– VEGF121
– VEGF165 *
– VEGF189
– VEGF206

Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7

La familia de los VEGF

Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

 La Angiogénesis hace parte de los
procesos de formación, crecimiento
tumoral, y metástasis
Estadíos Tumor Crecimiento Invasión Micrometástasis Metástasis
premalignos Maligno Tumoral Vascular silenciosas aparentes
Tumor avascular Switch Tumor “intravasación” Siembras a Angiogénesis
angiogénico vascularizado de células tumorales distancia secundaria

Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis

Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

 Agentes dirigidos contra la vía de la
angiogénesis
Anticuerpos contra los
receptores VEGF Receptores VEGF solubles
Anticuerpos que inhiben VEGF (VEGF-TRAP)
(ie, Bevacizumab)
↑ Permeabilidad

VEGF Canal
VEGFR2 catiónico

Pequeñas moléculas P– –P
–P P– –P
P– –P inhibidoras de P–
P– receptores de VEGF P– –P
–P
(TKIs)
(e.g. PTK-787)

Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia

Ribozymes
(Angiozyme)
Angiogenesis Linfangiogénesis
Regresión de los vasos sanguíneos tumorales
después de terapia antiangiogénica
 Sunitinib (SU11248): Un TKI contra
múltiples receptores
• IC50 (nM)[1]
– VEGFR2: 4
Split
Kinase – PDGFRβ: 39
Domain
RTKs – KIT: 1
VEGFR-1 PDGFR-a – FLT3 (WT): 8
VEGFR-2 PDGFR-b – EGFR: > 10,000
FLT4 CSF1R
Fms KIT
FLT3

• Eficaz contra VEGFR, PDGFR, KIT, y FLT3 en concentraciones mM

• “Targets” receptores importantes en proliferación celular y angiogénesis
• No Actividad en EGFR

Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.

 Sorafenib (BAY 43-9006):
Un inhibidor de las transducción de
señales
Molecule IC50 , mM ± SD
Raf-1 6±3 • Inhibe la kinasa Raf
VEGFR-2 90 ± 15 kinase y el VEGFR
VEGFR-3 20 ± 6 • Inhibe proliferación
celular tumoral y
PDGFR-ß 57 ± 20
angiogénesis
C-kit 68 ± 21
• Actividad en varios
Flt3 58 ± 20 tumores
EGFR Inactive at 10,000 • Aprobado para mRCC y
HCC

Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-

7109.
 Angiogénesis: diana terapéutica en
mRCC Otros antiangiogénicos
Cáncer renal de células claras
Inhibidores de tirosina kinasa (TKI)
El más común de los cánceres renales
Silencian la TK del VEGFR
Asociado a inactivación del VHL Inhiben otras TK
Aumento en la angiogénesis Sunitinib / Sorafenib / Pazopanib

VEGF
Pro-angiogénico
Actúa sobre los VEFGR
Bevacizumab
Promueve la formación de nuevos vasos Anticuerpo monoclonal anti VEGF
Permite crecimiento tumoral Eficaz inhibiendo la angiogénesis
Permite crecimiento de metástasis Restablece la vasculatura NORMAL
„Proof of principle“ de eficacia en mRCC
1 PI3K mTOR
Rec Membrana
PI4,5P2 PI3,4,5P3

2 PDK PDK
PI3,4,5P3
Rec Membrana
AKT AKT

3 Hamartin Hamartin
AKT
Tuberin Tuberin

4 Tuberin
Rheb Rheb

5 rapt
Rheb or
mTOR mTOR
mLS
T8
6
4EBP-1
4EBP-1
mTOR
eIF-4E eIF-4E T
 Cáncer
Temario
Renal Metastásico
Generalidades
Generalidades
 Epidemiología
Epidemiología
 Evolución
Evolución histórica
histórica
 Grupos
Grupos pronósticos
pronósticos

Mecanismos
Mecanismos
 Angiogénesis
Angiogénesis
 Raf
Raf
 mTOR
mTOR

Evidencia
Evidencia
 Terapia
Terapia en
en primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia luego
luego de
de primera
primera línea
línea
 Terapia
Terapia secuencial
secuencial
 Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
– Valoración de la respuesta / Desenlaces relevantes en
mRCC
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Sindrome de derrame capilar
(Capillary Leak Syndrome –
CLS)

• Aumento de peso
• Edema
• Congestión pulmonar
 Intención curativa en mRCC
 Relativamente raros (<10% de los pacientes)
 Alta toxicidad
 Alto costo
 Curación en < 15%

Interleucina-2
 mRCC
• Resultados con interferón alfa (Era
anterior a los biológicos)
– Supervivencia libre de progresión: 5
meses
– Supervivencia global: 11-13 meses
 Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Sunitinib / Sorafenib en
primera línea mRCC
 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: Study Design

R Sunitinib
A 50 mg PO QD for
Eligibility Criteria N 4 weeks on,
D 2 weeks off
Clear cell histology (n = 375)
O
No previous M
systemic treatment I
ECOG PS 0 or 1 Z
Measurable, metastatic A
RCC T IFN-α
I 9 MU SC TIW
(N = 750) (n = 375)
O
N

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: PFS
1.0 Sunitinib
0.9 Median: 11 mos
0.8 (95% CI: 10-12)
PFS Probability

0.7
IFN-α
0.6 Median: 5 mos
0.5 (95% CI: 4-6)
0.4
0.3
0.2 HR: 0.42
0.1 (95% CI: 0.32-0.54)
P < .001
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Months
No. at risk, sunitinib: 375 235
90 32 2
No. at risk, IFN-α: 375 152
Motzer
42 RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
18 0
 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: OS
1.0 Sunitinib (n = 375)
0.9 Median: 26.4 mos
(95% CI: 23.0-32.9)
0.8
IFN-α (n = 375)
0.7
Probability

