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Cetuximab and Chemotherapy


as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer
(mCRC) – CRYSTAL
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and
Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417

Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Septiembre 10 - 2009
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Cáncer
Cáncer colorrectal
colorrectal ocurre
ocurre en
en >> 11 millón
millón dede personas
personas // año
año
 25%
25% presentan
presentan con con enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Ámbito
Ámbito

 40-50%
40-50% de de los
los no
no metastásicos
metastásicos al al inicio,
inicio, desarrollan
desarrollan metástasis
metástasis
después
después
 Tercera
Tercera causa
causa de de muerte
muerte por
por cáncer
cáncer en en el
el mundo
mundo
 Avances
Avances de de los
los últimos
últimos 20
20 años
años han
han mejorado
mejorado lala supervivencia
supervivencia
mediana
mediana en en enfermedad
enfermedad avanzada
avanzada
 El
El Factor
Factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico estáestá involucrado
involucrado enen la
la
proliferación
proliferación tumoral
tumoral
EGFR

 La
La inmensa
inmensa mayoría
mayoría de de los
los carcinomas
carcinomas colorrectales
colorrectales exhiben
EGFR

exhiben
receptor
receptor para
para factor
factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico (EGFR)
(EGFR)
 El
El bloqueo
bloqueo del
del EGFR
EGFR haha demostrado
demostrado actividad
actividad antitumoral
antitumoral en en
enfermedad
enfermedad avanzada.
avanzada.
Cetuximab en cáncer colorrectal
metastásico
Eficacia del Cetuximab en mCRC – en 2a y
3a línea
 Cetuximab
Cetuximab oo Cetuximab
Cetuximab + + Irinotecán
Irinotecán enen mCRC
mCRC refractaria
refractaria aa irinotecán
irinotecán
Tercera
Tercera
línea
línea

 Cunningham
Cunningham D,
D, et
et al.
al. N
N Engl
Engl JJ Med
Med 2004;351:337-345
2004;351:337-345
 Cetuximab
Cetuximab en
en mCRC
mCRC refractario
refractario aa Irinotecán,
Irinotecán, Oxaliplatino,
Oxaliplatino, Fluoropirimidinas
Fluoropirimidinas
 Lenz
Lenz HJ,
HJ, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2006;24:4914-4921.
2006;24:4914-4921.
en

 IRINOTECÁN
II en

IRINOTECÁN
 Folprecht
Folprecht G,
G, et
et al.
al. Ann
Ann Oncol
Oncol 2006;17:450-456.
2006;17:450-456.
1ra
Fase II
1ra
Fase

 Rougier
Rougier P,
P, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2004;22:Suppl:248s-248s.
2004;22:Suppl:248s-248s.   
en

 OXALIPLATINO
II en

OXALIPLATINO
 Tabernero
Tabernero J,J, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2007;25:5225-5232.
2007;25:5225-5232.
1ra
Fase II
1ra
Fase

 Bokemeyer
Bokemeyer C, C, et
et al
al for
for OPUS.
OPUS. Eur
Eur JJ Cancer
Cancer Suppl
Suppl 2007;5:236.
2007;5:236.
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Estudio
Estudio fase
fase III
III
 Multicéntrico
Multicéntrico
 Aleatorizado
Aleatorizado
Diseño
Diseño  Prospectivo
Prospectivo
 Pacientes
Pacientes concon cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
 Primera
Primera línea
línea

 FOLFIRI
FOLFIRI + + Cetuximab
Cetuximab es es superior
superior aa FOLFIRI
FOLFIRI
 Desenlace
Desenlace principal:
principal: Supervivencia
Supervivencia libre
libre de
de
progresión
progresión (PFS)
(PFS)
Hipótesis
Hipótesis  Cetuximab
Cetuximab confiere
confiere beneficio
beneficio aa KRAS
KRAS no
no mutados
mutados
(wtKRAS)
(wtKRAS)
 Análisis
Análisis de
de subgrupo
subgrupo retrospectivo
retrospectivo de
de la
la influencia
influencia de
de
la
la mutación
mutación del
del KRAS
KRAS en en los
los desenlaces
desenlaces
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Mayores
Mayores dede 18
18 años
años
 Adenocarcinoma
Adenocarcinoma de de colon
colon oo recto
recto
 Primera
Primera ocurrencia
ocurrencia de de enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Inclusión
Inclusión  No
No susceptible
susceptible de
de resección
resección con con intención
intención curativa
curativa
 Desempeño
Desempeño ECOGECOG PS PS 0,
0, 11 oo 22
 Función
Función hematológica,
hematológica, hepática
hepática yy renal
renal adecuadas
adecuadas
 EGFR
EGFR positivo
positivo en
en el
el tumor
tumor (inmunohistoquímica)
(inmunohistoquímica)

