MNSCLC 2009 Roche Modulo Global

Capacitación de NSCLC
Objetivos
• Al terminar el ejercicio el estudiante estará en condiciones de:
• Comprender superficialmente la naturaleza del cáncer
• Identificar la importancia del cáncer del pulmón
• Entender la historia natural, investigaciones diagnósticas básicas,
estadificación, formulación de plan, intención de tratamiento de los
pacientes con NSCLC
• Conocer las supervivencias medianas, tasa de respuestas, supervivencias
libres de progresión con las diferentes estrategias de tratamiento –
basadas en evidencia.
• Tener conocimiento de las estrategias de tratamiento con quimioterapia en
NSCLC avanzado en primera línea, en segunda línea, y más allá.
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los
avances en terapia antiangiogénica en cáncer del pulmón avanzado
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los
avances en terapia contra el EGFR en cáncer del pulmón avanzado
Capacitación de NSCLC
Objetivos
• Conocer los estudios más importantes que establecen los avances en
terapia con Pemetrexed en cáncer de pulmón avanzado
• Conocer los aportes de los estudios Fase IV con Bevacizumab en
NSCLC
• Conocer los méritos relativos de las diferentes estrategias de
tratamiento – específicamente la terapia de mantenimiento con Erlotinib
en NSCLC
• Poder hacer un paralelismo y contraste entre Erlotinib y Gefitinib
• Poder argumentar con eficacia a favor de la estrategia de mantemiento
con erlotinib sobre mantenimiento con pemetrexed
• Argumentar con eficacia a favor de quimioterapia de segunda línea con
erlotinib y no con gefitinib, ni pemetrexed, ni docetaxel.
• Reconocer el impacto de la histología en el manejo farmacológico del
NSCLC
• Reconocer el impacto de las mutaciones del EGFR en el manejo
farmacológico, y pronóstico del NSCLC
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Temario
Tipos de Estudios Clínicos
Los estudios clínicos van en FASES
II IIII III
III IV
IV
 Dose-finding
Dose-finding
studies
studies
 Safety-Efficacy
Safety-Efficacy
(Seguridad
(Seguridad yy


De
De registro
registro
Objetivo:


4
Post-registro
Post-registro
Objetivo:
(Encontrar Objetivo: Objetivo:
(Encontrar la
la eficacia)
eficacia) Posicionar
dosis)
dosis)
Posicionar el
el Establecer
Establecer
 Son
Son en
en una
una medicamento
medicamento aspectos
aspectos
 Objetivo:
Objetivo: indicación
indicación en
en el
el estándar
estándar adicionales de
adicionales de
Encontrar
Encontrar la
la (Cáncer
dosis máxima (Cáncer dede de
de manejo
manejo de de la
la seguridad y
seguridad y
dosis máxima estómago). enfermedad. eficacia que sólo
tolerada estómago). enfermedad. eficacia que sólo
tolerada son observables
 Pacientes
Pacientes concon  Prospectivo,
Prospectivo, son observables
 Objetivo
Objetivo en
enfermedad
enfermedad aleatorizado,
aleatorizado, en
secundario:
secundario: seguimientolargos
Establecer avanzada
avanzada que que controlado
controlado –– seguimientolargos
Establecer las
las , o con un número
toxicidades ha
ha recibido
recibido donde
donde el
el control
control , o con un número
toxicidades más
más demasiado
relevantes.
relevantes. múltiples
múltiples esun
esun estándar
estándar demasiado
esquemas aceptado grande de
grande de
 Establecer
Establecer esquemas aceptado
previos, pacientes.
pacientes.
alguna
alguna evidencia
evidencia previos, con
con internacionalme
internacionalme
de
de actividad
actividad buen
buen nte
nte  Pueden ser
Pueden ser
antitumoral
antitumoral desempeño.
desempeño.  Frecuentement aleatorizado u
aleatorizado u
Frecuentement
 Objetivo: e: observacionales.
observacionales.
 Pocos pacientes,
Pocos 15-30
pacientes,
pacientes Objetivo: e: multicéntrico
multicéntrico
50-200 pacientes
Eficacia >300 pacientes Miles de pacientes
múltiples
múltiples Eficacia yy la
la yy multinacional
multinacional
enfermedades. seguridad 80-200 millones de dólares
enfermedades. seguridad
Meta-análisis
Cuando varios estudios Fase III de una misma estrategia no dan
resultados concluyentes, o dan resultados insuficientes, se puede
realizar un meta-análisis
Filosofía
Filosofía
 Agrupar
Agrupar los
los hallazgos
hallazgos de
de TODOS
TODOS los
los estudios
estudios posibles
posibles (tanto
(tanto los
los
positivos
positivos como
como los
los negativos)
negativos) para
para obtener
obtener un
un resultado
resultado que
que articule
articule
el
el mejor
mejor resumen
resumen posible
posible de
de todos
todos ellos
ellos (Una
(Una especie
especie de
de sumatoria)
sumatoria)
Tipos
Tipos
 Sin información individual de pacientes
Sin información individual de pacientes
 Usualmente, insuficientes para establecer beneficio
Usualmente, insuficientes para establecer beneficio
 Muchos sesgos potenciales
Muchos sesgos potenciales
 Con información individual de pacienes
Con información individual de pacienes
 A menudo clarifican la situación
A menudo clarifican la situación
 Muy costosos
Muy costosos
 Cochrane collaboration
Cochrane collaboration
Observational Cohort Studies
Los estudios observacionales de cohorte (OCS) son estudios
descriptivos especiales, usualmente fase IV
Filosofía
Filosofía
 Incluir
Incluir pacientes
pacientes que
que reciben
reciben el
el tratamiento
tratamiento de
de interés
interés en
en prácticas
prácticas
de
de la
la comunidad
comunidad internacional.
internacional.
 Buscan
Buscan detectar
detectar peligros
peligros no
no detectados
detectados en
en los
los estudios
estudios Fase
Fase II -- III
III
Características
Características
 Prospectivo
Prospectivo
 Altamente estructurado
Altamente estructurado
 Múltiples variables de interés analizadas
Múltiples variables de interés analizadas
 Seguimiento estricto
Seguimiento estricto
 Multinacionales
Multinacionales
 Infraestructura requerida: Grande
Infraestructura requerida: Grande
 Usualmente, patrocinados por la industria
Usualmente, patrocinados por la industria
Vivo
Muerto
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
Cada uno vive por 3.5 años

3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
.. Y otros 2 iguales
10
Número de vivos
1 2 3 4
Tiempo (años)
100
% de vivos
1 2 3 4
Tiempo (años)
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
La mitad viven
cada uno 3.5 años 3.5 años
La mitad viven
cada uno 2 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
10
2
10/10
100%
5/10
50%
2
2 años
3.5 años
2 años 3.5 años

2 años
1 año 3.5 años
3.5 años
5 viven
cada uno 3.5 años
3 viven 3.5 años
cada uno 2 años
2 fueron seguidos
por sólo 1 año 2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
100%
5/8
50%
2
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2
10/10 8/8
10/10
100% 100%
5/8
5/5
50% 50%
2 2
2 años
3.5 años
2 años 3.5 años
2 años
1 año 3.5 años
3.5 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
2 años 3.5 años
1 año 3.5 años

3 viven
cada uno 3.5 años, 3.5 años
3 fueron seguidos
por 3.5 años,
3 viven
cada uno 2 años,
2 fueron seguidos 2 años
por sólo 1 año
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2/5
2
? ?
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2/5
? ?
2
Temario
Generalidades del cáncer
Mauricio Lema Medina MD
http://www.oncoundergrad.blogspot.com/
Creado por: Mauricio Lema Medina -
LemaTeachFiles© - 2009
Evolución de las causas de la muerte por cáncer
en varones
Pancreas
70
Hígado
Próstata
Rata por 100.000 población
Estómago
60
Pulmón
Coloectal
Leucemia
50
40
30
20
10
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Año
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.

Estadísticas de Cáncer en
Varones
Incidencia Estimada Muertes Estimadas
Melanoma de la piel 4% 3% Esófago
Cavidad oral y faringe 3% 31% Bronquios y Pulmón
Bronquios y pulmón 14% 5% Páncreas
Páncreas 2% 3% Hígado
Riñón y pelvis renal 3% 3% Estómago
Colorectal 10% 10% Colorectal
Próstata 29% 11% Próstata
Vejiga 6% 3% Vejiga
Leuce,oa 3% 4% Leucemia
Linfoma No-Hodgkin 5% 5% Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros 19% 22% Todos los otros

Evolución de las causas de la muerte por cáncer en
mujeres
40 Uterus†
Rata por 100,000 Mujeres en Población
Mama
Pancreas
Ovario
Estómago
30 Pulmón
Colorectal
20
10
0
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Año

Estadística de Cáncer en
Mujeres
Incidencia Estimada Muertes Estimadas
2% CNS
Melanoma de la Piel 3%
15% Mama
Tiroides 2%
25% Bronquios y Pulmones
Mama 30%
5% Páncreas
Bronquios y pulmón 12%
2% Estómago
Páncreas 2%
11% Colorectal
Colorectal 11%
5% Ovario
Ovario 4%
2% Uterine corpus
Uterine corpus 6%
5% Linfoma No-Hodgkin
Vejiga 2%
4% Leucemia
Linfoma No-Hodgkin 4%
2% Mieloma Múltiple
Todos los otros 22%
21% Todos los otros
Masculino
Incidencia: 216/100.000
N: 32102
Femenino
N: 38649
Todos los sitios

Colombia
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino
Mortalidad: 141/100.000
N: 20441
Femenino
N: 21609
Todos los sitios

Colombia
Masculino
N: 2801
Femenino
N: 1714
Broncogénico
Masculino
N:2781
Femenino
N: 1704
Broncogénico
Colombia
Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más
frecuentes
Cáncer Casos / Casos / Casos / año Muertes / Muertes /
año año año Casos por
hombres mujeres año
Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79

Cérvix uterino 5901 5901 (9.7%) 2339 (7.0%) 0.39
Mama 5636 5636 (9.2%) 1781 (5.3%) 0.31
Pulmón 2493 1509 4002 (6.5%) 3565 0.89
(10.7%)
Colon y recto 1618 1982 3600 (5.9%) 1776 (5.3%) 0.49
Próstata 3172 3172 (5.2%) 1898 (5.7%) 0.60
Leucemias 1092 1050 2142 (3.5%) 1552 (4.6%) 0.72
Cuerpo uterino 2066 2066 (3.3%) 557 (1.6%) 0.27
Linfoma No Hodgkin 909 637 1546 (2.5%) 665 (2.0%) 0.43
Páncreas 669 659 1328 (2.1%) 1580 (4.7%) 1.18
Sistema nervioso central 650 576 1226 (2.0%) 976 (2.9%) 0.79
Esófago 696 433 1129 (1.8%) 945 (2.8%) 0.83
Vejiga 716 351 1067 (1.7%) 361 (1.0%) 0.34
Ovario 1050 1050 (1.7%) 689 (2.0%) 0.65
Susceptibilidad genética
Carcinógenos químicos
Daño del DNA Radiación
Agentes infecciosos
Mutación Translocación Amplificación
Transformación

Crecimiento Tumoral y
Detección
Número de Células Cancerosas
1012
109 Umbral
Diagnóstico
(1cm)
tiempo
Cáncer Cáner
Indetectable Detectable
Límite de Muerte
Detección
Clínica

Células Cancerosas -
Normales
• Pérdida de la inhibición • Rara expresión de
de contacto oncogenes
• Aumento factores de
crecimiento • Expresión ordenada
• Expresión de oncogenes y coordinada de
• Pérdida de genes factores de
supresores de tumores crecimiento
• Neovascularización • Presencia de genes
supresores de
tumores
• Vascularización
apropiada
Oncogenes
Telomerasa Neovascularización
Mecanismos del Cáncer
Apoptosis
Genes Supresores de Tumores
Enfoque del paciente con
cáncer
Sospecha Clínica
Confirmación patológica

SIN DIAGNÓSTICO
INCONTROVERTIBLE
(PATOLOGÍA)
NO ES POSIBLE FORMULAR
UN PLAN DE MANEJO
ONCOLÓGICO
ADECUADO

Tumor Estrategia diagnóstica
(Obtención de tejido)
Gástrico Endoscopia digestiva
Cérvix Colposcopia
Mama BACAF o B. Excisional
Colon Colonoscopia
Recto Colonoscopia
Pulmón Broncoscopia o Biopsia dirigida
por TAC
Testículo Cirugía (Orquidectomía inguinal)
Linfoma Resección de Ganglio

Ovario CirugíaCreado por: Mauricio Lema Medina -
Confirmación patológica
Estadificación Estado funcional

Estadificación Estado funcional
Curabilidad
Capacidad
Para tolerar
Tratamiento
Estrategia (tóxico)
Terapéutica

Búsqueda sistemática
De enfermedad
Metastásica en los
Sitios donde es más
común
Estadificación
Localizado
Metastásico

Estadificación con el TNM
• T:
– Tumor
• N:
– Compromiso de los ganglios linfáticos
regionales (lymph Nodes)
• M:
– Compromiso a distancia (Metastasis)

Cáncer del pulmón (C349)
Células No Pequeñas
Tumor primario (T)
TX: El tumor primario no puede ser evaluado, o el tumor se ha comprobado por la
presencia de células malignas en el esputo o secreciones bronquiales pero no ha sido
visualizado por broncoscopia o imágene.
T0: No hay evidencia de tumor primario.
Tis: Carcinoma in situ
T1: Un tumor que tiene ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado por pleura pulmonar o
visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que un lóbulo
bronquial (es decir, no en el bronquio principal).
T2: Un tumor con cualquiera de las siguientes características de grado o tamaño: >3 cm
en su dimensión mayor Compromete el bronquio principal y está ≥2 cm distal
de la carina Invade la pleura visceral Está relacionado con atelectasias o neumonitis
obstructiva que se extiende a la región hiliar pero que no compromete todo el
pulmón
T3: Un tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes:
pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura
mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la
carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis
obstructiva de todo el pulmón
T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el
mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo
vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con
derrame pleural maligno.
Compromiso ganglionar (N)
NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
N0: No hay metástasis a
los ganglios linfáticos regionales.
N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales
ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios
intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario.
N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o
Ambos.
N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral,
escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular

Metástasis a distancia (M)
MX: La presencia de metástasis distante no puede ser evaluada.
M0: No hay metástasis a distancia.
M1: Existe metástasis a distancia
Agrupación por estadios del AJCC

Carcinoma oculto: TX, N0, M0.
Estadio 0: Tis, N0, M0.
Estadio IA: T1, N0, M0.
Estadio IB: T2, N0, M0.
Estadio IIA: T1, N1, M0.
Estadio IIB: T2, N1, M0; T3, N0, M0;
Estadio IIIA: T1, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1, M0; T3, N2, M0;
Estadio IIIB: Cualquier T, N3, M0; T4, cualquier N, M0;
Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1
Células Pequeñas (SCLC)
Enfermedad en estadio limitado: El cáncer de pulmón de células
pequeñas en estadio limitado significa que el tumor está limitado al
hemitórax de origen, el mediastino y los ganglios supraclaviculares, lo
cual se puede abarcar dentro de un puerto tolerable de radioterapia.
Enfermedad en estadio generalizado: El cáncer de pulmón de células

pequeñas en estadio extenso corresponde al tumor que está demasiado
diseminado para ser incluido dentro de la definición de enfermedad en
estadio limitado.
Tumor Estadificación
Gástrico TAC Abdomen, Rx Tórax,
Laparoscopia
Cérvix Urografía excretora,
uterino Rectosigmoidoscopia (o TAC
Abdomen + RM pelvis), Rx Tórax
Mama Eco Abdominal, Rx Tórax,