Median: 21.8 mos

0.6 (95% CI: 17.9-26.9)
0.5
OS

0.4
0.3
0.2HR: 0.821 Total Deaths
0.1(95% CI: 0.673-1.001) Sunitinib: 190
P = .051 (log rank) IFN-α: 200
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Sunitinib pts death/risk (n) Months
375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2
IFN-α pts death/risk (n)
375 61/295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1
Figlin RA, et al. ASCO 2008. Abstract 5024.
 Sunitinib en mRCC
 > Duplica la PFS al compararlo con interferón: 11 meses
 MSKCC riesgo bajo / intermedio
 2 años de supervivencia mediana en ambos grupos (ifn & sunitinib)
 14 meses de supervivencia mediana en grupo ifn – sin terapia de segunda línea

Interleucina-2
Sorafenib
 Randomized Phase II Trial of
First-line Sorafenib vs IFN:
Study Design
R
Eligibility Criteria A Sorafenib Sorafenib*
Clear-cell histology N 400 mg BID 600 mg BID
No previous D (n = 97) (n = 43)
systemic therapy O
ECOG PS 0-1 M
All MSKCC risk I IFN-α Sorafenib*
groups Z 9 MIU TIW 400 mg BID
A (n = 92) (n = 50)
Stratification T
(n = 189) I Period 2*
MSKCC risk group O Period 1
Dose escalation/
Country N Comparison
crossover

Primary endpoints:
Period 1: PFS (sorafenib vs IFN-α ) *After first progression.
Period 2: PFS and clinical benefit
Secondary endpoint: quality of life
Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.
 Randomized Phase II Trial of
First-line Sorafenib vs IFN:
Results
Sorafenib N = 65 with
400 mg PO BID PD
OR: 5%

Progression
(n = 97)
68% with tumor
shrinkage
Median PFS: 5.7 mos

IFN N = 50 with
9 MU TIW PD
(n = 92) OR: 9%
39% with tumor
shrinkage
Median PFS: 5.6 mos

Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.

 Phase III Trial of Pazopanib in Locally
Advanced and/or Metastatic Renal
Cell Carcinoma
Cora N. Sternberg,1 Cezary Szczylik,2 Eun S. Lee,3
Pamela Salman,4 Jozef Mardiak,5 Ian D. Davis,6
Lini Pandite,7 Mei Chen,8 Lauren McCann,8
Robert E. Hawkins9

1
San Camillo and Forlanini Hospitals, Rome, Italy; 2Military Institute of Medicine, Warsaw, Poland; 3National
Cancer Center, Gyeonggi-do, Korea; 4Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile; 5National Oncological
Institute, Klenová, Bratislava, Slovakia; 6Austin Hospital, Melbourne, Australia; 7GlaxoSmithKline, Inc.,
Research Triangle Park, NC, USA; 8GlaxoSmithKline, Inc., Collegeville, PA, USA; 9University of Manchester
and Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, UK
 Pazopanib

Kinase affinity profile

• An oral angiogenesis inhibitor
targeting VEGFR, PDGFR, Kiapp (nM)
and c-Kit
VEGFR-1 15
• Clinical efficacy demonstrated in 1 VEGFR-2 8
advanced RCC in a Phase II study
VEGFR-3 10
PDGFR-α 30
PDGFR-β 14
c-Kit 2.4

1. Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):18S:5031.

A Global, Randomized, Double-Blind Study to Evaluate Efficacy
and Safety of Pazopanib in Advanced RCC (VEG105192)
80 Sites in 22 countries Europe
Enrolled: Apr 06 - Apr 07 Austria
Czech Republic
Estonia
Ireland
Italy
Latvia
Lithuania
Poland Asia/Pacific
Russia Australia
Slovakia China/HK
Tunisia India
England Korea
Ukraine New Zealand
South America Pakistan
Argentina
Brazil
Chile
Study Design
Patients with advanced RCC
(N = 435)

Stratification
• ECOG PS 0 vs 1
• Prior nephrectomy
• Rx-naive (n = 233) vs 1
cytokine failure (n = 202)
Randomization
2:1

Pazopanib 800 mg qd Matching Placebo

(n = 290) (n = 145)

Option to receive pazopanib via an open-label study at progression

 Endpoints and Analysis Plan
Primary:
– Progression-free survival (PFS)
• > 90% power to detect 80% improvement in median PFS
• Adequately powered in the treatment-naive, cytokine-pretreated
subpopulations

Secondary:
– Overall survival (OS)
• 90% power to detect a 50% improvement in median OS
– Overall response rate (ORR), duration of response, safety,
health-related quality of life (HRQoL)

Analysis Plan:
– One single analysis for PFS, one planned interim analysis for
OS (at the time of PFS analysis)
• Clinical cutoff: May 23, 2008

PFS and ORR results presented here are based on independent review.
Demographic and Baseline Disease Characteristics
Pazopanib Placebo
(n = 290) (n = 145)

Median age (range), yrs 59.0 (28 – 85) 60.0 (25 – 81)
Gender, % male 68 75
Metastatic sites,%
74 73
Lung Lymph 59
node Bone 54 26
Liver 22
28
26

Number of organs involved, %

45 48
1&2 52
≥3 55

ECOG PS 0 / 1, % 42 / 58 41 / 59
MSKCC risk category, %
39 39
Favorable 53
 PFS in Overall Study Population
1.0 Hazard Ratio = 0.46
95% CI (0.34, 0.62)
Proportion Progression-Free

P value < 0.0000001

0.8
Median PFS
0.6 Pazopanib: 9.2 mo
Placebo: 4.2 mo

0.4

0.2
Pazopanib
0.0 Placebo

0 5 10 15 20
Patients at risk Months
Pazopanib 290 159 76 29 6
Placebo 145 38 14 2
 PFS in Treatment-Naive Subpopulation
1.0 Hazard Ratio = 0.40
95% CI (0.27, 0.60)
Proportion Progression-Free