 Terapia
Terapia previa
previa con
con irinotecán
irinotecán
 Terapia
Terapia previa
previa con
con agentes
agentes anti
anti EGFR
EGFR
 Terapia
Terapia previa
previa para
para cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
Exclusión
Exclusión  Terapia
Terapia adyuvante
adyuvante terminada
terminada antes
antes de
de 66 meses
meses de
de inicio
inicio
de
de tratamiento
tratamiento
 Cirugía,
Cirugía, radioterapia
radioterapia oo droga
droga de
de investigación
investigación <30
<30 días
días
antes
antes de
de inicio
inicio
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Aleatorización
Aleatorización 1:1
1:1
 Procedimiento
Procedimiento de de bloques
bloques permutados
permutados estratificados
estratificados
 Estratificación
Estratificación por:
por:
Aleatorización
Aleatorización  Desempeño
Desempeño (ECOG
(ECOG PS
PS 0/1
0/1 vs.
vs. 2)
2)
 Región
Región (Europa
(Europa Occidental
Occidental vs.
vs. Europa
Europa Oriental
Oriental vs.
vs.
Otro)
Otro)
 Principal
Principal
 Supervivencia
Supervivencia libre
libre de
de progresión
progresión
 Secundario(s)
Secundario(s)
 Supervivencia
Supervivencia global
global
Desenlaces
Desenlaces  Tasa
Tasa de
de respuesta
respuesta (RR)
(RR) –– Respuesta
Respuesta completa
completa (CR)
(CR) +
+
parcial
parcial (PR)
(PR)
 Proporción
Proporción dede pacientes
pacientes operados
operados con
con intención
intención
curativa
curativa
 Retrospectivo:
Retrospectivo: Mismas
Mismas variables
variables por
por KRAS
KRAS
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Irinotecán
Irinotecán 180
180 mg/m2/día
mg/m2/día 1,
1, infusión
infusión intravenosa
intravenosa 30-90
30-90
minuto.
minuto.
 Folinato
Folinato 400
400 mg/m2/día
mg/m2/día 1,
1, infusión
infusión intravenosa
intravenosa de
de 120
120
minutos.
minutos.
FOLFIRI
FOLFIRI  Fluoruracilo
Fluoruracilo 400
400 mg/m2/día
mg/m2/día 1,1, bolo
bolo intravenoso.
intravenoso.
 Fluoruracilo
Fluoruracilo 2400
2400 mg/m2/día
mg/m2/día 1, 1, infusión
infusión continua
continua de
de 46
46
horas.
horas.
 Se
Se repite
repite cada
cada 22 semanas.
semanas.

 Cetuximab
Cetuximab 400
400 mg/m2/día,
mg/m2/día, infusión
infusión intravenosa
intravenosa dede 120
120
Cetuximab
Cetuximab +
+ minutos;
minutos; seguido
seguido por
por 250
250 mg/m2/día,
mg/m2/día, infusión
infusión intravenosa
intravenosa
FOLFIRI de
de 60
60 minutos
minutos cada
cada semana.
semana.
FOLFIRI
 FOLFIRI
FOLFIRI (ver
(ver arriba)
arriba)
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
Valoración Respuesta

FOLFIRI
FOLFIRI +
+ 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas
Cetuximab
Cetuximab

Repetir No progresión

Valoración Respuesta

2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas

FOLFIRI
FOLFIRI

No progresión
Repetir
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
Análisis
Análisis estadístico
estadístico
 Número
Número dede eventos
eventos (progresión)
(progresión) necesarios:
necesarios: 633
633
 Diferencia:
Diferencia: 20%
20% -- Hazard
Hazard ratio
ratio (HR):
(HR): 0.8
0.8
 Potencia:
Potencia: 80%
80%
 Alfa:
Alfa: 5%
5% (dos
(dos lados,
lados, log-rank)
log-rank)

Análisis
Análisis de
de supervivencia
supervivencia
 PFS
PFS por
por Kaplan-Meier
Kaplan-Meier
 Comparación
Comparación entre
entre las
las curvas:
curvas: Log-rank
Log-rank
 Comparación
Comparación de de RR
RR yy Proporción
Proporción de de cirugías
cirugías con
con intención
intención curativa:
curativa:
Cochran-Mantel-Haenzel
Cochran-Mantel-Haenzel test test
 La
La heterogeneidad
heterogeneidad de de los
los efectos
efectos por
por subgrupo
subgrupo dede KRAS
KRAS fue
fue evaluada
evaluada
por
por un
un test
test formal
formal de
de interacción
interacción
 Se
Se establecieron
establecieron los
los HR
HR entre
entre los
los 22 brazos
brazos del
del estudio
estudio
CRYSTAL

Eric Van Cutsem -


2009 mCRC

n=1198

Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


CRYSTAL
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI

N
N 599
599 599
599

Hombres
Hombres 61.6%
61.6% 59.4%
59.4%

Edad
Edad mediana
mediana 61
61 61
61

ECOG
ECOG 00 55.1%
55.1% 53.1%
53.1%

ECOG
ECOG 11 41.1%
41.1% 43.4%
43.4%

ECOG
ECOG 22 3.5%
3.5% 3.5%
3.5%

Recto
Recto 387.1%
387.1% 37,6%
37,6%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