Gammagrafía ósea
Colon TAC Abdomen + Rx Tórax
Recto TAC Abdomen + Rx Tórax
Pulmón TAC Tórax y cráneo,
Gammagrafía ósea
Estado funcional
Correspondencia entre las escalas de ECOG y Karnofsky
ECOG KARNOFSKY
Grado Criterios (simplificados) % Estado Funcional
0 Actividad normal 100 Capaz de activida normal;
no requiere de cuidado especial
90
1 Sintomático pero ambulatorio 80
70 Incapaz de trabajar; puede vivir en casa;
cuida de la mayoría de sus necesidades;
alguna asistencia variable se necesita
2 En cama < 50% del tiempo 60
50
3 En cama > 50% del tiempo 40 Incapaz de cuidarse a si mismo; requiere
institucionalización u hospitalización
30 La enfermedad está progresando rápido
4 En la cama 100% del tiempo 20
10
5 Muerto 0 Muerto

Estadío
E: Temprano E: Avanzado
D: Bueno D: Bueno
Desempeño
E: Temprano E: Avanzado
D: Malo D: Malo

E: Temprano
D: Bueno
• Usualmente curable
• Usualmente tratable con medidas
locoregionales
– Cirugía
– Radioterapia
• Quimioterapia en algunos casos
– Disminuir riesgos de recurrencia
– Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
• Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento

E: Temprano
D: Malo
• Usualmente curable
• Usualmente tratable con medidas
locoregionales
– Cirugía
– Radioterapia
• Quimioterapia en algunos casos
– Disminuir riesgos de recurrencia
– Cuando es modalidad fundamental de
tratamiento (i.e. Linfomas)
• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento
E: Avanzado
D: Bueno
• Usualmente incurable
• Terapia sistémica o multimodal es la regla
• Expectativa de curación en algunos:
– Tumores germinales de ovario y testículo
– Enfermedad trofoblástica gestacional
– Linfomas y leucemias
– Carcinoma de células pequeñas
– Carcinoma de mama, etc
• Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento

E: Avanzado
D: Malo
• Usualmente incurable
• Expectativa de vida corta (< 3 meses)
• Terapia para controlar los síntomas
– Dolor
– Disnea
– Ansiedad
– Constipación, etc
• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del
tratamiento antineoplásico específico

Tratamiento
• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia
– Citostáticos
– Hormonas
– Terapia biológica
– Terapia altas dosis (trasplante autólogo médula ósea)
• Inmunoterapia
– Convencional
– Trasplante médula ósea alogénico convencional
– Trasplante médula ósea de intensidad reducida
• Medicina Nuclear
Terapias locorregionales
Tumor Procedimiento Quirúrgico Usual
Gástrico Gastrectomía
Cérvix uterino Histerectomía radical + Linfadenectomía
retroperitoneal
Mama MRM o BCS + Vaciamiento Axilar o Ganglio
Centinela
Colon Colectomía
Recto Resección abdominoperineal o
Transmesorrectal
Pulmón - NSCLC Lobectomía o Pneumonectomía
Pulmón - SCLC Biopsia
Linfoma Biopsia
Ovario Anexohisterectomía + Omentectomía +
Linfadenectomía retroperitoneal
Próstata Prostatectomía radical

Tumor Radioterapia
Gástrico Adyuvante
Cérvix uterino Pélvica + Braquiterapia
Mama Parrilla costal
Colon -
Recto Pélvica
Pulmón - NSCLC Mediastino y lecho
Pulmón - SCLC Mediastino y lecho + Cerebro
Linfoma Campo comprometido
Ovario -
Próstata Pélvica / Braquiterapia

Terapias sistémicas

Tumor I II IIIa IIIb IV
Gástrico CQR o QC CQR o QC CQR o CQR o QC Q
QC
Cérvix uterino C o QC QR o QC QR QR Q
Mama CQR CQR CQR QCR Q
Colon C CQ CQ CQ Q
Recto C CQR CQR CQR Q
Pulmón - NSCLC C CQ QCR QCR Q
Pulmón - SCLC QR QR QR QR QR
Linfoma QR QR Q Q Q
Ovario CQ CQ CQ CQ Q
Próstata C C R R Q
Cambios desde 2006-2009
Tumor Quimioterapias de primera línea
Gástrico FU + (Folinato) +Antraciclina + Cisplatino
Cérvix uterino Cisplatino +/- Paclitaxel +/- Ifosfamida
Mama (F)AC + Paclitaxel +/- Trastuzumab

Colon FU + Folinato + Oxaliplatino
Recto FU + Folinato + Oxaliplatino
Pulmón - NSCLC Platino + Otro(s)
Pulmón - SCLC Cisplatino + Etopósido
Linfoma CHOP o ABVD
Ovario Platino + Paclitaxel
Próstata Docetaxel

Quimioterapia paliativa
Cáncer del pulmón de células no
pequeñas
Meta-análisis – primera línea
Estadíos 3B y 4
NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves
Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual
Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2008 26: 4617-4625
LemaTeach® Files
2008
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
QT + Biológicos – primera línea
Estadíos 3B y 4
Sandler A, Gray R, Perry M. et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
LemaTeach® Files
2008
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
Inhibidor EGFR en 2ª y 3ª línea
Estadío 4
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. the National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group, Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 353: 123-
132
LemaTeach® Files
2008
1ª línea 2ª línea 3ª línea
EOX
Gástrico TCF
CF
Pemetrexed
NSCLC Dupleta con platino Docetaxel Erlotinib
Erlotinib
+/-Bevacizumab
Próstata* Docetaxel
Cérvix Cisplatino + Topotecán
FOLFIRI + Bevacizumab Otro agente

Colon FOLFOX + Bevacizumab Irinotecán u Cetuximab**
FOLFIRI + Cetuximab Oxaliplatino
Taxanos +/- Gemcitabina
Mama Antraciclinas +/- Vinorelbina Otros
Biológicos Capecitabina
*Hormonorrefractario
** No utilizado en líneas previas
Mejor terapia de soporte vs quimioterapia en
enfermedad incurable
- Supervivencia mediana en meses -
LemaTeach® Files
2008
SOBREVIDA A 5 AÑOS
Cáncer I II III IV
Gástrico 50 29 13 3
Cérvix uterino 85 60 30 10
Mama 90 70 60 40
Colon 90 72 50 15
Recto 90 74 35 2
Pulmón - NSCLC 50 30 15 3
Pulmón - SCLC 60 25 25 5
Linfoma Hodgkin 90 80 65 18
Large Cell NHL 90 70 40 20
Ovario 75 50 20 5
Próstata 87 75 62 29

Temario
Carcinoma broncogénico
Pulmón
% Mejoría 15
1995-2000 15
1983-85 14
1974-76 13
11,5 12 12,5 13 13,5 14

Supervivencia a 5 años a
14,5 15 15,5 16
través de los años

Carcinoma broncogénico de
células no pequeñas
• Epidemiología en Colombia
– 4002 casos por año
– 3565 muertes por año
– 10.7% de las muertes por cáncer
– El 80% de los carcinomas broncogénicos son
de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung
Cancer – NSCLC).
– La supervivencia a 5 años es de 15%
Masculino
N: 2801
Femenino
N: 1714
Broncogénico
Masculino
N:2781
Femenino
N: 1704
Broncogénico
NSCLC
• Factores de riesgo (Riesgo relativo RR)
– 87% asociados a tabaquismo.
• 1 paquete por día incrementa el RR a 20.
• El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste
aún después de cesar el hábito, aunque
disminuye dramáticamente después de 5 años
de abstinencia.
• 10% de los fumadores desarrollan carcinoma
broncogénico
– Otros factores de riesgo incluyen:
– Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos
Incidencia de cáncer
broncogénico vs tiempo de
abstención tabáquica
Alquitrán
Oncogenes TSG
ras FHIT
myc RB
telomerasa p53
her2/neu p16
EGFR 3p-
3p-
FHIT Hiperplasia
p16
Ca in-situ
p53
ras Carcinoma Invasor
telomerasa RB
her2/neu myc
NSCLC
• Tamizaje
– Ninguna organización internacional recomienda
tamizaje para cáncer broncogénico.
– En investigación:
• Tomografía computada helicoidal en
– Fumadores (> 10 paquetes/año),
– > 60 años,
– asintomáticos.
– Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los
cuales 23 fueron estadío I.
Cáncer del pulmón
Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006
NSCLC
• Sospecha diagnóstica
– Tos,
– Disnea,
– Hemoptisis,
– Pneumonía,
– Derrame pleural,
– Dolor torácico,
– Dolor de hombro,
– Síndrome de Horner,
– Ronquera.
• Síntomas asociado a metástasis:

– Dolor óseo,
– compresión medular, etc.
NSCLC
• Sindromes paraneoplásicos:
– uñas en vidrio de reloj,
– osteoartropatía hipertrófica,
– hipercalcemia,
– SIADH,
– Sindrome de Cushing,
– Sindrome carcinoide,
– Sindrome Eaton-Lambert,
– degeneración cerebelo-cortical,
– neuropatía periférica.
• Tumor
– Tos • Metástasis a distancia
– Disnea – Cerebro
– Hemoptisis – Pleura
– Pneumonía postobstructiva – Hueso
– Dolor torácico – compromiso – Hígado
pleura parietal
– Adrenales
– Compromiso del ápex
– Pulmón contralateral
• Dolor en hombro
• Plexopatía braquial
• Sindrome de Horner
• Compromiso mediastinal
– Ronquera
– Sindrome de vena cava superior Presentación
–
–
Elevación del hemidiafragma
Disfagia
Cáncer del Pulmón
– Tamponamiento cardíaco
• Sindromes paraneoplásicos
– Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
– Hipercalcemia (Escamocelular)
– Sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
– Sindrome de Cushing
– Sistema nervioso
• Presentation with symptoms related to a paraneoplastic
• Encefalomielitis
• Neuropatía sensoria subaguda
• Opsoclonus
• Mioclonus
• Neuropatía sensorial
• Encefalopatía límbica
• Sindrome de Eaton-Lambert
• Sistémicos
– Anorexia Presentación
–
–
Pérdida de peso
Debilidad
Cáncer del Pulmón
– Fatiga
– Hipercoagulabilidad
– Dermatomiositis
NSCLC
• Diagnóstico
– Biopsia transbronquial,
– Biopsia guiada por tomografía,
– Biopsia obtenida por mediastinoscopia,
– Toracotomía
• Patología
– Adenocarcinoma (40%),
– Carcinoma escamocelular (30%),
– Carcinoma de célula grande (10-15%),
– Carcinoide
• Patrones de diseminación
– Hueso,
– Hígado,
– Cerebro,
– Pulmón,
– Adrenales.
NSCLC
Evaluación de la extensión
Examen físico
Rayos X de tórax
CT scan (tórax y abdomen superior)
Broncoscopia
SGOT, AST, CA
PET scan (?)
Sospecha de compromiso “Mediastino Normal”

mediastinal
Aspiración
transbronscoscopica Enfermedad Central Tumor Periférico
con aguja
Mediastinoscopia
Mediastinoscopia (Mediastinoscopia?)
Toracoscopia asistida por
y toracotomía & Toracotomía
video
Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983.
NSCLC
• Maniobras de estadificación
Rayos X de tórax,
Tomografía computarizada contrastada de tórax (con
extensión al hígado y adrenales).
Gammagrafía ósea
Tomografía contrastada de cráneo.
Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe

proceder a biopsia.
Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente

quirúrgicos que tienen:
Lesiones N1, N2 por imágenes,
Tumores ubicados centralmente,
Tumores pobremente diferenciados,
Tumores T3,
Candidatos marginales para cirugía
NSCLC
• TNM
• T1: < 3 cm,
• T2: 3 cm,
• T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco superior),
diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio
principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o
atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón.
• T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes
órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el
cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo
lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno.
• N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los

ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios
intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor
primario,
• N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral,
subcarinal o ambos.
• N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar
contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular.
• M1: Metástasis a distancia

NSCLC
• Estadificación (Resumida)
– IA: T1N0M0;
– IB: T2N0M0,
– IIA: T0-1N1M0;
– IIB: T2N1M0, T3N0M0;
– IIIA: T1-3N2M0, T3N1M0;
– IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0,
– IV: M1.
Temprano: Estadíos I y II
Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB.
Metastásico: Estadío IV, Recaida.
NSCLC
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico –
IA: 67%,
IB: 57%,
IIA: 55%,
IIB: 39%,
IIIA: 25%,
IIIB: 5%,
IV: <1%
100 pacientes – nuevos NSCLC
Estadío I y II – 20
Cirugía + QT adyuvante
Estadío III A – II Avanzado – 30

Quimiorradioterapia
Estadío IIIB / IV – 50
ECOG PS >2: 20 BSC
No Escamocelular: 18 Dupletas Platino + Bev, Pem/PlatinoErlotinib
Escamocelular: 12 Gemcitabina+PlatinoErlotinib; Cetuximab+Cis/Vinorelbina
Tratamiento
NSCLC
• Indicaciones de Cirugía
– Ausencia de compromiso mediastinal
o metastásico por imágenes
– mediastinoscopia que identifica
enfermedad de una sola estación con
compromiso microscópico
• Tipo de Procedimiento
• Pneumonectomía o Lobectomía
– Disección ganglios linfáticos
Contraindicación de Cirugía (Curativa) en
NSCLC
• Metástasis extratorácicas
• Sindrome de vena cava superior
• Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico
• Derrame pleural maligno
• Taponamiento cardíaco
• Tumor < de 2 cm de la carina
• Metástasis a tumor contralateral
• Tumor endobronquial bilateral
• Metástasis en ganglios supraclaviculares
• Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales
• Compromiso de la arteria pulmonar principal
• Contraindicaciones fisiológicas a la cirugía
– Paciente que no pueda tolerar una pneumonectomía
• Paciente no ambulatorio
• Infarto agudo al miocardio < 12 semanas
• Arritmias mayores no controladas
• Hipercapnia
• Hipertensión pulmonar
• Capacidad vital < 40% de lo predicho
• FEV1 < 1 L
Radioterapia en NSCLC
• Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos
• Como parte de terapia multimodal en estadío
IIIB
• Control de síntomas presentes o potenciales en
estadío IV
– Intratorácico
– Cerebral y Sistema Nervioso Central
– Hueso
NSCLC
• Estadíos I y II:
– CIRUGÍA
Resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con
Adecuada reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y
Sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente riesgosa.
La mortalidad por lobectomía es 3%
La mortalidad por pneumonectomía es 7%.
– QUIMIOTERAPIA POSTOPERATORIA (ADYUVANTE)