P value < 0.0000001

0.8
Median PFS
0.6 Pazopanib: 11.1 mo
Placebo: 2.8 mo

0.4

0.2
Pazopanib
0.0 Placebo

0 5 10 15 20
Patients at risk Months
Pazopanib 155 34 39 11 1
Placebo 78 22 7 2
 PFS in Cytokine-Pretreated Subpopulation
1.0 Hazard Ratio = 0.54
95% CI (0.35, 0.84)
Proportion Progression-Free

P value < 0.001

0.8
Median PFS
0.6 Pazopanib: 7.4 mo
Placebo: 4.2 mo

0.4

0.2
Pazopanib
0.0 Placebo

0 5 10 15 20
Patients at risk Months
Pazopanib 135 75 37 18 5
Placebo 67 16 7
 Subgroup Analysis of PFS
Baseline Factor Hazard Ratio (95% CI)

Primary analysis
MSKCC risk: Favorable
MSKCC risk: Intermediate
Female
Male
Age < 65 yrs
Age ≥ 65 yrs
ECOG PS 0
ECOG PS 1

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Favors pazopanib Favors placebo

P < 0.001 by log-rank test for all.
 Tumor Response
Pazopanib Placebo
(n = 290) (n = 145)
ORR (CR + PR), % 30 3
Overall population 32 4
Treatment-naive 29 3
Cytokine-pretreated

Duration of response, weeks 59 ─

 Interim Analysis of Overall Survival
1.0 48% of placebo patients
received pazopanib after PD
0.8
Proportion Surviving

0.6
Hazard Ratio = 0.73
0.4 95% CI (0.47, 1.12)
P value = 0.02 (1-sided)

0.2 Median OS
Pazopanib: 21.1 mo
Pazopanib
Placebo: 18.7 mo
Placebo
0.0

0 5 10 15 20 25
Patients at risk Months
Pazopanib 290 254 214 115 20 1
Placebo 145 115 93 52 6
O’Brien-Fleming boundary for futility / superiority: P = 0.201 / 0.004 (1-sided)
 Most Common Adverse Events (≥ 10%)
Pazopanib (n = 290) % Placebo (n = 145) %
Adverse Event All Grs Gr 3 Gr 4 All Grs Gr 3 Gr 4

Any eventa 92 33 7 74 14 6
Diarrhea 52 3 <1 9 <1 0
Hypertension 40 4 0 10 <1 0
Hair color changes 38 <1 0 3 0 0
Nausea 26 <1 0 9 0 0
Anorexia 22 2 0 10 <1 0
Vomiting 21 2 <1 8 2 0
Fatigue 19 2 0 8 1 1
Asthenia 14 3 0 8 0 0
Hemorrhageb 13 1 <1 5 0 0
Abdominal pain 11 2 0 1 0 0
Headache 10 0 0 5 0 0
4% of patients in pazopanib arm and 3% of patients in placebo arm had grade 5 adverse events.
a

Median
Includedexposure:
b
pazopanib
hemorrhage from 7.4 (0in-pazopanib
all sites; 1% patients 23) vs placebo 3.8
arm had grade (0 - 22) months
5 events.
 Laboratory Abnormalities
Pazopanib (n = 290) % Placebo (n = 145) %

All Grs Gr 3 Gr 4 All Grs Gr 3 Gr 4

Chemistry labs
ALT 53 10 2 22 1 0
AST 53 7 <1 19 <1 0
Hyperglycemia 41 <1 0 33 1 0
Hyperbilirubinemia 36 3 <1 10 1 <1
Hypophosphatemia 34 4 0 11 0 0
Hypocalcemia 33 1 1 26 <1 <1
Hyponatremia 31 4 1 24 4 0
Hypoglycemia 17 0 <1 3 0 0
Hypokalemia 9 1 <1 2 0 0
Hematology labs
Leukopenia 37 0 0 6 0 0
Neutropenia 34 1 <1 6 0 0
Thrombocytopenia 32 <1 <1 5 0 <1
Lymphopenia 31 4 <1 24 1 0
Anemia 22 2 <1 31 1 <1
 Selected Class Effectsa

Pazopanib Placebo
(n = 290) (n = 145)

Adverse Event All Grades, % All Grades, %

Proteinuria 9 0
Hypothyroidism 7 0

Hand-foot syndrome 6 (< 1)

Mucositis / Stomatitis 4/4 <1/0
Arterial thromboembolic 3b 0
a
Associated with multi-target receptor tyrosine kinase inhibitors.
b
2% of arterial thromboembolic events were ≥ grade 3.
 Comparison of AEs
AE (%) Avastin + IFN Pazopanib Sunitinib
(n=337)1 (n=290)2* (n=375)4–7
All Gr ≥3 All Gr ≥3 All Gr ≥3
Diarrhoea 21 2 52 4 61 9
Fatigue 33 13 19 2 54 11
Nausea 29 – 26 <1 52 5
Dysgeusia – – – – 46 <1
Anorexia 36 3 22 2 34 2
Dyspepsia – – – – 31 2
Asthenia 33 11 – – 17 4
Vomiting 14 – 21 3 31 4
Hypertension 29 5 40 4 30 12
Stomatitis 5 – 4 0 30 1
Bleeding 34 3 13 2 30 3
GI perforation 1 1 – – – –
Hand-foot syndrome – – 6 0 29 9
Skin discolouration – – – – 27 <1
Mucosal inflammation 5 – 4 0 26 2
Changes in hair colour – – 38 <1 14 0