Abreviaturas CRYSTAL
 PFS: Supervivencia
mCRC
libre de progresión
 RR: Tasa de
respuesta
 R0: Cirugía sin n=1198
evidencia de lesión
residual metastásica
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

PFS RR PFS RR  HR para PFS:


Todos 0.85,
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9% p=0.048
 OR para RR:
1.4, p=0.004
Cirugía Cirugía  OR para R0:
Curativa: 3.7% Curativa: 7.0% 3, p=0.002

R0 R0
1.7% 4.8%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI + Cetuximab: 8.9 meses
FOLFIRI: 8.0 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Abreviaturas
CRYSTAL
 PFS: Supervivencia
libre de progresión mCRC
KRAS conocido
 OS: Supervivencia
global
 RR: Tasa de
respuesta n=540
 R0: Cirugía sin
evidencia de lesión
n=192
residual metastásica KRAS mutado n=348 KRAS no mutado
(35.6%) (64.4%)

Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI

PFS: PFS: PFS: PFS:


7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9

OS: OS: OS: OS:


17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses

RR: RR: RR: RR:


36.2% 40.2% 43.2% 59.3%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


Abreviaturas
CRYSTAL
 PFS: Supervivencia
libre de progresión mCRC
KRAS conocido
 OS: Supervivencia
global
 RR: Tasa de
respuesta n=540
 R0: Cirugía sin
evidencia de lesión
n=192
residual metastásica KRAS mutado n=348 KRAS no mutado
(35.6%) (64.4%)

Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI

PFS: PFS: PFS: PFS:


7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9

OS: OS: OS: OS:


17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses

RR: RR: RR: RR:


36.2% 40.2% 43.2% 59.3%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia libre de progresión


FOLFIRI + Cetuximab: 9.9 meses
FOLFIRI: 8.7 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Cetuximab + FOLFIRI en
mCRC
En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)

Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
CRYSTAL – Toxicidad grado 3-4
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI

%
% 61
61 79.3%
79.3%

Cutáneas
Cutáneas 0.2%
0.2% 19.7%
19.7%

Diarrea
Diarrea 10.5%
10.5% 15.7%
15.7%

Infusionales
Infusionales 00 2.5%
2.5%

Neutropenia
Neutropenia 24.6%
24.6% 28.2%
28.2%

Serios
Serios 19.2%
19.2% 26.0%
26.0%

Muerte
Muerte 0%
0% 0%
0%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


CRYSTAL
Abreviaturas mCRC

 PFS: Supervivencia
libre de progresión
 RR: Tasa de n=1198
respuesta
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI

 HR para PFS:
PFS RR PFS RR 0.85,
Todos p=0.048
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%  OR para RR:
1.4, p=0.004

KRAS no mutado PFS RR PFS RR


(n=348) 8.7 meses 43.2% 9.9 meses 59.3%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417


CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
1
Conclusión 1

 El
El tratamiento
tratamiento en
en primera
primera línea
línea con
con Cetuximab
Cetuximab + + FOLFIRI,
FOLFIRI, al
Conclusión

al
compararlo
compararlo con
con FOLFIRI
FOLFIRI (sin
(sin Cetuximab),
Cetuximab), redujo
redujo el
el riesgo
riesgo de
de
progresión
progresión de
de cáncer
cáncer rectal
rectal colorrectal
colorrectal metastásico.
metastásico.
2
Conclusión 2
Conclusión

 El
El beneficio
beneficio del
del Cetuximab
Cetuximab se
se confina
confina aa los
los pacientes
pacientes con
con KRAS
KRAS no
no
mutado
mutado
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Calidad de vida (QoL) en el


estudio CRYSTAL
G. Folprecht, M. Nowacki, I. Lang, et al. Cetuximab plus FOLFIRI first
line in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): A
quality-of-life (QoL) analysis of the CRYSTAL trial. J Clin Oncol
27:15s, 2009 (suppl; abstr 4076)

Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 - 2009
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr


Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr


Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
- QoL

Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr


CRYSTAL
Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;
abstr 4076)
1
Conclusión 1
Conclusión

 La
La adición
adición de
de Cetuximab
Cetuximab +
+ FOLFIRI
FOLFIRI no
no afecta
afecta la
la calidad
calidad de
de vida.
vida.
Resectabilidad después de
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cetuximab en mCRC –
CELIM
Bechstein WO, Lang H, Köhne C, et al. Resectability and
agreement between surgeons: Review of CT and MR scan of
the CELIM study: (Multicenter randomized trial of
cetuximab/FOLFOX versus cetuximab/FOLFIRI in unresectable
liver metastases. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr
4091)
Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 - 2009
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)
CELIM

Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;


abstr 4091)