Varios estudios han demostrado que la quimioterapia incrementa la
sobrevida de pacientes con cáncer del pulmón resecado
Tegafur oral x2 años en adenocarcinoma,
Cisplatino + otro agente,
Vinorelbina + Cisplatino o
Carboplatino + Paclitaxel).
La quimioterapia incrementa la probabilidad de curación en 20%. Radioterapia:
La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad.
Se deben seleccionar cuidadosamente los candidatos para radioterapia
NSCLC
• Estadíos IIIA y IIIB:
– La adición de quimioterapia a la radioterapia (quimiorradiación)
incrementa la sobrevida en NSCLC estadío III.
La administración simultánea es más eficaz que la

secuencial (también es más tóxica).
Se recomienda a pacientes con buen desempeño

(asintomáticos y sintomáticos pero ambulatorios)
con una pérdida de peso menor del 5%.
Platino + (vinorelbina o gemcitabina o paclitaxel o

docetaxel).
NSCLC
• Estadíos IV:
– La quimioterapia incrementa la supervivencia
mediana (aproximadamente 1 mes) y calidad de
vida en pacientes con cáncer del pulmón
metastásico con buen desempeño y menos de 5%
de pérdida de peso al compararla con la mejor
terapia de soporte.
– Los agentes recomendados son:
• Cisplatino + Gemcitabina
• Cisplatino + Docetaxel
• Carboplatino + Paclitaxel
• Cisplatino + Vinorelbina
• Quimioterapia + Bevacizumab
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)
PA, 2P-A
PCB No CNS CNS
PA, 2P-A
GCB No Hemoptisis Hemoptisis
No escamoso Escamoso PG o PVCet
<75 años >75 años Vinorelbine
Erlotinib mEGFR Fumador /

wtEGFR
No fumador
Por: Mauricio Lema
Medna
BSC ECOG 2-4 ECOG 0-1 15/02/2009
IIIB/IV
Inicio
PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB:
Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC:
Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab;
CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
NSCLC
• Quimioterapia de segunda línea
– La quimioterapia de segunda línea en NSCLC ha
demostrado ser superior a la mejor terapia de soporte
cuando se utiliza
• Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas.
• Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.
Randomized Phase III Trial of Pemetrexed
Versus Docetaxel in Patients With Non-
Small-Cell Lung Cancer Previously Treated
With Chemotherapy. J Clin Oncol 2004 22:
1589-1597.
NSCLC
Estadío I, II, IIIA Cirugía Quimioterapia
Quimioterapia Cirugía
Estadío IIIA Quimioterapia Radioterapia
Pancoast
Radioterapia Cirugía
Estadío IIIB Quimioradiación
Desempeño > 70%
Estadío IV Quimioterapia
Cisplatino
BD(%) Excreción Unión al Depuración * Vol Vida Media

Renal (%) plasma (%) Distribución (hr)
(lit/kg)
- 2.3+/-9 - 6.3+/-1.2 0.28+/-0.07 0.53+/-0.1
* ml / (min*kg)

CISPLATINO
• Mielosupresión: Leucopenia es leve a moderada. Anemia
es común y puede responder a terapia con eritropoyetina.
Anemia hemolítica es rara.
• Náuseas y vómito: Severos y comunes. Usualmente inicia
1 hora y se extiende por varias horas o días. Se pueden
disminuir estos efectos con el uso de medicamentos
antieméticos como la dexametasona, ondansetron
(granisetron, tropisetron) y lorazepam.
• Daño tubular renal: Daño reversible (y ocasionalmente

irreversible) al riñón puede ocurrir especialmente si no hay
hidratación y diuresis adecuadas. El uso concomitante de
medicaciones nefrotóxicas aumenta el daño.

CISPLATINO
• Ototoxicidad: Pérdida de la audición de tonos altos es frecuente,
pero la pérdida de los tonos a frecuencias vocales es rara. Tinitus
es raro.
• Alteraciones electrolíticas: Pueden ser severas e incluyen:
hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia y
pueden ser observadas varios días después del tratamiento.
• Anafilaxis: Se puede observar después de varias administraciones.
• Neuropatías periféricas: Ocurren con frecuencia y pueden ser
muy incapacitantes. Usualmente ocurren con dosis por encima de
300 mg/m2.
• Otros efectos: Hiperuricemia y disfunción autonómica.

Carbono
Vinorelbina NO tiene el OH
Nitrógeno
Oxígeno Vincristina
Interfieren con la fase
M (mitosis) del ciclo R3
al interactuar con los
microtúbulos. Los
alcaloides de la vinca
y afines
(VINCRISTINA, R1
VINBLASTINA, R2
VINORELBINA) se
unen a los dímeros
de la tubulina y Grupos R de Vinblastina y Vinorelbina
causan su
desestabilización con R1
disolución del
microtúbulo.
R2
Alcaloides de la Vinca
R3 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Vinorelbina
Leucopenia
Limitadora de dosis
Vesicante
Alopecia: 10%
Ileus paralítico
Náuseas y Vómito : Rara
Neuropatía periférica: Rara

células pequeñas
células pequeñas
• Patología –
– Carcinoma de células pequeñas (SCLC)
• Célula pequeña, redonda y azul.
• Tiñe positivo para cromogranina y sinaptofisina (marcadores
neuroendocrinos)
• Patrones de diseminación
– Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal.
– Metástasis al:
• Hueso,
• Hígado,
• Cerebro,
• Pulmón,
• Adrenales.
SCLC
• Estadificación
– ESTADÍO LIMITADO:
• T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0:
• Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia.
– ESTADÍO EXTENDIDO:
• Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural.
• Supervivencia a 5 años
• Estadío I:
– Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia).
• Estadío Limitado:
– Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento,
– Supervivencia mediana 17 meses
– Curación en el 5-10%.
• Estadío Extendido:
– Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento.
– Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual
– Aproximadamente 3% se curan
Tratamiento
SCLC
Limitado Quimioterapia RT Tórax
Extendido Quimioterapia
Si respuesta... RT Craneal
SCLC
• Estadío I:
Cirugía seguida por quimioterapia con EP x 4 ciclos
• Estadío Limitado:
Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado
que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia
aumenta la sobrevida con estadío limitado.
La quimioterapia recomendada es EP x4 (Cisplatino + Etopósido).
Radioterapia craneal profiláctica.
• Estadío Extendido:
Se recomienda quimioterapia con EP x4-6
Cisplatino + Etopósido,
Carboplatino + Etopósido
Irinotecán + Cisplatino
Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: N Engl J Med 346:85–91, 2002.
El ETOPÓSIDO y otras
epipodofilotoxinas se
unen a la topoisomerasa
Etopósido II y al DNA causando
estabilización del
complejo evitando la
progresión del ciclo
celular en G2
Carbono
Nitrógeno
Oxígeno
Cloro
Fósforo
Azufre
Fluor

Etopósido
BD(%) Excreción Unión al Depuración * Vol Vida Media

Renal (%) plasma (%) Distribución (hr)
(lit/kg)
52+/-17 35+/-5 96 0.68+/-0.23 0.36+/-0.15 8.1+/-4.3
* ml / (min*kg)

Etopósido
Leucopenia
Limitadora de dosis (nadir 7 –14
días)
Náuseas y Vómito: Raros
Alopecia: 20-60%
Neuropatía periférica: 1-2%
Broncoespasmo si se administra
demasiado rápido

Temario
Generalidades de
quimioterapia sistémica en
cáncer del pulmón de células
no pequeñas avanzado
Era premantenimiento
Temario
• Enfermedad avanzada
– Primera línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– VEGF
» Avastin® (Bevacizumab) en primera línea
– EGFR
» Cetuximab en primera línea
» Gefitinib en primera línea
– Segunda línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– EGFR
• Temprana vs Retardada
Quimioterapia citotóxica de
primera línea en NSCLC
Quimioterapia basada en cisplatino en
NSCLC avanzado
100
Supportive care + CT
80 Supportive care
Meta-análisis que
60 confirma un
Survival (%)
40 beneficio en la
20 supervivencia en
0 NSCLC tratado con
QT
0 6 12 18 24
Time from randomisation (months)
Resultados de los estudios con cisplatino (11 estudios) NSCLC Collaborative Group.
BMJ 1995;311:899–909
Eficacia de los citotóxicos convencionales
en NSCLC
1.0
Probabilidad de supervivencia
0.8 Cisplatin / paclitaxel

Cisplatin / gemcitabine
0.6 Cisplatin / docetaxel
Carboplatin / paclitaxel
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30
Meses
ECOG trial 1594
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Schiller, et al. NEJM 2002
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
NSCLC
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1
n = 1725
R
GC CP
Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Cisplatino 75 mg/m2 día 1
Gemcitabina 1250 mg/m2 día 1 y 8 Pemetrexed 500 mg/m2 día 1
Cada 3 semanas Cada 3 semanas
Máximo 6 ciclos Máximo 6 ciclos
n = 862 n = 863
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)
Variable PC GC
Eficacia
Supervivencia global (meses) 10.3 10.3
Supervivencia a 1 año (%) 43.5 41.9
Supervivencia a 2 años (%) 18.9 14
Supervivencia libre de progresión (meses) 4.8 5.1
Respuesta objetiva (%) 30 28.2
Seguridad (Toxicidades grado 3 y 4)
Neutropenia (%) 15 27
Anemia (%) 6 10
Trombocitopenia (%) 4 13
Neutropenia febril (%) 1 4
Alopecia (%) 12 21
Náuseas y vómito (%) 7 4
Tranfusión glóbulos rojos (%) 16.1 28.9
Transfusión de plaquetas (%) 1.8 4.5
+ Gemcitabina (CG)

+ Gemcitabina (CG)

+ Gemcitabina (CG)

Excision Repair Complex
Daño al DNA (ie, Cisplatino)
ERC se une al DNA
Excisión del daño
Reparación del daño
DNA doble cadena intacto
Supervivencia luego de resección
según niveles de ERCC1
Simon et al, Chest 2005: 978-83
ERCC1 y Respuesta a QT (IALT)
Olaussen et al, NEJM 2006: 335: 983-91
MADe-IT
NSCLC
Expresión RRM1
Alto (No gemcitabina) Bajo (Gemcitabina)
Expresión ERCC1 Expresión ERCC1

Alto (No platino) Bajo Alto Bajo (Platino)
Docetaxel Docetaxel Gemcitabina Gemcitabina

Vinorelbina Carboplatino Docetaxel Carboplatino
Estudio MADe-IT E1594
Supervivencia mediana (meses) 13.4 8
Supervivencia a 6 meses (%) 87 58
Supervivencia a 12 meses (%) 62 33
Respuesta objetiva (%) 42 19
Dianas moleculares definidas
(“Target”-therapy) en primera línea
Ligando
Anti EGFR MoAbs
Anti VEGF PIP2 RTK inhitors anti PDGF Farnesyl-transferase

PI3K
PIP3 inhibitors
PI3K inhibitors
Grb2/mSOS
TK inhibitors Anti VEGF PDK1 AKT RTK inhibitors anti EGF RAS
mTOR mTOR Protein
inhibitors
synthesis Raf & MEK Raf GAP
p70S6k inhibitors
MEK
ECM ERK1/2
Factores de
Cytoskeleton transcripción
AP-1(Jun-Fos)
Serum Response Factor
Integrin FAK
Kinasas
Integrin Inhibitors c-Src activadas
STAT Cell-Cycle MYC
JAK regulation CiclinaD
Ciclinas/cdks
PKC Núcleo
PLC-γ HDAC inhibitors
Ca2+ Steroid hormone
PIP2 receptors
DAG
El “Switch” angiogénico
Mutación Tumor Secreción de Crecimiento tumoral Los inhibidores de la

somática Pequeño Factores acelerado, metástasis angiogénesis pueden
- Avascular -proangiogénicos revertir el proceso
- Angiogénesis -
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182-6

VEGF: Factor fundamental en angiogénesis
• Factor trófico para células endoteliales
• Fundamental para la angiogénesis
• También conocido como VEGF-A
• Moléculas relacionadas
– VEGF-B, C and D
• 45,000Da
• 4 Isoformas
– VEGF121
– VEGF165 *
– VEGF189
– VEGF206
Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7

La familia de los VEGF
Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

VEGF y la permeabilidad vascular: ‘vascular leak’
Vaso tumoral Vaso normal
• Promueve la diseminación tumoral
• Incrementa la presión intersticial
• Disminuye la penetración de citotóxicos al tumor
VEGF = vascular endothelial growth factor Jain RK. Semin Oncol 2002;29(Suppl.16):3-
9
La Angiogénesis hace parte de los procesos
de formación, crecimiento tumoral, y
metástasis
Estadíos Tumor Crecimiento Invasión Micrometástasis Metástasis
premalignos Maligno Tumoral Vascular silenciosas aparentes
Tumor avascular Switch Tumor “intravasación” Siembras a Angiogénesis
angiogénico vascularizado de células tumorales distancia secundaria
Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis
Anticuerpos contra los

receptores VEGF Receptores VEGF solubles
Anticuerpos que inhiben VEGF (VEGF-TRAP)
(ie, Bevacizumab)
↑ Permeabilidad
VEGF Canal
VEGFR2 catiónico
Pequeñas moléculas P– –P
–P P– –P
P– –P inhibidoras de P–
P– receptores de VEGF P– –P
–P
(TKIs)
(e.g. PTK-787)
Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia

Ribozymes
(Angiozyme)
Angiogenesis Linfangiogénesis
Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de
terapia antiangiogénica
Avastin ® (Bevacizumab)
Mecanismo de acción
El Avastin ® tiene efecto antitumoral en 3 formas:
– Promueve la regression de la microvasculatura tumoral existente
– Normaliza los vasos tumorales que quedan
– Inhibe el nuevo crecimiento de vasos o neovascularización
Hemoptisis
• 6 episodios serios
• Todos con tumores centrales
• 4 fatales
• 4 en carcinoma epidermoides
• Diferente a la epistaxis
Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Randomized phase II trial comparing bevacizumab

plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated
locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun
1;22(11):2184-91
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
NSCLC – No escamocelulares
PS 0-1
n = 878
PC BPC
Carboplatino AUC 6 Carboplatino AUC 6
Paclitaxel 200 mg/m2 Paclitaxel 200 mg/m2
Cada 3 semanas (Hasta 6 ciclos)
Máximo 6 ciclos Bevacizumab 15 mg/m2
n = 444 (Hasta progresión)
Cada 3 semanas
n = 434
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab
for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
• Inclusión • Exclusión
– Estadío IIIB con derrame – Epidermoide
– Hemoptisis
pleural o IV; carcinoma de
– Metástasis al sistema nervioso central
células no pequeñas no
– Embarazo o lactancia
previamente tratado con
– Diátesis hemorrágica o coagulopatía
quimioterapia
– Anticoagulación terapéutica
– PS ECOG 0 o 1
– ASA > 325 mg/d
– Excreción de proteinas por – AINES crónicos
orina < 500 mg/24 horas – Radioterapia en los últimos 21 días
– Función hepática, – Cirugía mayor en los últimos 28 días
hematológica y renal – Enfermedad cardiovascular significativa
adecuados. – Hipertensión no controlada.
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with

Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550


Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-
Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-
Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Brazos PC + Bev PC
Pacientes 434 444
Supervivencia mediana en 12.5 10.2
meses p=0.007, HR= 0.77
Supervivencia libre de 6.5 4.5
progresión en meses p= 0.0001, HR= 0.62
Variable PC BPC
Toxicidad
Neutropenia grado 4 (%) 0.7 4.4
Anemia (%) 0.9 0.9
Trombocitopenia (%) 0.2 1.6
Neutropenia febril (%) 1.8 4
Neutropenia febril grado 5 (%) 0.2 1.2
Hiponatremia (%) 1.1 3.5
Hipertensión grado 3 (%) 0.5 6.8
Hipertensión grado 4 (%) 0.2 0.2
Proteinuria grado 3 (%) - 2.6
Proteinuria grado 4 (%) - 0.5
Cefalea (%) 0.3 3
Exantema (%) 0.5 2.3
Sangrado grado 3-4 (%) 0.7 4.4
Sangrado grado 5 (%) 0.2 1.7
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Criterios de inclusión
NSCLC estadío IV, Estadío IIIB, o recurrente
No escamocelular, No terapia previa
Desempeño ECOG 0-1, No hemoptisis >= G2
No metástasis cerebrales o vasculares
Presión arterial controlada
No historia de eventos hemorrágicos, ni trombóticos
>= 10 días de inicio de anticoagulación (si aplica)
Desenlaces
Supervivencia libre de progresión (PFS),
Supervivencia global (OS), Respuesta
y su duración, toxicidad
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Desenlaces QT+B(15) QT QT+B(7.5)
PFS a 6 meses (%) 62 52 57
PFS a 12 meses (%) 14.1 9.7 14.1
PFS mediana (meses) 6.7 6.1 6.5
Supervivencia mediana 13.6 13.1
Respuesta (%) 34 20 30
HR para progresión con bevacizumab (7.5 mg/kg) vs placebo: 0.75 (95% CI: 0.62-0.91; P = .0026)
Toxicidades grado 3-5 A B C

Muerte (%) 4 4 5
Neutropenia 40 32 36
Trombocitopenia 27 23 23
Anemia 10 14 10
Hemorragia pulmonar 1.5 0.6 0.9
Hemorragia pulmonar fatal 1.2 0.3 0.9
Atacando el EGFR: La familia
HER/erbB
Ligands: EGF
TGF-α
Amphiregulin
NRG2
Betacellulin
NRG3
HB-EGF
Heregulins Heregulins
Epiregulin
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
HER2 HER3
HER1 HER4
EGFR
erbB2 erbB3 Tyrosine-
erbB4
erbB1
neu kinase
domains
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
EGFR
• 170kDa glicoproteina de transmembrana
• Actividad de tirosin-kinasa ligando dependiente
• Tres dominios
– Extracelular (unión al ligando)
– Transmembrana
– Intracelular (TK activity)
– Ligandos: EGF y TGF-α
• Expresión en células epiteliales y otras
• Sobreexpresión o activación constitutiva se asocia a muchos tumores
humanos
Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:637–43
Actividad anormal del EGFR en tumores
Sobreproducción del ligando
(autocrine loop)
Mutaciones con No downregulación
Actividad efectiva
Sobreexpresión constitutiva
EGFR EGFR
vII/III vI
De Miguel P, et al. Cytokine 1999;11:722–7
Normanno N, et al. Breast Cancer Res Treat 1995;35:293–7
Lal A, et al. Cancer Res 2002;62:3335–9
Yang H, et al. Oncogene 2000;19:1901–14
EGFR activa múltiples vías que
culminan en proliferación
Extracelular
Intracelular Transactivación
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK Abl
PI3K Akt MAPK
Proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis e
inhibición de apoptosis
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39
Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15
EGFR y proliferación
Activación del EGFR Ciclina D es crítica para el
incrementa el nivel de Checkpoint G1
Ciclina D
EGFR
G0
dimer
Cell–cell contact Mitogens
differentiation Growth factors
Check-
G1 point
Gene
activation
Chromosome Cyclin D DNA
segregation M S replication
Cyclin D Promotes G1→S
Nucleus
G2
Harari D, et al. Oncogene 2000;19:6102–14
Quon H, et al. Head Neck 2001;23:147–59
EGFR y angiogénesis
La activación del EGFR incrementa los niveles de VEGF y de metaloproteinasas (MMP)
EGFR
VEGF
VEGF
MMPs
Célula Endotelio
tumoral capilar
MMPs
Hanahan D, et al. Cell 1996;86:353–64
de Jong JS, et al. J Pathol 1998;184:53–7
Ravindranath N, et al. J Androl 2001;22:432–43
O-charoenrat P, et al. Clin Exp Metastasis 1999;17:631–9
Terapia Anti-EGFR
Extracelular
Se unen al receptor
antagonizando la unión a
ligandos (e.g. cetuximab)
Nucleares Intracelular
Inhibe las tranducción (e.g. Inhiben la actividad
antisense oligonucleotides, TK (e.g. Tarceva –
ribozymes) Erlotinib, gefitinib)
= inhibición Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(3Suppl. 7):3–14
MA: TKIs
TKI
Inhiben actividad Tarceva
TK (Erlotinib)
Fosforilación
P
Akt P MAPK
No
Señal
BCL-2↑ BAX↓
M G1
G2 S Apoptosis G1 arrest
Supervivencia Proliferación
célula tumora Célula
neoplásica Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
TKI anti EGFR: Modo de acción
antitumoral
Tarceva (Erlotinib), Gefitinib
↓ Proliferación ↑ Apoptosis
↓ Invasión ↑ Quimiosensibilidad
↓ Metástasis
↓ Adhesión
↓ Angiogénesis
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
Pollack VA, et al. J Pharmcol Exp Ther 1999;291:739–48
= inhibctión Data on file, OSI Pharmaceuticals Inc
Estudio Esquema N Tasa de Supervivencia
respuesta mediana
(%) (meses)
TALENT Cisplatino + 536 29.9 10.3

Gemcitabina +
Placebo
Cisplatino + 533 31.5 10
Gemcitabina +
Erlotinib
TRIBUTE Carboplatino + 540 19.5 10.5
Paclitaxel + Placebo
Carboplatino + 539 21.5 10.6

Paclitaxel + Erlotinib
Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined

with cisplatin and GC chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol
2004;22(suppl 14):619s.
Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinibn hydrochloride (OSI-774)
combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2005; 23:5892–5899.
IPASS
NSCLC – Asiáticos
PS 0-1, no y casi no fumadores
n = 1217
PC
Carboplatino
Gefitinib
Paclitaxel
n = 609
n = 608
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY
OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS
(PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
FLEX
NSCLC –
PS 0-2
CV CVCet
Cisplatino Cisplatino
Vinorelbina Vinorelbina
n=568 Cetuximab
n=551
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell
Lung Cancer. Proc ASCO, 2008
Quimioterapia en segunda
línea
TAX317: supervivencia global
1.0
Supervivencia Docetaxel BSC*
global (n=55) (n=49)
0.8
Probabilidad acumulativa
Median survival (months)
7.5 4.6
0.6 1-year survival (%)
37 21
Docetaxel

0.4 La supervivencia global fue mayor en el grupo
que recibió docetaxel que la mejor terapia de
apoyo - BSC (p=0.01)
0.2
BSC*
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Tiempo de supervivencia (meses)
*75mg/m2 control group Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
TAX317: toxicidad
Docetaxel Docetaxel
AEs (grade 3–4) 75mg/m 2
100mg/m 2
Anemia 5.5 16.3

Neutropenia 67.3 85.7
Trombocitopenia 0 2.0
Neutropenia febril 1.8 22.4
Muertes sépticas 0 6.1
• Por las 3 muertes por neutropenia febril se modificó el protocolo y el
2 2
brazo de 100mg/m continuó reclutamiento con 75mg/m
Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
TAX317: QoL outcomes
• Lung Cancer Symptom Scale (LCSS)
p values versus BSC
Dolor Deterioro mediano
‘QoL today’
Docetaxel (overall) 0.005 –
2
Docetaxel 75mg/m NS NS
2
Docetaxel 100mg/m 0.003 <0.01
• Se observó una tendencia a favor del Docetaxel en: fatiga, dolor y
LCSS-score
• No ganancias significativas en QoL para la dosis 75mg/m2
NS = not significant Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183–94
TAX320: overall survival
1-year
1.0
survival
Docetaxel
100mg/m2
21%
0.8 p=0.58*
Docetaxel
Cumulative probability
75mg/m2
32% p=0.13*
(χ 2 test;
0.6 Vinorelbine/ p=0.025)
ifosfamide
19%
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Survival time (months)
*Log-rank test Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
TAX320: overall survival
Toxicity
1.0
Docetaxel +++
100mg/m2
0.8
Docetaxel +
Cumulative probability
75mg/m2
0.6 Vinorelbine/ –
ifosfamide
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
Estudio fase III de Pemetrexed
(En segunda línea)
• Desenlace primario = superioridad en la supervivencia global en
comparación con el docetaxel
– Si no se prueba superioridad, se acepta no-inferioridad
Pemetrexed Docetaxel
PS 0–2 500mg/m2 75mg/m2
(12% PS 2) i.v. q3 wks i.v. q3 wks
(n=283) (n=288)
Dexamethasone Dexamethasone
4mg p.o. b.i.d. 8mg p.o. b.i.d.
pre+post chemotherapy pre+post chemotherapy
Folic acid
350–1,000μg p.o. daily
Vitamin B-12
1mg i.m.
i.m. = intramuscular q9 wks Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: overall survival
1.00 (n=283) (n=288)
Median survival (months) 8.3 7.9
Survival distribution function
0.75 1-year survival (%) 29.7 29.7

HR=0.99 (95% CI: 0.8–1.2)
0.50
Pemetrexed
0.25
Docetaxel
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5
Months
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: Eventos adversos
AEs (grado 3–4) (n=265) (n=276)
Neutropenia 5.5 40.2
Neutropenia febril 1.9 12.7
Trombocitopenia 1.9 0.4
Anemia 4.2 4.3
Neurosensorial 0 1.1
Rash 0.8 0.7
Diarrea 0.4 2.5
Nausea 2.6 1.8
JMEI: QoL outcomes
• Rata de cambio en la carga sintomática promedio del LCSS
(n=227) (n=247)
Mejoría (%) 21.2 21.5
Empeoramiento (%) 33.0 27.9
Estable (%) 29.5 24.7
Desconocido (%) 16.3 25.9
• No se encontró diferencia significativa entre los grupos
(p=0.1447; Mantel-Haenszel χ 2 test)
Dianas moleculares en
segunda línea
Antagonismo del EGFR
- Tarceva ® - Erlotinib
Estudio Fase III de Tarceva en >2nda
línea – BR.21
• Aleatorizado, doble ciego
– Pacientes que han recibido 1 o 2 quimioterapias previas y que
no son considerados candidatos para quimioterapia
– National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
– Desenlace primario= supervivencia global
PS 0–3 Tarceva
2:1 Placebo
≈ 25% PS 2 150mg/day
randomisation (n=243)
9% PS 3 (n=488)
BR.21: overall survival
1.00
Tarceva Placebo
(n=488) (n=243)
0.75 Median survival (months) 6.7 4.7

1-year survival (%) 31 21

0.50
HR=0.73, p<0.001*
0.25
Tarceva
Placebo
0
0 5 10 15 20 25 30
Months
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification
factors at randomisation and EGFR status Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: Tiempo para el deterioro
de síntomas (meses)
Tarceva Placebo
Median Median
n (95% CI) n (95% CI) p value*
Tos 298 4.9 153 3.7 0.04
(3.8–7.4) (2.0–4.9)
Disnea 353 4.7 179 2.9 0.04
(3.8–6.2) (2.0–4.8)
Dolor 348 2.8 179 1.9 0.03
(2.4–3.0) (1.8–2.8)
*Log-rank test, adjusted
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: change in QoL domains
(EORTC QLQ-C30)
Improved* (%) Stable (%) Worse (%)
Variable Tarceva Placebo Tarceva Placebo Tarceva Placebo
Global QoL† 35 26 16 28 49 46
Physical function† 31 19 18 24 51 57
Role function 39 32 14 20 47 47
Cognitive function 29 26 23 35 47 39
Emotional
function† 39 30 24 36 37 35
Social function 39 37 21 19 39 44
*≥ 10 point change from baseline at any time (clinically significant)
†
p≤0.01
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
BR.21: adverse events (%)
Tarceva Placebo
(n=485) (n=242)
Any Grade 3/4 Any Grade 3/4
Rash 75 9 17 0
Diarrhoea 54 6 18 <1
Nausea 33 3 24 2
Vomiting 23 2 19 2
Stomatitis 17 <1 3 0
Fatigue 52 18 45 20
Ocular (all) 27 1 9 <1
Anorexia 52 9 38 5
Infection 24 4 15 2
Tarceva does not produce haematological toxicity
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Eficacia de las quimioterapias de 2nda línea*
Docetaxel1–3 Pemetrexed3 Tarceva4,5
Supervivenica a 1 año (%) 30–37 30 31
Supervivencia
mediana (meses) 5.7–7.9 8.3 6.7
Supervivencia
mediana en 2nda
línea en pacientes 9.1 9.4 9.4
con PS 0/1 (meses)
1
Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
2
Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
3
*Los resultados no son comparables porque son poblaciones diferentes 4
5
OSI and Roche data on file
Opciones de segunda línea
Docetaxel Pemetrexed Tarceva
Eficacia +++ +++ +++
Tolerabilidad – ++ +++
QoL – – +++
Conveniencia + ++ +++
Costo-efectividad ++ – +++
Preferencia ? ? ?
La quimioterapia incrementa 10% la supervivencia a 1 año
Br Med J 1995;311:899-909
Varias dupletas son esencialmente equivalentes
Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Bevacizumab + QT es superior a quimioterapia en primera línea

Sandler et al. N Engl J Med 355: 2542, 2006
Docetaxel es superior a la terapia de soporte en 2nda línea
Fossella et al. JCO 18:2354-2362, 2000
Pemetrexed es menos tóxico que el docetaxel en 2nda línea
Hanna et al. JCO 22: 1589-1597, 2004
Erlotinib es mejor que placebo en 2nda-3ra línea

Shepherd et al. NEJM 353:123-132, 2005
Supervivencia mediana (meses) en
NSCLC – Primera línea
14
12
10
0
BSC QT 1ra Generación QT última QT + Avastin
Generación
Supervivencia mediana (meses) -
Toxicidad en NSCLC – Segunda línea
12
Supervivencia mediana
10 Toxicidad
0
BSC QT 1ra QT última Tarceva
Generación Generación
Segunda línea temprana vs
retardada
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care
(BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American
Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Aleatorización 2:1
Pemetrexed 500 mg/m2/día
1 cada 21 día + BSC
NSCLC estadío IIIB/IV, (n=441)
ECOG PS 0/1, No
enfermedad progresiva
luego de 4 ciclos de Hasta progresión
quimioterapia basada en
platinos
Placebo día 1 cada 21 día +
BSC
(n=663)
(n=222)
Desenlace: Supervivencia libre de progresión
* Vitamina B12, ácido fólico y dexametasona suministrados a todos los
pacientes
Temario
Terapia dirigida (Targeted) en
Oncología
Temario
• VEGF
• VEGF-Plus
• EGFR
• Bcr/abl, c-Kit, PDGF
• HER2
• CD 20
Medicamentos
antiangiogénicos
Papel del VEGF en cáncer
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales
(hipoxia, pH)
Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1α , IL-6,
(p53, p73, src, ras, estrogen)
vHL, bcr-abl)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL,
interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
Unión y activación
del VEGFR
VEGF
P P
P P
Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial
PKC IP3 AKT Paxillin MAPK
Survival Proliferation Migration
ANGIOGENESIS
La familia VEGF y sus
receptores
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

(Flt-1) (Flk-1/KDR) (Flt-4)
Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
Modelos preclínicos de MOAs
contra VEGF
• Pueden causar regresión de la
microvasculatura1,2
• Normalizan la vasculatura madura que
sobreviven3-5
• Puede inhibir el re-crecimiento de los vasos
y la neovascularización2,3,6
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR

Actividad clínica del
Bevacizumab
• Carcinoma colorrectal
• Carcinoma de células renales
• Carcinoma de pulmón – células no
pequeñas
• Carcinoma de mama
• Glioblastoma multiforme
Trampa VEGF (VEGF Trap)
P
P
VEGF Trap
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR

Inhibición de Tirosina Kinasa y
VEGF
VEGF
TKI
(Inhibidor de la
Tirosina Kinasa)
P P
P P
Tyrosine Kinase Inhibition and
VEGF
VEGF
TKI
P P
P P
BLOQUEO de la cascada de Fosforilación

Toxicidad de clase de los Anti-
VEGF
• Hipertensión • Incremento de los LFT
• Fatiga • Dolor en el sitio del tumor
• Coágulos • Proteinuria
• Sangrado (Epistaxis, • Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral) • Perforación intestinal
• Cefalea
• Eventos neurológicos
Agentes con múltiples dianas –
VEGF Plus
Sunitinib (SU11248): TKI contra
múltiples receptores
• IC50 (µ M)[1]
Split – VEGFR2: 4
Kinase
– PDGFRβ: 39
Domain
RTKs – KIT: 1
VEGFR-1 PDGFR- – FLT3 (WT): 8
VEGFR-2 α
– EGFR: >10,000
FLT4 PDGFR-
Fms β
CSF1R
KIT
FLT3
• Efectivo contra VEGFR, PDGFR, KIT y FLT3 a concentraciones µ M
• Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis
• No tiene actividad contra otras RKTs (ie, EGFR); evaluado en > 40 otras
RTKs y kinasas proteicas
• Actividad en GIST, renal, mama, etc
Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.
Sorafenib (BAY 43-9006):
Un inhibidor de la transducción de señales
Molécula IC50 , µ M ± SD • Inhibe tanto la kinasa Raf y
Raf-1 6 ± 3 VEGFR
VEGFR-2 90 ± 15 • Inhibe la proliferación
VEGFR-3 20 ± 6 tumoral y la angiogénesis
PDGFR-ß 57 ± 20 • Activo en varias neoplasias
C-kit 68 ± 21 • Especialmente: Carcinoma
Flt3 58 ± 20 de células renales;
EGFR Inactivo a 10,000 Carcinoma hepatocelular
Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Factores de crecimiento angiogénicos
Pericito
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Célula Endotelial
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF-R3

(Flt-1) (KDR) (Flt-4)
PROLIFERACION
MIGRACION MIGRACION
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
ANGIOGENESIS LINFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab

PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
ANGIOGENESIS LiNFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab

Vandetanib
PTK/ZK
Sunitinib Motesanib
PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Sorafenib
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION SURVIVAL
ANGIOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
múltiples dianas
Pericito PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Pericito
PDGF-B
PDGF-Rβ
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
Pericito
PDGF-B
PDGF-Rβ
PTK/ZK Vandetanib
Sunitinib
Sorafenib Motesanib
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
múltiples dianas
Pericite
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
paracrinos
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Célula Tumoral
KIT RET Flt-3 Múltiples

Factores de
Crecimiento
Src Ras
Rac1 Raf PI3K
JNK MEK Akt
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
Célula Tumoral
KIT RET Flt-3 Múltiples

Factores de
Crecimiento
Sorafenib Sunitinib
PTK/ZK Vandetanib Motesanib
Src Ras
Rac1 Raf PI3K
JNK MEK Akt
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
Angiogénesis tumoral: Células y
Vías
F. de crecimiento angiogénico
Pericite PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
Paracrinos
Toxicidad de clase de los Anti-
VEGF
• Hipertensión • Incremento de los LFT
• Fatiga • Dolor en el sitio del tumor
• Coágulos • Proteinuria
• Sangrado (Epistaxis, • Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral) • Rash cutáneo
• Cefalea • Mielosupresión
• Eventos neurológicos • Náusea y vómito
• Diarrea
Reducción de la actividad de
tirosina kinasas por TKI con
Kinase
Inhibition
multi-dianas
Sunitinib (IC50 ,
µ M)[1,5]
Motesanib
(IC50 , µ M)[2]
Sorafenib
(IC50 , µ M)[3]
PTK/ZK
(IC50 , µ M)[4]
Vandetanib
(IC50 , µ M)[5]
Pazopanib
(IC50 , µ M)[5,6]
VEGFR-1 2 2 - 77 1600 10
VEGFR-2 4# 3 90 37 40 30
VEGFR-3 17 6 20* 620 110 47
PDGFR - 84 - -
PDGFR-β 39# - 57* 580 1100 84
Raf - 91 6 3600[7] - -
c-Kit 1# 8 68 730 > 20,000 74
FLT3 8 - 58 - -
EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 500 -
RET 224 [8] 59 47[9] - 130[10] -
Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
*Murine-based protein used.
1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and
Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-
2189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H,
et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst
2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.
Antagonizando el EGFR
EGFR es una proteina
transmembrana
Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana
Dominio
intracelular
La activación del EGFR
activa múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
La activación del EGFR activa
múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
La activación del EGFR activa múltiples
procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

Resistance
Dimerización del EGFR por ligandos
I
II
IV
III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III
I
II
III IV
I
II
III IV
I
II
III
IV
I
II
III
IV
I
II
III
(D279 H280)
IV
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. Raf
MEKK-1
Cómo explotar el EGFR en
oncología
• Pequeñas Moléculas
– Erlotinib, gefitinib
• Anticuerpos monoclonales
– Cetuximab
– Panitumumab
EGFR TKI
Extracellular
Intracellular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MOAs Anti-EGFR (cont’d)
L1 L1
CR1
CR1 EGF
EGF
L2 L2
EGF, TGF-α
Bloqueo a la unión de ligando

L1 L1
Bloqueo del
X CR1
L2
CR1
L2
ligando
CR2
CR2
Johns TG, et al. J Biol Chem. 2004;279:30375-30384.
Hybridoma Technology:
Evolution
Mouse Chimeric Humanized Fully Human
100% mouse protein 34% mouse protein 10% mouse protein 100% human protein
ADCC
Célula
tumoral
Anticuerpo
Killer cell, NK, macrófage, neutrófilo

Anti EGFR en cáncer
• Pequeñas Moléculas (TKI)
– Erlotinib
• Carcinoma de células no pequeñas (NSCLC) en 2nda y 3ra línea
• Carcinoma de páncreas (Junto con Gemcitabina) en 1ra línea
– Cetuximab
• Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç
• Carcinoma de cabeza y cuello
Cuál diana?
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

Cuál diana?
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Sos-1
PI3-K
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Dónde está la diana?
Sos-1
PI3-K
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
EGF
Perspectiva del Ingeniero
EGFR EGFR
Biología molecular
K-ras
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
ras
GTP
Activa
raf
Membrana
ras
GTP
Activa
raf
Activa
Proliferación
Señales
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva
GTP
Activa
Membrana
ras
GDP
ras
Inactiva
GADs GTP
Activa
Señales
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva GADs
GTP
Activa
Membrana
ras GTP
Activa
Mutación
Activación
Constitutiva
(Ganancia de
Función)
Membrana
Cáncer de páncreas
ras GTP
Cáncer de colon
Activa
raf 30% de los cánceres
Mutación
Activa
Activación
Constitutiva
(Ganancia de Proliferación
Función)
Inhibidores de la farnesil Inhibidores de las
transferasa o geranilgeranil señales de
trasferasa crecimiento
Dianas moleculares
ras
GTP
Activa
raf
Inhibidores de la raf y
cascada
Temario
Terapia del NSCLC
metastásico en la era del
mantenimiento
NSCLC: proven benefit of first-line Avastin
in two positive phase III trials
E45991
Previously untreated, CP x 6 (n=444) PD
stage IIIB, IV or
recurrent
non-squamous NSCLC
Avastin (15mg/kg) every
(n=878) Avastin PD
3 weeks + CP x 6 (n=434)
Primary endpoint: OS
2 Avastin (15mg/kg) every

Avastin PD
3 weeks + CG x 6 (n=351)
AVAiL2 R
A 1
Previously untreated, N Placebo (15mg/kg) +
stage IIIB, IV or D CG x 6
O (n=347) PD
recurrent non-squamous
NSCLC (n=1,043) M 1 Placebo (7.5mg/kg) +
I CG x 6
S
Primary endpoint: PFS E 2 Avastin (7.5mg/kg) every Avastin PD
3 weeks + CG x 6 (n=345)
CP = carboplatin/paclitaxel
CG = cisplatin/gemcitabine 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Consistent efficacy of Avastin-based therapy:
robust increase in overall response rates
40 35
Overall response
30
rate (%)
p<0.001
20 15 E45991
10
0
CP (n=392) Avastin 15mg/kg
+ CP (n=381)
40 38
35
Overall response
30 p=0.0023 p<0.0001
rate (%)
21 AVAiL2
20
10
0
Placebo + CG Avastin 15mg/kg Avastin 7.5mg/kg
(n=324) + CG (n=332) + CG (n=323)
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Consistent efficacy of Avastin-based
therapy: significant PFS benefit
E45991 AVAiL2
1.0 1.0
0.9 Avastin 15mg/kg + CP 0.9 Avastin 7.5mg/kg + CG
Avastin 15mg/kg + CG
Probability of PFS
0.8 CP 0.8
0.7 0.7 Placebo + CG
0.6 0.6
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
0 0
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
PFS (months) PFS (months)
Avastin 15mg/kg Avastin 7.5mg/kg Avastin 15mg/kg
6.2 months 6.7 months 6.5 months

Median PFS HR=0.66 HR=0.75 HR=0.82
p<0.001 p=0.003 p=0.03
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Avastin-based therapy extends survival
beyond historical benchmark of 1 year
1.0 E4599 overall patient population
0.9
Avastin
0.8 CP 15mg/kg + CP
(n=444) (n=434)
Probability of OS
0.7 HR 0.79
(95% CI) (0.67–0.92)
0.6
p value 0.003
0.5 Median OS 10.3 12.3
0.4 (months)
0.3
0.2
0.1
10.3 12.3
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Duration of survival (months)
Sandler, et al. NEJM 2006
E4599: unprecedented OS benefit in Avastin-
treated patients with adenocarcinoma histology
• Avastin-based therapy extends OS to 14.2 months
1.0 – increase of 3.9 months vs CP
0.9 – 31% reduction in the risk of death Avastin
0.8 CP 15mg/kg
(n=302) + CP
Probability of OS
0.7 (n=300)
0.6 HR 0.69
(95% CI) (0.67–0.92)
0.5
Median OS
0.4 (months) 10.3 14.2
0.3
0.2
0.1
10.3 14.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Duration of survival (months)
Note: preplanned subgroup
analysis in E4599 Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
E4599: Avastin-based therapy prolonged
OS across patient subgroups
Group Avastin 15mg/kg HR (95% CI)
Weight loss <5% 0.77 (0.64–0.92)
Weight loss ≥ 5% 0.85 (0.63–1.14)
No prior RT 0.80 (0.68–0.95)
Prior RT 0.60 (0.35–1.05)
Stage IIIB 0.67 (0.40–1.10)
Stage IV 0.87 (0.73–1.04)
Recurrent 0.66 (0.38–1.14)
Measurable 0.81 (0.69–0.96)
Non-measurable 0.55 (0.29–1.04)
Male 0.70 (0.57–0.87)
Female 0.98 (0.77–1.25)
Age <65 0.71 (0.58–0.88)
Age ≥ 65 0.89 (0.70–1.14)
Caucasian 0.83 (0.70–0.98)
Black 0.46 (0.21–1.03)
Other race 1.92 (0.37–9.97)
PS 0 0.75 (0.57–0.98)
PS 1 0.83 (0.68–1.01)
0–2 sites 0.74 (0.58–0.94)
>2 sites 0.85 (0.69–1.05)
Pleura 0.86 (0.63–1.18)
Liver 0.68 (0.49–0.96)
Bone 0.81 (0.62–1.07)
Adrenal 0.97 (0.65–1.46)
Overall 0.79 (0.67–0.92)
0 0.5 1.0 1.5 2.0

Sandler, et al. NEJM 2006
AVAiL: Avastin-based therapy prolonged
PFS across patient subgroups
Category Avastin 7.5mg/kg
Age (years)
<65
≥ 65
Histology
Adenocarcinoma
Large-cell carcinoma
Sex
Female
Male
Disease stage Similar findings in
IIIB
IV the Avastin
ECOG PS
0 15mg/kg arm
1
Race
Asian
Caucasian
Smoking status
Current smoker
Never smoker
Former smoker
Body weight loss
≤ 5%
>5%
0 1 2 3
Reck, et al. JCO 2009
SAiL and ARIES: Avastin safety and efficacy
confirmed in real-life clinical practice
(>4,000 patients)
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
Avastin (7.5mg/kg
First-line, advanced or 15mg/kg) every 3 weeks
Avastin to
non-squamous NSCLC + standard of care P
progression
(n=2,252) chemotherapy D
(up to 6 cycles)
ARIES (Avastin Registry: Investigation

of Effectiveness and Safety)
First-line, advanced
Avastin to
non-squamous NSCLC Avastin + chemotherapy P
progression
(n≈2,000) D
SAiL and ARIES: PFS/TTP consistent across
chemotherapy regimens*
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
10
Median PFS/TTP (months)
6.7 7.8 7.6 7.8 7.8 7.2
TTP
PFS
5
0 Overall Overall Avastin + Avastin + Avastin + Avastin +

ARIES SAiL carboplatin cisplatin non-platinum single-
population population doublets doublets doublets agent CT
*Preliminary results Fischbach, et al. WCLC 2009; Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: OS consistent across
chemotherapy regimens
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
20
15.3* 14.6 15.3 8.7 14.7

Median OS (months)
15
10
n=2,166 n=1,067 n=815 n=13 n=42

0 Overall Avastin + Avastin + Avastin + Avastin +
SAiL carboplatin cisplatin non-platinum single-
population doublets doublets doublets agent CT
*Preliminary results (Wednesday 23/09: final data, poster 9.168) Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: high disease control rate (DCR) with first-line
Avastin-based therapy in real-life clinical practice
100
88.7%
Response rate* (%)
48.0%
50
37.9%
2.8%
0 CR PR SD DCR
*Percentage is based on the number of
patients with tumour assessment (n=1,956 [90.3%])
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease Laskin, et al. WCLC 2009
E4599: efficacy outcomes in elderly patients
(chemotherapy versus Avastin-based therapy)
Patients ≥70 years CP Avastin 15mg/kg + CP p value

(n=113) (n=111)
Response rate (%) 17 29 0.067
Patients ≥70 years HR p value

HR for PFS 0.76 0.063
(Avastin + CP versus CP)
HR for OS 0.87 0.4
(Avastin + CP versus CP)
Ramalingam, et al. JCO 2008

AVAiL: Avastin-based therapy offers clinical
benefit to both elderly and non-elderly patients
Patients Patients
<65 years ≥65 years
Avastin Avastin Avastin Avastin

7.5mg/kg 15mg/kg 7.5mg/kg 15mg/kg
+ CG + CG + CG + CG
(n=256) (n=248) (n=89) (n=103)
HR for PFS 0.76 0.85 0.71 0.84
95% CI 0.63–0.91 0.71–1.03 0.52–0.95 0.63–1.12
p value 0.004 0.09 0.023 0.25
Leighl, et al. ASCO 2009

SAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit
to both elderly and non-elderly patients*
Patients Patients
≤65 years >65 years
(n=1,557) (n=609)
Survival
Median OS (months) 15.2 15.3
Progression
Median TTP (months) 7.6 8.3
*Preliminary results: data by chemotherapy

regimen undergoing analysis Griesinger, et al. WCLC 2009
MO19390 (SAiL): safety and efficacy
of first-line bevacizumab plus
chemotherapy in elderly patients with
advanced or recurrent non-squamous
non-small cell lung cancer
Frank Griesinger
Pius Hospital, Oldenburg, Germany
Elderly patients with NSCLC
• 65% of lung cancer patients are ≥ 65 years old and 50% are
≥ 70 years old
• Elderly patients with a good PS can receive platinum-
doublets
• Elderly patients are often excluded from clinical trials, based
on perceptions that they
– do not wish for and/or cannot tolerate active systemic
therapy
– have less aggressive cancers
– have different wishes with respect to prolongation of life
PS = performance status
Trial design
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
Locally advanced, Bevacizumab

(7.5mg/kg or Bevacizumab
metastatic or recurrent
15mg/kg) every maintenance P
non-squamous NSCLC
3 weeks therapy D
(n=2,166)
+ chemotherapy*
*Platinum-based chemotherapy or standard-of-care, first-line, NSCLC chemotherapy regimen. This may
include non-platinum doublets or single-agent chemotherapy if appropriate
• Primary endpoint
– safety: incidence of serious AEs related to bevacizumab and AEs of special interest
• Secondary endpoints
– overall survival (OS)
– time to progression (TTP)
– safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases during and for
6 months following the treatment period
CNS = central nervous system; AE = adverse event; PD = progressive disease

Elderly patients in SAiL
• SAiL examined the safety of bevacizumab
in patient groups previously under-
represented in clinical trials, such as the
elderly
• We conducted a subgroup analysis for
safety and efficacy of bevacizumab in this
population
Baseline patient characteristics for elderly versus
non-elderly patients
Parameter (%) Patients ≤ 65 years Patients >65 years Safety population
N=1,557 N=609 N=2,166
Mean age (years) 54.2 70.7 58.8
Male 59.2 62.9 60.2
ECOG PS 0/1/2 39.5/54.6/5.9 32.0/61.1/6.9 37.4/56.4/6.2
Smoking status
Never/former/current 29.1/44.0/26.9 32.0/51.2/16.8 29.9/46.0/24.0
Metastatic disease 80.8 80.0 80.6
Metastatic site
Bone/lung/liver/brain/other 38.6/56.0/15.4/0.1/42.0 35.5/58.9/12.9/0.0/39.0 37.8/56.8/14.7/0.1/41.1
Adeno/bronchoalveolar/
large cell/mixed cell type
(>50% non-squamous)/other 86.6/2.2/6.5/0.5/4.1 83.6/2.7/8.5/1.2/4.1 85.8/2.3/7.1/0.7/4.1
Receiving baseline
Cardiovascular medication 25.6 48.6 32.1
Anticoagulants 3.7 5.9 4.3
Centrally located tumour 27.3 24.0 26.4
Tumour cavitated 2.8 1.3 2.4
Treatment duration for elderly
versus non-elderly patients
Patients Patients Safety
≤ 65 years >65 years population
N=1,557 N=609 N=2,166
Mean number of cycles with
bevacizumab 8.5 7.5 8.2
Number of cycles with bevacizumab

(% of patients)
1 7.6 11.2 8.6
2–3 15.6 19.2 16.6
4–5 12.4 16.3 13.5
6–7 13.9 13.3 13.7
≥8 50.5 40.1 47.6
Safety (all AEs of special interest) elderly versus
non-elderly patients
AEs (%) Patients Patients Safety

≤ 65 years >65 years population
N=1,557 N=609 N=2,166
Patients with at least one event 65.1 64.5 65.0
Bleeding 18.0 15.6 17.3
CNS bleeding 0.3 0.3 0.3
Hypertension 26.3 27.9 26.8
Proteinuria 23.4 26.1 24.2
Thromboembolism 11.9 12.0 11.9
Congestive heart failure 4.4 5.6 4.8
Gastrointestinal perforation 1.3 1.1 1.2
Safety (AEs of special interest – grade ≥3 and
grade 5) elderly versus non-elderly patients
Patients ≤ 65 years Patients >65 years Safety population

N=1,557 N=609 N=2,166
AE (%) Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5
Bleeding 0.4 0.1 1.5 0 0.7 0.1
Epistaxis 0.4 0.3 0.5 0.2 0.4 0.2
Haemoptysis 0.3 0.1 0.2 0 0.2 0.1
Pulmonary haemorrhage 0.1 0 0.3 0.2 0.2 0.1
CNS bleeding 0.3 0.1 1.0 0.2 0.5 0.1
Other bleeding
Proteinuria 0.1 NR 0 NR 0.1 NR

Thromboembolism 4.6 0.8 5.1 0.7 4.8 0.7
Congestive heart failure 1.2 0.4 0.7 0.3 1.1 0.4
Gastrointestinal perforation 0.8 NR 1.0 NR 0.9 NR
Hypertension 0.5 0.1 0.2 0 0.4 0.1
NR = not reported
Efficacy: elderly versus non-
elderly patients
Patients ≤ 65 years Patients >65 years
N=1,557 N=609
Survival
Median OS 15.2 15.3
(lower–upper limit), months (14.2–16.5) (12.9–18.8)
Patients with an event (%) 38.60 40.07
Censored patients (%) 61.40 59.93
Progression
Median TTP 7.6 8.3
(lower–upper limit), months (7.3–8.0) (7.5–8.7)
Progressive disease (%) 61.01 51.48
Censored patients (%) 38.99 48.52
Conclusions
• Extent of exposure to bevacizumab and the incidence of serious
AEs were similar for patients >65 and ≤65 years old as well as for
the overall population
• Risk of experiencing AEs associated with anti-VEGF therapy did
not appear to be increased for patients
>65 years compared with patients ≤65 years old
• Incidence of grade ≥ 3 hypertension was similar in patients >65
years versus the overall population
• Median overall survival was similar for patients >65 and ≤65 years
old; 15.3 and 15.2 months, respectively
• Median time to progression was similar for patients
>65 and ≤65 years old; 8.3 and 7.6 months, respectively
Efficacy of first-line regimens in NSCLC
Avastin-based therapy: superior PFS/TTP compared with other
first-line regimens in non-squamous NSCLC
Consistent PFS/TTP in Avastin +

10 Avastin-treated patients standard
Avastin Avastin chemotherapy
Avastin 7.5mg/kg + Avastin +
Median PFS or TTP (months)
15mg/kg + TTP
15mg/kg +
cisplatin/ cisplatin/ standard
carboplatin/ gemcitabine chemotherapy
Cetuximab + paclitaxel gemcitabine 7.8
Cisplatin/ cisplatin/
pemetrexed vinorelbine 6.5 6.7 6.7
6.2
5 5.3
4.8
HR=0.95 HR=0.94 HR=0.66 HR=0.82 HR=0.75
0 JMDB1 FLEX2 E45993 AVAiL4 AVAiL4 ARIES5 SAiL6

(note: includes (15mg/kg) (7.5mg/kg)
squamous histology)
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Fischbach, et al. WCLC 2009; 6. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin-based therapy: superior OS compared with
other first-line regimens in non-squamous NSCLC
Avastin +
Consistent OS in Avastin-treated
Avastin Avastin patients
standard
Avastin 15mg/kg + 7.5mg/kg +
chemotherapy
15 15mg/kg + cisplatin/ cisplatin/
Cetuximab + carboplatin/ gemcitabine gemcitabine 15.3*
Cisplatin/ cisplatin/ paclitaxel
13.4 13.6
pemetrexed vinorelbine 12.3
Median OS (months)
10 11.0 11.3
HR=0.84 HR=0.87 HR=0.79 HR=1.03 HR=0.93

5
0 JMDB1 FLEX2 E45993 AVAiL4 AVAiL4 SAiL5

(note: includes (15mg/kg) (7.5mg/kg)
squamous histology)
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009
2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
*Preliminary results 4. Manegold, et al. ESMO 2008; 5. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin: only first-line regimen to extend survival beyond 14
months in patients with adenocarcinoma histology
Cisplatin Cis/vin Avastin-
+ pemetrexed + cetuximab based therapy
(JMDB)1 (FLEX)2 (E4599)3
HR=0.84 HR=0.82 HR=0.69
15 14,2
12,6
12.0
Median OS (months)
10,9
10,3 10,3
10
5 Cis/ Cis/ Cis/ Cis/vin + CP Avastin +

gem pem vin cetuximab CP
1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009;
3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
New treatment combinations
Avastin can be successfully combined with different
platinum doublets, including pemetrexed
Phase II trial (Patel et al.)

Untreated
Avastin 15mg/kg
stage IIIB/IV
Pemetrexed 500mg/m2 Avastin 15mg/kg q3w
non- P
Carboplatin AUC 6 Pemetrexed 500mg/m2
squamous D
q3w x 6
NSCLC
(n=43)
Phase II trial (Waples et al.)
Untreated
Avastin 15mg/kg
stage IIIB/IV
Pemetrexed 500mg/m2
non-squamous Avastin 15mg/kg q3w P
Oxaliplatin 120mg/m2
NSCLC D
q3w x 6
(n=69)
Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008

First-line Avastin in combination with
pemetrexed delivers promising outcomes
Phase II trial (Patel et al.) Phase II trial (Waples et al.)

Avastin Avastin
Pemetrexed Pemetrexed
Carboplatin Oxaliplatin
20 20
16.7
15 14.1* 15
10 7.8 10 7.8
5 5
r o S O nai de M
r o S O nai de M
0 0
Median PFS Median OS Median PFS Median OS
*94% of patients had

adenocarcinoma histology Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008
Ongoing phase III trials of Avastin with
pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC
• AVAPERL1
– first-line Avastin in combination with cisplatin and pemetrexed
• PointBreak
– first-line Avastin in combination with carboplatin and pemetrexed
or paclitaxel
Avastin 15mg/kg + Avastin 15mg/kg

PointBreak trial design1 carboplatin/pemetrexed P
+ pemetrexed q3w
Previously untreated q3w (n=450) D
stage IIIB/IV non-squamous
NSCLC
Avastin 15mg/kg + Avastin
carboplatin/paclitaxel 15mg/kg q3w P
q3w (n=450) D
4 cycles induction therapy Maintenance therapy
1. Patel, et al. Clin Lung Cancer 2009

Conclusions
• First-line Avastin-based therapy provides survival benefit across
patient subgroups and is a standard of care in
non-squamous NSCLC
– consistent PFS benefit across phase III, IV and
registry trials
– unprecedented OS of >14 months in patients with
adenocarcinoma histology
– SAiL further supports the remarkable OS of Avastin-based
therapy in the overall population
– combining pemetrexed/platinum with Avastin first-line delivers
favourable outcomes
Maintenance therapy in
NSCLC
A new treatment approach
For non-US physicians only

Lung cancer: a global killer
Most common cancer worldwide

1.35 million new cases per year
Leading cause of cancer death

1.18 million deaths per year
85% of cases are non-small-cell lung cancer (NSCLC)
•
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108

NSCLC is a rapidly progressing
disease
Stage at diagnosis
Poor prognosis1
30% 1-year survival rate ~33%

Stage I–IIIA 2-year survival rate ~11%
70% Goals of therapy

Stage IIIB/IV
(Advanced) • Delay disease progression
• Increase overall survival
• Delay worsening of symptoms
• Maintain or improve QoL
1
Schiller J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98
Limitations of the historical
approach to treatment of
advanced NSCLC
Historical approach to NSCLC
treatment
First-line treatment ‘Watch and Second and
Platinum doublet wait’ further lines
chemotherapy of treatment
(4–6 cycles)
Diagnosis CR/PR/SD PD PD
• As a result of cumulative toxicity, patients receive a limited number
of cycles of chemotherapy
• According to ASCO guidelines1, those with stable disease or better
will be observed, with regular follow up to check for disease
progression – ‘watch and wait’ approach
1
Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53
Patients may not be eligible for further therapy
upon progression after first-line chemotherapy
Socinski et al. 20021
Belani et al. 20032
Brodowicz et al. 20063
von Plessen et al. 20064
Barata et al. 20075
Park et al. 20076
Ciuleanu et al. 20087
Pirker et al. 20088
Scagliotti et al. 20089
Fidias et al. 200910
0 25 50 75 100
Patients receiving 2nd-line therapy (%)
In recent studies, approximately 50% of patients did not receive

second-line therapy
J Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer
1
2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin
Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol
2008;26:3543–51; 10 J Clin Oncol 2009;27:591–98
Limitations of the historical
‘watch and wait’ approach
100 pts ~75 pts ‘Watch

treated with 1st- obtain clinical and ~38 pts
wait’ receive 2nd-line
line platinum benefit therapy
doublet chemo (CR/PR/SD) (2–3 mos)
“The treatment paradigm that

successfully delivers multiple Many patients receive no
lines of effective therapy… will be further therapy due to rapid
the paradigm that is most likely deterioration in symptoms and
to improve survival.”
performance status
Stinchcombe and Socinski, 2009
Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50

Maintenance therapy: a new
approach to treating NSCLC
Maintenance therapy: a new treatment
approach in advanced NSCLC
Historical
approach First-line treatment Second and
Platinum doublet further lines
chemotherapy ‘Watch and of treatment
(4–6 cycles) wait’
Increased
time to PD
New
approach
Maintenance therapy
Key objectives of maintenance
therapy
Delay disease progression
Prevent symptom deterioration
Maintain performance status to allow further therapy
Increase overall survival

Desired characteristics of a
maintenance therapy
Effective  Delays disease progression
 No life-threatening AEs
 Allows patient to recover
Well tolerated from previous chemotherapy
 No AEs that negatively
impact QoL
 No negative impact on QoL

Positive  Allows patients to live their
risk : benefit ratio lives as normally as
possible
Current evidence for
maintenance therapy in
NSCLC
Maintenance therapy with
cytotoxic agents
• Prolonged platinum doublet chemotherapy
• Continuation of non-platinum agent used in doublet
chemotherapy
– e.g. paclitaxel, gemcitabine
• Introduction of a new cytotoxic agent
– e.g. docetaxel, pemetrexed
Limited benefits outweighed by toxicity disadvantages
Stinchcombe, TE et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50

Avastin until progression: phase
III trials
E45991
Previously untreated CP x 6 (n=444) P

stage IIIB/IV D
non-squamous NSCLC
Avastin (15mg/kg)
(n=878) Avastin
every 3 weeks +
CP x 6 (n=434) PD
AVAiL2
Placebo + CG x 6 P
(n=347) D
Previously untreated
Avastin (7.5mg/kg) Avastin
stage IIIB/IV
every 3 weeks + PD
non-squamous NSCLC
(n=1,043) CG x 6 (n=345)
Avastin (15mg/kg) Avastin

every 3 weeks + PD
CG x 6 (n=351)
CP = carboplatin/paclitaxel Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50

1
CG = cisplatin/gemcitabine 2
Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
Avastin until progression:
proven efficacy in two phase III trials
E45991
Avastin
Previously untreated
stage IIIB/IV until progression
non-squamous NSCLC
(n=878)
increases PFS and OS
(primary endpoint)
AVAiL2
Previously untreated Avastin

stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC
until progression
(n=1,043) increases PFS
(primary endpoint)
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50