1. Roche, data on file; 2. Sternberg, et al. ASCO 2009; 3. Hawkins, et al. ASCO 2009
4. Motzer, et al. NEJM 2007; 5. Motzer, et al. ASCO 2007; 6. Negrier, et al. ESMO 2008; 7. Sunitinib USPI
 Comparison of AEs
AE (%) Avastin + IFN Pazopanib Sunitinib
(n=337)1 (n=290)2* (n=375)4–7
All Gr ≥3 All Gr ≥3 All Gr ≥3
Diarrhoea 21 2 52 4 61 9
Fatigue 33 13 19 2 54 11
Nausea 29 – 26 <1 52 5
Dysgeusia – – – – 46 <1
Anorexia 36 3 22 2 34 2
Dyspepsia – – – – 31 2
Asthenia 33 11 – – 17 4
Vomiting 14 – 21 3 31 4
Hypertension 29 5 40 4 30 12
Stomatitis 5 – 4 0 30 1
Bleeding 34 3 13 2 30 3
GI perforation 1 1 – – – –
Hand-foot syndrome – – 6 0 29 9
Skin discolouration – – – – 27 <1
Mucosal inflammation 5 – 4 0 26 2
Changes in hair colour – – 38 <1 14 0

1. Roche, data on file; 2. Sternberg, et al. ASCO 2009; 3. Hawkins, et al. ASCO 2009
4. Motzer, et al. NEJM 2007; 5. Motzer, et al. ASCO 2007; 6. Negrier, et al. ESMO 2008; 7. Sunitinib USPI
 Comparison of AEs (cont’d)
Laboratory abnormality Avastin + IFN Pazopanib Sunitinib
(n=337)1 (n=290)2* (n=375)4–7
(%)
All Gr ≥3 All Gr ≥3 All Gr ≥3

Anaemia 10 3 22 3 79 8

Leucopenia* – – 37 0 78 8

Neutropenia* 7 5 34 2 77 18

Thrombocytopenia* 6 2 32 1 68 9

Lymphopenia* – – 31 5 68 18

Increased lipase* – – – – 56 18

Increased amylase – – – – 35 6

Hypophosphataemia – – 34 4 31 6

ALT elevation – – 53 12 46 3

AST elevation – – 53 8 52 2
1. Roche, data on file; 2. Sternberg, et al. ASCO 2009; 3. Hawkins, et al. ASCO 2009
4.Hyponatremia
Motzer, et al. NEJM 2007; 5. Motzer, et al. ASCO– 2007; 6. Negrier,
– et al. ESMO 2008;
31 7. Sunitinib USPI 5 – –
 Health-Related Quality of Life

• Global health status / quality of life was

compared using 3 prespecified HRQoL indices
– EORTC-QLQ-C30
– EQ-5D Index
– EQ-5D-VAS

• There was no difference between treatment with

pazopanib and placebo (P > 0.05) at any of the
on-therapy assessment time points
 Pazopanib Summary
• Significant improvement in PFS and RR
compared with placebo in treatment-naive
and cytokine-pretreated patients

• Significant improvement in PFS

was observed in all subgroups

• The safety profile was acceptable

• Interim OS data are not yet mature

 Pazopanib Conclusions

• Results indicate a favorable risk / benefit profile

in the treatment of patients with treatment-naive
and cytokine-pretreated advanced RCC

• Pazopanibapearstobeequivalenttosunitinibintermsof
PFSandRRbut withadifferent spectrumof toxicities

(seemstobebettertolerated)
Bevacizumab + Interferón
en primera línea mRCC
Bevacizumab
 AVOREN Phase III Trial of First-line
Bevacizumab + IFN-α in mRCC:
Design
Eligibility Criteria IFN-α + Bevacizumab
Nephrectomized 10 mg/kg IV Q2W until
patients with progression
advanced RCC (n = 327)
Stratification 1:1
– Country IFN-α 9 MU SC TIW
– MSKCC risk group (maximum 52 weeks; dose
(N = 649) reduction allowed) +
placebo
(n = 322)
• Endpoints
– Primary: OS
– Secondary: PFS, TTP, time to failure, relapse rate, safety

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111.

 CALGB 90206 Study Design
Eligibility Criteria IFN-α 9 MU TIW
Confirmed mRCC with a S R
component of clear-cell histology T A
KPS ≥ 70% R N
Measurable or evaluable disease A D
(by RECIST) T O
No prior systemic treatment for I M
RCC F I
IFN-α 9 MU TIW
Adequate end-organ function Y Z
+
No CNS metastases E
Bev 10 mg/kg IV
BP < 160/90 mm Hg with meds Q Day 1, 15
No DVT within 1 yr or arterial
thrombotic event within 6 mos
Prior nephrectomy not required
• Patients stratified for nephrectomy status (yes/no) and MSKCC risk group (0 risk factors
vs 1-2 risk factors vs 3 or more risk factors)*

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422-5428. *Motzer R et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
 Tumor response*
IFN + Bevacizumab +
placebo IFN
100 (n=289) 100 (n=306)
80 80
60 60
40
39% 40
70%
20 20
0 0
–20 –20
–30 –30
–40 –40
i sel t e gr at f o r et e mai d

–60 –60
–80 –80
gna hc e gat necr e P

–100 –100

*Patients with measurable disease only; investigator assessed

Escudier et al. Lancet 2007, 370, 2103 - 2111
 Bevacizumab + IFN primera línea:
Extiende la PFS más allá de 10
meses

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111

 AVOREN[1] and CALGB 90206[2] :
PFS* in Evaluable Patients
1.0 Median PFS
0.9 Bev + IFN-α 2a (n = 327) = 10.2 mos
0.8 Placebo + IFN-α 2a (n = 322) = 5.4 mos
0.7 Bev + IFN-α 2b (n = 369) = 8.5 mos
0.6 Placebo + IFN-α 2b (n = 363) = 5.2 mos
0.5
0.4
0.3
0.2
eer F noi ss er gor P

0.1
ni e Bf o ytili ba bor P

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Months
*AVOREN: primary endpoint, OS: Bev + IFN = NR; IFN + placebo = 19.8 mos (HR: 0.75; P < .
1.0267) at interim analysis. CALGB 90206: primary
2. endpoint,
Rini, BI, etOS:
al. JNR.
[3] [2]
Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. Clin Oncol. 2008;26;5422-
5428.
3. Escudier B, et al. ASCO 2008. Abstract 5025.
 AVOREN: Final overall
1.0
survival Avastin + IFN (n=327)
0.8 IFN + placebo (n=322)
HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)
p=0.1291 (stratified*)
0.6