1
2
Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
E4599: OS benefit in
adenocarcinoma histology
• Avastin-based therapy (n=602)
1.0 – extends OS to 14.2 months
– 31% reduction in the risk of death (HR=0.69)
0.75
Avastin + CP (n=300)
CP (n=302)
Probability of OS
0.50
0.25
10.3 14.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Time (months)
Pre-planned subgroup
analysis (E4599) Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133
Tarceva: an established
treatment option for relapsed
advanced NSCLC
Pivotal phase III BR.21 study of Tarceva as
second/third-line therapy
R Tarceva
A 2 150mg daily
N (n=488)
Phase III trial
D
Advanced stage
IIIB/IV NSCLC O
n=731 M
I
Placebo
S 1
(n=243)
E
 Primary endpoint = OS
 Secondary endpoints = PFS, response rate and duration of response,
safety, QoL
Tarceva is an established second-line treatment
with significant survival benefits
Overall survival Progression-free survival
27% reduction in risk of 39% reduction in risk of PD or
death with Tarceva death with Tarceva
1.0 Tarceva (n=488) 1.0 Tarceva (n=488)

Placebo (n=243) Placebo (n=243)
0.75 0.75
HR = 0.73 (0.60–0.87) HR = 0.61 (0.51–0.74)
Probability of PFS
Probability of OS
p=0.001* p<0.001*
0.50 0.50
0.25 0.25
0 0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Survival time (months) Survival time (months)
*HR and p (log-rank test)
adjusted for stratification factors Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3
at randomisation and EGFR status Tarceva EU SmPC
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): OS
1.00 Median survival (months)*
Tarceva Placebo
BR.211 6.7 4.7
0.75
TRUST2 7.9
Tarceva (TRUST), n=6,580

0.50
Tarceva (BR.21), n=488
Probability of OS
Placebo (BR.21), n=243
0.25
00 10 20 30 40 50
Survival time (months) Shepherd FA, et al.
1
*Results can not be directly compared because N Engl J Med 2005;353:123–32

of different study designs and populations 2
F. Hoffmann-La Roche, data on file
Rash and diarrhoea are the most common
Tarceva-related AEs
BR.21 study
(n=438)
Rash, %
All grades 75
Grade 3/4 9
Diarrhoea, %
All grades 54
Grade 3/4 7
Tarceva is not associated with the haematological toxicities

that are often seen with cytotoxic chemotherapy
Tarceva EU SmPC
Rationale for investigating
Tarceva as a maintenance
therapy
TALENT study of concurrent first-line
Tarceva and chemotherapy
6 cycles platinum doublet

chemotherapy* Tarceva
PD
+ concurrent Tarceva 150mg/day
150mg/day
Chemonaïve
advanced R
NSCLC
6 cycles platinum doublet

chemotherapy* Placebo PD
+ concurrent placebo
Concurrent Maintenance
combination phase phase
cisplatin/gemcitabine
*
TALENT: longer duration of response with Tarceva
in maintenance phase
1.0
Tarceva + chemotherapy
Placebo + chemotherapy
0.8
Concurrent Maintenance phase
combination
0.6 phase
0.4 Log-rank
p=0.0453
Probability
0.2
0
0 10 20 30 40 50 60
Time (weeks)
Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52
Studies of Tarceva as a
maintenance therapy
Phase III ATLAS study of maintenance Tarceva
added to Avastin until progression
Avastin
15mg/kg +
PD
Tarceva
Chemonaïve 150mg/day
advanced Avastin
Non-PD
non-squamous 15mg/kg plus 1:1
n=768
NSCLC chemotherapy*
n=1,160
Avastin
15mg/kg + PD
placebo
Stratification factors: Primary endpoint:

 Gender (male vs female)  PFS in all patients
 Smoking history (never vs former/current)
 ECOG PS (0 vs ≥1)
 CT regimen (carbo/pac vs carbo/gem vs
carbo/doc vs cis/gem vs other)
*carboplatin/paclitaxel; carboplatin/docetaxel; carboplatin/gemcitabine;

cisplatin/gemcitabine; cisplatin/vinorelbine; cisplatin/docetaxel
Phase III SATURN study of maintenance
Tarceva in advanced NSCLC
Tarceva
PD
150mg/day
Chemonaïve 4 cycles of
advanced platinum Non-PD
1:1
NSCLC doublet n=889
n=1,949 chemotherapy*
Placebo PD
Mandatory
tumour sampling
Stratification factors: Primary endpoints:

 EGFR IHC (positive vs negative vs  PFS in all patients
indeterminate)  PFS in EGFR IHC+
 Stage (IIIB vs IV)
 ECOG PS (0 vs 1)
 CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
 Smoking history (current vs former vs never)
 Region
*cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine;
carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/paclitaxel
Summary
• Advanced NSCLC is a rapidly progressing disease, with only a short window
of opportunity for therapeutic intervention
• First-line platinum doublet chemotherapy is stopped after 4–6 cycles
because of cumulative toxicity and limited incremental benefit
• Up to 50% of patients receive no further therapy due to rapid worsening of
symptoms and performance status
• Maintenance therapy offers the possibility of continued active treatment to
delay disease progression and symptom deterioration
– Avastin provides significant survival benefits when administered until
disease progression
• Two major phase III studies (ATLAS and SATURN) evaluated Tarceva as
maintenance therapy, either with or without Avastin
Overall survival analyses from the SATURN
phase III placebo-controlled study of erlotinib
as first-line maintenance therapy in advanced
non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Federico Cappuzzo,1 Bruno Coudert,2 Rafal Wierzbicki,3 Keunchil Park,4
Frank Custers,5 Guillermo Alonso Curbera,6 Giuseppe Giaccone,7
Wolfgang Hilbe,8 Gaëlle Klingelschmitt,9 Tudor Ciuleanu,10 on behalf of
the SATURN investigators
1
Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon,
France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada;
4
Samsung Medical Centre, Seoul, Korea; 5Atrium Medisch Centrum, Heerlen,
The Netherlands; 6Medical Oncology Service, Hospital Juan Canalejo, La Coruña, Spain;
7
National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8University Hospital, Innsbruck, Austria; 9F.
Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10 Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-
Napoca, Romania
SATURN study design
Erlotinib
PD
Chemonaïve 4 cycles of 150mg/day
advanced 1st-line Non-PD
NSCLC platinum-based (n=889) 1:1
(n=1,949) doublet*
Placebo PD
Mandatory tumour
sampling
Stratification factors Co-primary endpoints
• EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)  PFS in all patients
• Stage (IIIB vs IV)  PFS in patients with EGFR IHC+ tumours
• ECOG PS (0 vs 1)
•
Secondary endpoints
CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
 OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumours,
• Smoking history (current vs former vs never)
OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker
• Region analyses; safety; time to symptom progression; QoL
*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine;
carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel
PD = progressive disease; EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; PFS = progression-free survival
CT = chemotherapy; OS = overall survival; QoL = quality of life
Baseline characteristics
Erlotinib Placebo
(n=438) (n=451)
Median age, years (range) 60 (33–83) 60 (30–81)
Male/female (%) 73/27 75/25
Stage IIIB/IV (%) 26/74 24/76
Caucasian/Asian/other (%) 84/14/1 83/15/1
ECOG PS 0/1 (%) 31/69 32/68
Current/former/never smoker (%) 55/28/18 56/27/17
Adenocarcinoma/squamous/other (%) 47/38/15 44/43/13
Response to prior chemotherapy, CR/PR/SD (%) <1/42/58 <1/47/52
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease
PFS* in all patients (ITT)
1.0 Erlotinib Placebo
PFS at 12 weeks (%) 53 40
0.8 PFS at 24 weeks (%) 31 17

PFS probability
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82)
Log-rank p<0.0001
0.4
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
0.2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were
every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population
PFS by clinical characteristics
HR (95% CI) n
All 0.71 (0.62–0.82) 884
Male 0.78 (0.66–0.92) 654
Female 0.56 (0.42–0.76) 230
Caucasian 0.75 (0.64–0.88) 744

Asian 0.58 (0.38–0.87) 128
Adenocarcinoma 0.60 (0.48–0.75) 401

Squamous-cell 0.76 (0.60–0.95) 359
Never smoker 0.56 (0.38–0.81) 152

Former smoker 0.66 (0.50–0.88) 242
Current smoker 0.80 (0.67–0.97) 490
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Favours HR Favours
erlotinib placebo
PFS by biomarker status
HR (95% CI) n
All 0.71 (0.62–0.82) 884
EGFR IHC+ 0.69 (0.58–0.82) 618

EGFR IHC– 0.77 (0.51–1.14) 121
EGFR FISH+ 0.68 (0.51–0.90) 231

EGFR FISH– 0.81 (0.62–1.07) 255
KRAS mutation+ 0.77 (0.50–1.19) 90
KRAS wild-type 0.70 (0.57–0.87) 403
EGFR CA-SSR1 short 0.68 (0.55–0.85) 385
EGFR CA-SSR1 long 0.75 (0.60–0.92) 396
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Favours HR Favours
erlotinib placebo
PFS according to EGFR
mutation status
EGFR mutation+ EGFR wild-type
HR=0.10 (0.04–0.25) HR=0.78 (0.63–0.96)
Log-rank p<0.0001 Log-rank p=0.0185
1.0 1.0
Erlotinib (n=22) Erlotinib (n=199)
0.8 Placebo (n=27) 0.8 Placebo (n=189)
PFS probability
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks) Time (weeks)
Interaction p<0.001
Documented post-study
treatments*
With at least one treatment (%)
Erlotinib Placebo
(n=438) (n=451)
All classes 71 72
Taxanes (including docetaxel) 30 31
Antimetabolites (including pemetrexed) 24 23
Antineoplastic agents 16 18
Tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) 11 21
Platinum compounds 9 12
*As of cut-off date for this analysis
OS* in all patients (ITT)
1.0
0.8 HR=0.81 (0.70–0.95)
Log-rank p=0.0088
OS probability
0.6
Erlotinib (n=438)
Placebo (n=451)
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase
OS: subgroup analyses by
clinical characteristics
HR (95% CI) n
All 0.81 (0.70–0.95) 889
Male 0.88 (0.74–1.05) 659
Female 0.64 (0.46–0.91) 230
Caucasian 0.86 (0.73–1.01) 746

Asian 0.66 (0.42–1.05) 131
Adenocarcinoma 0.77 (0.61–0.97) 403

Squamous-cell 0.86 (0.68–1.10) 360
Never smoker 0.69 (0.45–1.05) 152

Former smoker 0.75 (0.56–1.00) 244
Current smoker 0.88 (0.72–1.08) 493
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Favours HR Favours
erlotinib placebo
OS in patients with non-
squamous disease
1.0
HR=0.79 (0.64–0.96)
0.8 Log-rank p=0.0194
OS probability
Erlotinib (n=272)
0.6
Placebo (n=257)
0.4
0.2
10.5 13.7
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
OS: biomarker subgroup analyses
HR (95% CI) n
All 0.81 (0.70–0.95) 889
EGFR IHC+ 0.77 (0.64–0.93) 621

EGFR IHC- 0.91 (0.59–1.38) 121
EGFR FISH+ 0.96 (0.71–1.30) 232

EGFR FISH- 0.77 (0.58–1.03) 256
KRAS mutation+ 0.79 (0.49–1.27) 90

KRAS wild-type 0.86 (0.68–1.08) 403
EGFR mutation+ 0.83 (0.34–2.02) 49

EGFR wild-type 0.77 (0.61–0.97) 388
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Favours HR Favours
erlotinib placebo
OS according to EGFR mutation
status
EGFR wild-type EGFR mutation+*
HR=0.77 (0.61–0.97) HR=0.83 (0.34–2.02)
Log-rank p=0.0243 Log-rank p=0.6810
1.0 1.0
Erlotinib (n=199) Median 11.3
Placebo (n=189) Median 10.2
0.8 0.8
OS probability
0.6 0.6
0.4 0.4
n Events Median (mos)
0.2 0.2 Erlotinib 22 8 NR
Placebo 27* 13 23.8
0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months) Time (months)
*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI
Summary of safety data
Erlotinib Placebo
(n=433) (n=445)
Withdrawal due to any AE (%) 5 2
Dose modification/interruption due to any AE (%) 16 3
AEs occurring in ≥10% of patients
Rash (%) 60 9
Grade 3 9 0
Grade 4 0 0
Diarrhoea (%) 20 4
Grade 3 2 0
Grade 4 0 0
 Erlotinib has a well-characterised safety profile; no unexpected safety signals
were seen in this study
Summary of QoL data
HR (95% CI) p
Time to deterioration in QoL (FACT-L) 0.96 (0.79–1.16) 0.6530
Time to pain 0.61 (0.42–0.88) 0.0080
Time to analgesic use 0.66 (0.46–0.94) 0.0199
Time to cough 0.77 (0.49–1.21) 0.2546
Time to dyspnoea 0.75 (0.48–1.17) 0.2054
FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung questionnaire
Conclusions
• Erlotinib maintenance therapy significantly improves PFS
(HR=0.71; p<0.0001)
– 41% improvement versus placebo
• No new or unexpected safety signals
– no impairment of QoL with active treatment
– significant benefit in time to pain and analgesic use
• Erlotinib significantly improved OS versus placebo in the
ITT population (HR=0.81; p=0.0088)
• Significant OS benefit with erlotinib in EGFR wild-type
population (HR=0.77; p=0.0243)
– EGFR mutation-positive population OS data not
mature
Temario
Review of EGFR TKIs in
NSCLC
Clinical, pharmacokinetic and
molecular differences
Differences between EGFR
TKIs:
three key areas to consider
Clinical
Pharmacokinetic
Molecular
EGFR = epidermal growth factor receptor
TKI = tyrosine-kinase inhibitor
EGFR TKIs currently available for
NSCLC therapy
• Tarceva • Gefitinib
– approved in more than – label in USA restricts use to
80 countries worldwide currently or previously
benefiting patients (third-line
for the second- or third-line
only)
treatment of advanced
– not approved in EU
NSCLC
– approved for second- and/or
third-line advanced NSCLC in
some countries, particularly in
Asia-Pacific region
NSCLC = non-small-cell lung cancer
EGFR TKIs:
molecular differences
Return to menu
Tarceva and gefitinib:
similar structures, different activity?
CI
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
• Structural differences may affect
– plasma, tumour and normal tissue distribution
– metabolism
– in-vitro activity
– clinical efficacy and toxicity
Small differences in molecular structure
lead to big differences in clinical effects
Paclitaxel Docetaxel
O
O
O O O O
O O O O
O
O N O
N O O
O O O O
O
O
O O O O
O O
O
Paclitaxel Docetaxel
Metastatic breast cancer Less active More active
Ovarian cancer Approved Not approved
HRPC Not approved Approved
AEs
Diarrhoea Higher Lower
Neutropenia Lower Higher
Febrile neutropenia Lower Higher
Decreased appetite Lower Higher
Flu-like symptoms/fluid retention Lower Higher
HRPC = hormone-refractory prostate cancer; AEs = adverse events
Tarceva is less lipophilic than
gefitinib
CI
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
cLogP=3.30 cLogP=3.87
 Greater susceptibility to metabolism
 Increased biliary elimination
 Three-fold  Increased protein binding
difference in  Reduced free drug plasma concentration
Differences in activity of major
metabolites
CI
NH NH
O
O N O
HO N N
O O N HO N
Tarceva
OSI-420 Gefitinib
Desmethyl-gefitinib
OSI-420 Desmethyl-gefitinib
Activity in cells = Tarceva ≈ 10% of gefitinib
Activity in xenograft models = Tarceva Minimal
Li J, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3731–7
McKillop D, et al. Xenobiotica 2006;36:29–39
Tarceva is a more potent EGFR
inhibitor
CI
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
*IC50 =0.002μM1 *IC50 =0.02μM2
 IC50 of Tarceva is an order of magnitude lower than that of gefitinib
1
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
*versus purified EGFR 2
Woodburn JR, et al. Br J Cancer 1996;74:18–24
Tarceva is a more potent inhibitor of
wild-type EGFR than gefitinib
1,600 Data from an in-vivo xenograft model of EGFR
wild-type cell-line H460a
1,400
Mean tumour volume (mm3)
1,200 Vehicle daily At similar concentrations,