0.4

0.2
l avi vr us f o ytili babor P

0
21.3 23.3

0 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)

*Stratified by Motzer score and region 71

 Bevacizumab + IFN first-line:

Bevacizumab + IFN attenuated

Escudier B, et al. ASCO 2009

 Summary of subsequent medical
therapies
Treatment, n (%) IFN + Bevacizumab IFN + placebo
(n=327) (n=322)

Total patients with ≥1 treatment 180 (55) 202 (63)

VEGF inhibitors (all) 160 (89) 158 (78)

Sunitinib 83 (25) 92 (29)
Sorafenib 60 (18) 50 (16)
Bevacizumab 10 (3) 12 (4)
Other* 7 (2) 6 (2)
mTOR inhibitors‡ 14 (4) 6 (2)
Cytokines 32 (10) 52 (16)
Chemotherapy§ 28 (9) 47 (15)
*Protein TKI, pazopanib, erlotinib, blinded sorafenib, blinded sunitinib, angiogenesis inhibitors NOS, VEGF inhibitor NOS
‡
Temsirolimus, everolimus (RAD001)
§
Antimetabolites, vinca alkaloids and antineoplastic agents
 Regional variation in subsequent
treatment with TKIs

IFN + Bevacizumab IFN + placebo

Therapy Western Eastern Europe Western Eastern Europe
Europe and other Europe and other
(n=180) (n=147) (n=177) (n=145)
TKIs, n (%)
Sunitinib 52 (29) 31 (21) 64 (36) 28 (19)
Sorafenib 51 (28) 9 (6) 48 (27) 2 (1)
 Regional variation in OS
IFN + Bevacizumab IFN + placebo
Western Eastern Europe Western Eastern Europe
Europe and other Europe and other
(n=180) (n=147) (n=177) (n=145)
Events, n (%) 120 (67) 100 (68) 125 (71) 99 (68)
Median OS,
months (95% CI) 24.5 (21–29) 23.1 (17–27) 23.7 (21–28) 17.1 (13–22)

HR (95% CI)* 0.93 (0.71–1.21) 0.92 (0.71–1.20)

p value 0.5922 0.5336
(log-rank)*

*Stratified by Motzer score and region

 OS by post-protocol
therapies
IFN + Bevacizumab Median OS
vs IFN + placebo (n)
IFN + IFN + HR
Bevacizumab placebo (95% CI)
(months) (months)

Subsequent TKI*‡ 113 vs 120 38.6 33.6 0.80

(0.56–1.13)

Subsequent sunitinib 83 vs 92 43.6 39.7 0.88

(0.58–1.35)

Subsequent sorafenib 60 vs 50 38.6 30.7 0.73

(0.44–1.20)

*Subsequent therapy defined as any post-protocol therapy, any line (before or after PD)
‡
TKIs include sunitinib, sorafenib, pazopanib, erlotinib, blinded sorafenib, blinded sunitinib
and unspecified protein TKI
 Final OS CALGB/AVOREN: overall
results and sequencing approach

Avastin + IFN IFN Stratified HR

n=369 n=363
Overall 18.3/23.3 17.4/21.3 0.86 (p=0.069/
(CALGB/AVOREN) p=0.1291 )

Subgroup who 31.4 26.8 0.80 (p=0.055)

received 2nd -line
therapy (n=408)
CALGB trial
Subgroup with 38.6 33.6 0.80 (0.56–1.13)
Subsequent TKI
AVOREN

Rini, et al. ASCO 2009 (Abstract LBA5019)

 Propuesta de terapia secuencial:
Beneficio observado con Bev + Ifn en
1 año primera
2 añoslínea 3 años

IFN 13 meses

Sunitinib
~2 años

Avastin + IFN

Avoren (análisis retrospectivo) >3 años

Avastin, 1st line Subsequent TKI 38.6 meses vs
n=113
33.6 meses,
HR=0.8

Escudier B, et al. ASCO 2009

 OS in patients without liver metastases
at baseline
1.0
Median OS
IFN + Bevacizumab (n=258)
0.8 IFN + placebo (n=250)
HR=0.76 (95% CI: 0.62–0.95)
0.6 p=0.0155*

0.4
l avi vr us f o ytili babor P

0.2

21.4 27.5
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)
Patients at risk (n)
Bevacizumab + IFN 258 228 204 169 140 112 77 24
IFN + placebo 250 211 173 140 111 91 61 17

*Stratified by Motzer score and region

 AVOREN: PFS por riesgo
MSKCC*
PFS mediana (meses)
Grupo de riesgo % IFN-α + Bev IFN-α
(n = 327) (n = 322)
Favorable (0 factores) 27 12.9 7.6
HR (P) 0.60 (.004)
Intermedio (1-2 factores) 56 10.2 4.5
HR (P) 0.55 (.0001)
Pobre (≥ 3 factores) 9 2.2 2.1
HR (P) 0.81 (.457)

Risk factors associated with shorter survival are low Hb, high corrected calcium, high LDH,
poor performance status, and an interval of < 1 yr from diagnosis to treatment.
*Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
 Bevacizumab + interferón
en mRCC
 Impacto similar al de sunitinib en PFS – pese a que se incluyeron casi 10% de pacientes
MSKCC score alto
 Supervivencia similar a la observada en sunitnib
 No impacto deletéreo observado cuando se atenúa la dosis de interferón

Bev + Ifn
Toxicidad de terapia
antiangiogénica

Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
 Toxicidad de los
antioangiogénicos
Eventos Adversos, % TKI Bev

Sorafenib Sunitinib Bev Ifn

Estomatitis* + +++ + -
Fatiga + +++ + ++
Astenia + +++ - +++*
Rash ++ + - -
Diarrea +++ ++ - -
Hipertensión + +++ + -
Inflamación de mucosas + +++ + -
Sindrome mano-pie +++ ++ - -
Cambios en el cabello ++ + - -
Influenza like - - - +++*

*Disminuye con atenuación de dosis

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
Eventos adversos Grado >3 6 semanas antes
y 6 semanas después de la atenuación de la
dosis de INF-α 2a

40
6 semanas antes de la reducción
6 semanas después de la reducción
30
Pacientes (%)

20

10

Placebo Bevacizumab

Melichar et al. Ann Oncol 2008, 19, 1470 –

 Sunitinib

Phelps vs Cavic – 100

metros mariposa – Beijing
2009

Bevacizumab + Interferón
 Toxicidad de antiangiogénicos en
mRCC
 Perfil de toxicidad de clase para los TKI
 Manejo complejo
 Perfil de toxicidad de clase para Bevacizumab
 Bajo
 Perfil de toxicidad de clase para interferón
 Altamente susceptible de mejoría con atenuación de dosis (sin impacto aparente
en eficacia)
 Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
 Phase III Trial of First-line
Temsirolimus vs IFN-α in Poor-Risk
mRCC: Design
Eligibility Criteria
Previously untreated mRCC
IFN-α escalating to 18 MU SC TIW
Poor prognosis (≥ 3 predictors of
poor risk) (n = 207)
– LDH > 1.5 x ULN
– Hemoglobin < LLN
– Corrected calcium > 10 mg/dL
Temsirolimus 25 mg IV weekly
– Diagnosis to first treatment <
1 yr (n = 209)
– KPS ≥ 60
– Multiple organ sites of
metastasis
Temsirolimus 15 mg IV weekly +
(N = 626) IFN-α 6 MU SC TIW
(n = 210)
• Randomized, international multicenter trial
• All histologies included
• Primary endpoint: OS
• Treatment continued until PD, toxicity, or symptom deterioration
Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.
 Phase III Trial of First-line
Temsirolimus vs IFN-α in Poor-
Risk mRCC: Survival
1.00 OS* 1.00 PFS*
Probability of Survival

Temsirolimus Temsirolimus
Combination Combination

Probability of PFS
0.75 Interferon 0.75 Interferon

0.50 0.50

0.25 0.25

0.00 0.00
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Months Months
*Kaplan-Meier estimates.

Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.

 mRCC – MSKCC alto riesgo
 Aproximadamente 24% de los mRCC
 Supervivencia mediana de unos 6 meses
 Supervivencia libre de progresión con IFN aprox. 4
meses

Temsirolimus
 PFS en primera línea en mRCC por
Grupo de Riesgo
Agente(s) PFS, Bueno Int Pobre
mos
Sunitinib[1] 11 14.5 10.6 3.7
Sorafenib[2] 5.7 ? ? ?
Temsirolimus[3] 3.7 NA NA 3.7
Bev + IFN (AVOREN)[4] 10.2 12.9 10.2 2.2
Bev + IFN (CALGB)[5] 8.5 11.1 8.4 3.3

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007.
Abstract 5025. 3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 4. Escudier B, et al.
Lancet. 2007;370:2103-2111. 5. Rini BI, et al. ASCO GU 2008. Abstract 350.
 Resumen de estudios en primera
línea de mRCC
Published in Patients, n Phase Treatment Arms ORRC/CB, % Median PFS,
Mos
Motzer et al. N Engl J 750 III Sunitinib 37 (31*)/ 11.0*
Med. 2007;356:115-124. 84 (79*)
IFN-α 9 (6*)/66 (55*) 5.0*
Escudier B, et al. 2007 189 II Sorafenib 5 5.7
Intl Symposium on TAT.
IFN-α 9 5.6
Hudes G et al. N Engl J Med. 626 III Temsirolimus 8.6/32.1 5.5
2007;356:2271-2281. (poor
prognosis) IFN-α 4.8/15.5 3.1
Temsirolimus + 4.8/15.5 4.7
IFN-α
AVOREN trial 649 III IFN-α + 31/77 10.2
Escudier B. Lancet. Bevacizumab
2007;370:2103-2111.
IFN-α 13/63 5.4
CALGB Study 90206. Rini B. 732 III IFN-α + 25.5 8.5
2008 ASCO GU Cancers Bevacizumab
Symposium.
IFN-α 13.1 5.2
*Independent central review.
 Terapia sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC

IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN
MSKCC no riesgo alto 1
4

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

MSKCC riesgo alto Temsirolimus

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol.
2008;26;5422-5428.

2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Evidencia 1
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134
 Selected Trials of First-line
Therapy in Metastatic RCC
Agent Study Phase and Population N OR/TS, % PFS, Mos

Sunitinib[1] Phase III: Untreated pts; ECOG PS 0 or 1 750 31/NA 11

Sorafenib[2] Phase II: Sorafenib vs IFN in untreated pts 189 5/68 5.7
Bev + IFN[3] Phase III: Nephrectomized pts with advanced RCC 649 31/70 9-10
(AVOREN and CALGB)
Temsirolimus[4] Phase II: Temsirolimus vs temsirolimus + IFN in 626 8.6/NA 5.5
untreated pts with poor prognosis mRCC
Bev/temsirolimus[5] Phase III: Bev + temsirolimus vs bev + IFN-α 800
Everolimus + bev[6] Phase II: Everolimus + bev vs IFN + bev 360
Sunitinib[7] Phase III: Sunitinib vs pazopanib 876
Bev, temsirolimus, and Phase II: Bev vs bev + temsirolimus, bev + sorafenib, 360
sorafenib combos[8] and sorafenib + temsirolimus

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007. Abstract
5025.
3. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med.
2007;356:2271-2281. 5. ClinicalTrials.gov. NCT00631371. 6. ClinicalTrials.gov.
NCT00719264. 7. ClinicalTrials.gov. NCT00720941. 8. ClinicalTrials.gov. NCT00378703.
 Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Terapia de segunda línea en
mRCC

Sorafenib
Everolimus
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib
in Cytokine-Refractory mRCC:
Design
Sorafenib
Eligibility Criteria 400 mg BID
Clear-cell histology (n = 451)
Previous systemic therapy
MSKCC prognostic score (low or intermediate)
(N = 903) Placebo
(n = 452)

• Randomized, double-blind, multicenter phase III trial

• Treatment continued until PD or toxicity
• Primary endpoint: OS
• Secondary endpoint: PFS

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 TARGET Phase III Trial of Sorafenib
in Cytokine-Refractory mRCC: PFS
100 Median PFS,* Mos
Sorafenib (n = 451) 5.50
Placebo (n = 452) 2.80
HR (S/P) 0.44
Probability of PFS (%)

75 Censored observation

50

25

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 20
Time From Randomization (Mos)
*Investigator assessment.
Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib
in Cytokine-Refractory mRCC: Best
Response, n (%)
Response
Sorafenib Placebo
(n = 451) (n = 452)
CR 1 (< 1) 0 (0)
PR 43 (10) 8 (2)
SD* 333 (74) 239 (53)
PD 56 (12) 167 (37)
Not evaluated 18 (4) 38 (8)
Disease control rate† 279 (62) 167 (37)
*Unchanged for ≥ 28 days.
†
CR + PR + SD for at least 2 cycles.

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 TARGET Phase III Trial of Sorafenib
in Cytokine-Refractory mRCC:
Final Results
TARGET Final OS Analysis: TARGET Preplanned
16 Months Post Crossover, ITT Secondary Analysis: OS for
• Placebo patients, median duration of therapy Patients on Placebo, Censored†
– Placebo exposure: 12.0 wks
– Sorafenib exposure: 40.1 wks
Sorafenib: 17.8 mos
100 Sorafenib: 17.8 mos 100 Placebo: 14.3 mos
Placebo: 15.2 mos HR (sorafenib/placebo): 0.78
75 HR (sorafenib/placebo): 0.88 75 95% CI: 0.62-0.97
95% CI: 0.74-104 P = .0287‡
OS (%)

OS (%)
P = .146*
50 50

25 25

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time From Randomization (Mos) Time From Randomization (Mos)
561 events. †
Censored at June 30, 2005, approx start of crossover.
*Nonsignificant; O’Brien-Fleming threshold for statistical ‡Statistically significant; O’Brien-Fleming threshold for
significance: α = 0.037 statistical significance: α = 0.037
Bukowski RM, et al. ASCO 2007. Abstract 5023.
 Everolimus vs Placebo After
Progression on a VEGFR-TKI: Phase
III Study Design
R Everolimus +
Stratification A
N Best Supportive Care
Previous VEGFR-TKI: D (n = 272)
1 or 2 O
M
MSKCC risk group I
– Favorable (29%) Z
A
– Intermediate (56%) T
– Poor (15%) I
O Placebo +
(N = 410) N Best Supportive Care
2:1 (n = 138)

• 410 patients randomized between September 2006 and October 2007

• Second interim analysis cutoff: October 15, 2007, based on 191 PFS events

• Independent data monitoring committee recommended termination of study

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.

 Everolimus vs Placebo After
Progression on a VEGFR-TKI: Prior
Therapies
100 Median PFS
Everolimus (n = 272): 4.0 mos
80 Placebo (n = 138): 1.9 mos
HR: 0.30
95% CI: 0.22-0.40
60 Log rank P < .0001
PFS (%)

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12
Months
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Everolimus vs Placebo: % Change in
Target Lesions and Objective
Response Rates*
Best Response, n (%) Everolimus Placebo
(n = 277) (n = 139)
PR 5 (2) 0
SD 185 (67) 45 (32)
PD 57 (21) 74 (53)
Not evaluated 30 (11) 20 (14)

*Central Radiology Review.

Escudier B, et al. ESMO 2008. Abstract 720.

 Everolimus vs Placebo en
segunda línea en mRCC:
Eventos Adversos
Eventos Adversos, % Everolimus Placebo
(n = 269) (n = 135)
Cualquier Grado 3 Cualquier Grado 3
Estomatitis* 40 3 8 0
Fatiga 20 3 16 <1
Astenia 18 1 8 <1
Rash 25 <1 4 0
Diarrea 17 1 3 0
Nausea 15 0 8 0
Inflamación de mucosas 14 1 2 0
Tos 12 0 4 0
Infecciones* 10 2 2 0
Pneumonitis* 8 3 0 0
Disnea 8 1 2 0
*Diferencias significativas entre la suma de eventos grado 3 o 4 en contra de Everolimus (P<.05)
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Sunitinib mRCC refractarios a
Bevacizumab mRCC (Phase II):
Mejor Respuesta
Respuesta n %
(N = 61)
PR 14 23
95% CI: 13% to 36%
SD 36 59
No. con disminución de tamaño 32 52
No respuesta
Progresión 5 8
Indeterminado/no disponible 6 10

Supervivencia libre de progresión: 7.1 meses

*Por RECIST.

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3743-3748.

 Axitinib en pacientes refractarios a
Sorafenib: Mejor respuesta
Response n %
(N = 62)
PR 14* 23
95% CI: 13% to 35%
SD 20 32
No. con disminución del tumor 18† 29

No respuesta
Progresión 16 26
Indeterminado/no disponible 12 19

*1/14 paciente que recibió previamente sunitinib y sorafenib exhibió una respuesta parcial.
†
9/14 paciente que recibió previamente sunitinib y sorafenib exhibieron disminución del tumor.

Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032.

 IL-2 altas dosis luego de
falla a TKI
• Un análisis retrospectivo de 16 mRCC previamente tratados con anti-VEGF
TKI
– Los 16 pudieron haber recibido IL-2 después de tratamiento
• Número mediano de dosis para ciclo 1: 18/28 (64%)
• Toxicidades que evitaron tratamientos ulteriores
– Pemfigoide bulosos
– Cardiomiopatía
– Miocarditis y angina severa
– Paro cardíaco súbito, fatal
– Hipotensión, isquemia mesentérica
• Incidencia de toxicidades cardíacas severas (grado 3-5): 50%
– Se comparan con tan sólo 8.5% en el Cytokine Working Group phase III trial
• No se observaron respuestas objetivas

Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

 Estudios de terapia de
segunda línea en mRCC
Agente Población N OR/TS, Median PFS,
Mos Mos
Sunitinib[1] Fase II: Refractario a Bev 62 23/75 7.1
Axitinib[2] Fase II: Refractario a Sorafenib 62 23/55 7.4
Sorafenib[3] Fase II: Refractario a Bev o sunitinib 26 3/38 3.8
each
Everolimus[4] Fase III: Refractario a TKIs - 410 1/50 4.0
Everolimus vs placebo
Temsirolimus[5] Fase III: Temsirolimus vs sorafenib 480
en pacientes previamente tratados
con sunitinib
Axitinib[6] Fase III: Axitinib vs sorafenib en 540
pacientes previamente tratados

1. Rini B, et al. J Clin Oncol. In press. 2. Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032. 3. Sheppard D, et
al. ASCO 2008. Abstract 5123. 4. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456. 5. ClinicalTrials.gov.
NCT00474786. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00678392.
 Recapitulemos...
Terapia sistémica mRCC

IL-2 (Grupo muy seleccionado) Otro TKI en secuencia Otros TKI en secuencia
Ifn + Bev Sorafenib Sorafenib
Sunitinib Sunitinib Sunitinib
Temsirolimus (Alto riesgo) Everolimus Everolimus
No IL-2, No evidencia Ifn+Bev No IL-2, No evidencia Ifn+Bev

Primera línea >2nda línea

Segunda línea
 Terapia sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC
Sorafenib
5
IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN Everolimus

MSKCC no riesgo alto 1
4
5

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

6

MSKCC riesgo alto Temsirolimus Sorafenib

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol.
2008;26;5422-5428.

2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Evidencia 1
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134
 Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
 Propuesta de terapia secuencial:
Beneficio observado con Bev + Ifn en
1 año primera
2 añoslínea 3 años

IFN 13 meses

Sunitinib
~2 años

Avastin + IFN

Avoren (análisis retrospectivo) >3 años

Avastin, 1st line Subsequent TKI 38.6 meses vs
n=113
33.6 meses,
HR=0.8

Escudier B, et al. ASCO 2009

 Sunitinib mRCC refractarios a
Bevacizumab mRCC (Phase II):
Mejor Respuesta
Respuesta n %
(N = 61)
PR 14 23
95% CI: 13% to 36%
SD 36 59
No. con disminución de tamaño 32 52
No respuesta
Progresión 5 8
Indeterminado/no disponible 6 10

Supervivencia libre de progresión: 7.1 meses

*Por RECIST.

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3743-3748.

 Secuencia de TKIs – Sunitnib 
Sorafenib, o Sorafenib  Sunitinib

Secuencia
de TKIs
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
 Secuencia de TKIs – Sunitnib 
Sorafenib, o Sorafenib  Sunitinib

Sorafenib  Sunitinib parece ser superior a la secuencia inversa

Secuencia
de TKIs
 Terapia secuencial en
cáncer renal metastásico
Escudier B, et al. Lancet.
Bevacizumab + Ifn 10.2 meses
2007;370:2103-2111.

Sorafenib 6 meses Escudier B, et al. N Engl J

Med. 2007;356:125-134.

Sablin MP, et al. J Clin Oncol.

Sunitinib 6.5 meses 2007;25(18 suppl): Abstract
5038

Everolimus 4 ms. Motzer RJ, et al.

Lancet. 2008 372:449-
56.

Supervivencia libre de progresión

Un modelo…
27.1 meses
 Terapia sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC
Sorafenib
5
IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN Everolimus

MSKCC no riesgo alto 1
4
5
5
Asignación de riesgo 2 Sunitinib
6

MSKCC riesgo alto Temsirolimus Sorafenib

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol.
2008;26;5422-5428.

2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Propuesta
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134
Evolución histórica de tratamiento mRCC
Citoquinas, Antiangiogénicos, inhibidores de Raf, mTOR
IL-2 Bevacizumab Sunitinib en Everolimos
primera luego de
Interferón alfa
línea TKIs

<1990 2000 2002 2004 2006 2008

Temsirolimus en
Alto Riesgo
Bevacizumab +
Grupos de Riesgo Sorafenib en Ifn en primera
del MSKCC segunda línea línea
 Terapias en cáncer renal
metastásico
Conclusiones

Eficacia
Eficacia
 Múltiples
Múltiples agentes
agentes hanhan demostrado
demostrado eficacia
eficacia en:
en:
 Primera
Primera línea
línea
 Segunda
Segunda línea
línea
 Más
Más allá
allá de
de segunda
segunda línea
línea

El
El reto
reto actual
actual es
es establecer
establecer la
la secuencia
secuencia lógica
lógica que
que maximice
maximice la
la
probabilidad
probabilidad dede respuesta
respuesta

 Bev
Bev ++ Ifn  TKI1
Ifn   TKI2
TKI1   mTOR
TKI2  mTOR
 El reto en mRCC - 2009
„Continuum of care“
Cáncer renal de células claras
La integración de las terapias
Múltiples agentes activos sistémicas en cáncer renal metastásico
invita a un enfoque estructurado de
Angiogénesis
terapias secuenciales que maximicen
mTOR los resultados

La primera línea no
es la única
La secuencia importa...
Líneas subsecuentes IL-2 peligroso > 1ra línea
aumentan PFS, y OS muy
No evidencia de eficacia de Bev > 1ra línea
respetables
TKIs eficaces luego de primera línea