Gefitinib 0.1g/kg daily gefitinib had minimal activity
1,000 Tarceva 0.1g/kg daily against wild-type EGFR in this
model whereas Tarceva
800 provided substantial inhibition
of cell growth
600
400
200
0
5 10 15 20 25 30
Days post-tumour cell implant
F. Hoffmann-La Roche Ltd data on file
Tarceva is also a more potent inhibitor
of mutant EGFR than gefitinib
Cell line with L858R mutation in EGFR
100
IC50 Tarceva: 0.04μM
Control viable cells (%)
80 IC50 gefitinib: 0.08μM
60
40
In the same cell line at
similar concentrations,
20
Tarceva had increased
inhibition of tumour cells
0
versus gefitinib
0 0.01 0.1 1
Concentration (μM)
Costa DB, et al. J Clin Oncol 2008;26:1182–4
EGFR TKIs:
pharmacokinetic differences
Return to menu
Exposure to Tarceva is greater
at standard dosing
1 2 2 2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib
(150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day)
Cmax (ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
• Tarceva is administered at the maximum tolerated dose
• For gefitinib to achieve equivalent drug concentrations to Tarceva, patients
would need to take >3 times the recommended 250mg dose
1
Cmax = maximum plasma concentration Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79
2
AUC = area under the curve Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
Higher exposure may be needed to effectively
inhibit wild-type EGFR with gefitinib
120
100
Cell viability (% of control)
80
60
40
H1781
20 H1666 wild-type EGFR
H441
H3255 L858R mutation
0
0.001 0.01 0.1 1 10
Gefitinib concentration (μM)
Adapted from Paez JG, et al. Science 2004;304:1497–500
Gefitinib dosing may be insufficient
to inhibit wild-type EGFR
Plasma concentrations versus time in 13 cancer patients,
following gefitinib 250mg/day
100
IC50
Unbound gefitinib (ng/mL)
wild-type
EGFR
10 IC50
mutant
EGFR
1
0 5 10 15 20 25 30
Time (days)
Li J, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1714–23
At recommended dose, Tarceva free drug
concentrations show sufficient exposure for
inhibition of wild-type and mutant EGFR
Trough plasma concentrations versus time in patients with NSCLC,
following Tarceva 150mg/day (BR.21 study)
1,000
concentration (ng/mL)
Tarceva-free drug
100
IC50 wild-type
10 EGFR
IC50 mutant
EGFR
0
28 56 84 112 140 168
Time (days)
PK data from BR.21 study and plasma protein binding study OSI-774-TILL-01;
Cellular inhibition of kinase activity IC50 values. Carey K, et al. Cancer Res 2006;66:8163–71
Tarceva and gefitinib: summary
Similarities Differences
• Structural similarities • Potency (Tarceva > gefitinib)
• Kinase inhibition spectrum • Physicochemical properties
– lipophilicity
• Biological activity
– metabolism
• Pharmacokinetics
– 8-fold difference in Cmax and
exposure
These molecular and pharmacokinetic
differences may explain the large
clinical differences between the two
agents
EGFR TKIs:
clinical differences
Evidence from
placebo-controlled studies
Return to menu
Iressa Survival Evaluation in Lung (ISEL):
trial design
R
Phase III
A Gefitinib 250mg/day
n=1,692 2 plus BSC
Locally advanced or
N (n=1,129)
metastatic NSCLC D
1–2 prior chemotherapy
regimens
O
Refractory to or M
intolerant of I Placebo plus BSC
most recent 1 (n=563)
chemotherapy S
E
• Co-primary endpoints
– OS in all patients
– OS in patients with adenocarcinoma
BSC = best supportive care; OS = overall survival
ISEL:
OS (primary and co-primary endpoints)
Overall population Adenocarcinoma
1.0 (n=1,692) 1.0 (n=812)
HR=0.89 (0.77–1.02), HR=0.84 (0.68–1.03),
0.8 p=0.087 0.8 p=0.089
Proportion surviving
Gefitinib Gefitinib
0.6 Placebo 0.6 Placebo
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Gefitinib failed to improve survival versus placebo in the overall population and
in patients with adenocarcinoma
HR = hazard ratio Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Little benefit seen with gefitinib in patient
subgroups with predominantly wild-type EGFR
Analysis of subgroups in ISEL
All patients All patients
Adenocarcinoma
Non-adenocarcinoma <65 years
≥65 years
Never smoker
Former/current smoker Time since first diagnosis <6 months
Time since first diagnosis 6–12 months
Performance status 0, 1
Performance status 2, 3 Time since first diagnosis <12 months
Female Asian origin
Male Non-Asian origin
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5
HR HR
Favours gefitinib Favours placebo Favours gefitinib Favours placebo
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Similar benefit seen in patients regardless of
previous chemotherapy response
Previous chemotherapy response CR/PR
Previous chemotherapy response SD
Previous chemotherapy response PD/NE
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5

HR
Favours gefitinib Favours placebo
Patients with PD did not receive substantially less
benefit than those with a response or SD
It is therefore unlikely that the failure of ISEL was due to a high
proportion of refractory patients
CR = complete response; PR = partial response
SD = stable disease; PD = progressive disease
NE = not evaluable Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
BR.21: trial design
R Tarceva
A 2 150mg daily
Phase III trial N (n=488)
Advanced D
stage IIIB/IV O
NSCLC
M
n=731
I
Placebo
S 1
(n=243)
E
• Primary endpoint = OS
• Secondary endpoints = progression-free survival (PFS), response rate and
duration of response, safety, quality of life
BR.21:
significantly improved survival with Tarceva
100
Tarceva Placebo
(n=488) (n=243)
1-year survival (%)
Median survival (months) 6.7
31 4.7
21
Survival probability (%)
75
HR=0.73 (0.60–0.87), p=0.001*

50 45% increase in
42.5% increase in
27% reduction in risk of
1-year survival rate
median OS
death with Tarceva
25
0
0 5 10 15 20 25 30
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
factors at randomisation Tarceva Summary of Product Characteristics,
and EGFR status F. Hoffmann-La Roche Ltd
BR.21: similar magnitude of clinical benefit seen
with adenocarcinoma and squamous-cell
Adenocarcinoma: HR=0.7; p=0.008*
Squamous-cell carcinoma: HR=0.67; p=0.0007*
*Log-rank test 0.5 HR 1
1.00 1.00
Adenocarcinoma Squamous-cell carcinoma
0.75 0.75
0.50 Tarceva (n=246) 0.50

Tarceva (n=144)
0.25 0.25
Placebo (n=119) Placebo (n=78)
0 0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25
Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2005
BR.21: Similar magnitude of clinical
benefit seen with males and females
Male: HR=0.8; p=0.01*
Female: HR=0.8; p=0.13*
*Log-rank test 0.5 HR 1
1.00 1.00
Female Male
0.75 0.75
Tarceva (n=173) Tarceva (n=315)
0.50 0.50
0.25 Placebo (n=83) 0.25
Placebo (n=160)
0 0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30
All patient subgroups in BR.21 derived
survival benefit from Tarceva
Tarceva:placebo
PS 0–1 0.73 (0.6–0.9)
PS 2–3 0.77 (0.6–1.0)
Male 0.76 (0.6–0.9)
Female 0.80 (0.6–1.1)
<65 years 0.75 (0.6–0.9)
≥ 65 years 0.79 (0.6–1.0)
Adenocarcinoma 0.71 (0.6–0.9)
Squamous-cell carcinoma 0.67 (0.5–0.9)
Factors
Other histology 1.04 (0.7–1.5)
Best prior response: CR/PR 0.67 (0.5–0.9)
Best prior response: SD 0.83 (0.6–1.1)
Best prior response: PD 0.85 (0.6–1.2)
Never smoker 0.42 (0.3–0.6)
Current/former smoker 0.87 (0.7–1.1)
1 prior regimen 0.76 (0.6–1.0)
2+ prior regimens 0.75 (0.6–1.0)
Asian 0.61 (0.4–1.0)
Non-Asian 0.79 (0.7–0.9)
0 1 2
HR
Favours Tarceva Favours placebo
Tarceva Summary of Product Characteristics
Consistent OS with placebo in BR.21 and ISEL
demonstrates similar study populations
1.0
Placebo (BR.21)1
0.8 Placebo (ISEL)2
Proportion surviving
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)
1
2
Summary of evidence from
placebo-controlled studies
Tarceva (BR.21)1
27% reduction in risk of death
p=0.001
Gefitinib (ISEL)2
11% reduction
in risk of death
Not significant
0.40 0.60 0.80 1.00 1.20
HR
Favours EGFR TKI Favours placebo
1
2
Evidence in expanded clinical
practice
Similar results in EAP
indicate robustness of ISEL*
1.00
ISEL 1
Median OS: gefitinib 5.6 months;
placebo 5.1 months (HR=0.89, p=0.087)
0.75 EAP 2
Median OS: 5.3 months
Gefitinib (ISEL), n=1,129
0.50
Placebo (ISEL), n=563
Gefitinib (EAP), n=21,064
0.25
Gefitinib failed to provide an
improvement in OS versus placebo
0
0 4 8 12 16 20 24
Time (months)
*Results cannot be directly compared because Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 2Ochs
1
of different study designs and populations J, et al. J Clin Oncol 2004;
EAP = expanded access programme 22(Suppl. 14):628 (Abs. 7060)
Phase IV TRUST study:
Tarceva in ‘real-life’ clinical practice
• Largest ever open-label, multicentre phase IV study in
patients with stage IIIB/IV NSCLC
– >7,000 patients (>1,200 E/SE Asian patients)
– 552 centres across 52 countries
• Recruitment continued in each participating country until a
licence was granted for Tarceva in that country
• 150mg oral Tarceva administered once daily, until disease
progression or unacceptable toxicity
TRUST:
higher DCR in ‘real-life’ clinical practice
80
TRUST1
69
BR.212
60 56
Patients (%)
44
40 35
20 13
9
0 CR+PR SD DCR
*Results are not directly comparable 1
Reck M, et al. Ann Oncol 2008;
because of different patient populations 19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
DCR = disease control rate 2
phase IV study (TRUST): PFS
1.00
BR.21 1
Median PFS: Tarceva 9.7 weeks; placebo 8 weeks (p<0.001)
0.75 TRUST (global population) 2
Median PFS: 14.3 weeks
0.50 Tarceva (TRUST), n=6,809
Tarceva (BR.21), n=488
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
PFS (months)
*Results can not be directly
compared because of different 1
study designs and populations 2
Reck M, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
phase IV study (TRUST): OS
1.00 BR.21 1
Median OS: Tarceva 6.7 months; placebo 4.7 months (p<0.001)
TRUST (European patients)
0.75 Median OS: 6.7 months (25% censored)
Tarceva (TRUST), n=4,001
0.50 Tarceva (BR.21), n=488
0.25
00 5 10 15 20 25 30
Time (months)
1
2
Groen H, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii101 (Abst. 266P)
Tarceva and gefitinib have
similar AE profiles*
Incidence of AEs (%)*
Tarceva1,2 Gefitinib3
(n=485) (n=1,126)
All Grade 3+ All Grade 3+
Rash 76 9 37 2
Diarrhea 55 6 27 3
Increased incidence of rash with Tarceva may be
Nausea 40 3 17 1
related to an increase in exposure
Anorexia 69 9 17 2
Vomiting 25 3 14 1
Dry skin 12 0 11 0
1
*Results can not be directly 2
Tarceva Summary of Product Characteristics,
compared because of different F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2007
study designs and populations 3
Exposure levels for Tarceva and gefitinib may be
related to incidence and severity of rash
1 2 2 2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib
(150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day)
Cmax (ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
Higher incidence of rash with Tarceva is likely
to be associated with higher degree of exposure
1
Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79
2
Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
BR.21: could rash be a positive sign for
clinical benefit?
 Excludes patients who died within 28 days of entry
Grade 0 (n=86)
1.00 Median: 3.3 months
Grade 1 (n=135)
Median: 7.1 months
0.75 Grade 2+ (n=223)
Survival probability
Median: 11.1 months
Grade HR p value
0.50 2+ vs 0 0.29 <0.001
1 vs 0 0.41 <0.001
2+ vs 1 0.70 0.005
0.25
0
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
 Correlation was maintained in multivariate analyses
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21
Significant association between rash
and survival with gefitinib in NSCLC
1.00 Median OS
(months)
Rash 11
No rash 4.5
0.75
Log-rank p<0.0001
0.50
0.25
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0
Time (months)
Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097)
TKI-induced rash appears to correlate with
survival across tumour types
1 Tarceva + gemcitabine in pancreatic cancer (PA.3
study)
Grade 0 Grade 1 Grade >2
0.8 (n=79) (n=108) (n=103)
Median survival
Survival probability
(months) 5.29 5.75 10.51

0.6 1-year survival 16 11 43
HR (rash)=0.71, p<0.0001
0.4
Grade 0
0.2
Grade 1
Grade ≥2
00 5 10 15 20
Time (months)
NCIC-CTG analysis Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1)
AViTA confirmed link between rash and
clinical efficacy with Tarceva-based therapy
1.0 Overall survival in all patients
(AViTA study in pancreatic cancer)
0.8
All grade 0
0.6 All grade 1
OS
All grade ≥ 2
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24
Time (months)
No. left
Grade 0 214 78 12 1 0
Grade 1 211 121 20 0 0
Grade ≥ 2 182 119 26 2 0
Van Cutsem, et al. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; (Abs. 117)
Correlation between rash and clinical outcome
also seen with EGFR MAb cetuximab
20 No rash Grade 1
18 Grade 2 Grade 3
16
Median survival (months)
p=0.0001* p=0.004*
p=0.004*
14
12
p=0.06*
10
8
6
4
2
0
CRC CRC HNSCC Pancreatic
(irinotecan) (monotherapy) (cisplatin) (gemcitabine)
(n=120) (n=57) (n=79) (n=41)
*Log-rank p value
CRC = colorectal cancer;
MAb = monoclonal antibody;
HNSCC = head and neck squamous-cell cancer Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817)
Customised dosing options with
Tarceva
 Gefitinib is only available in one
tablet dose (250mg)
 Tarceva is available in 150mg,
100mg and 25mg tablets, allowing
for more flexible, customised
dosing to address toxicity
Summary
• In general, molecular and pharmacokinetic differences have
a direct effect on clinical outcomes
• Tarceva has increased exposure levels compared with
gefitinib, allowing inhibition of both mutant and
wild-type EGFR
• Unlike gefitinib, Tarceva showed a statistically significant
improvement in OS versus placebo in a phase III trial
(BR.21)
• Side-effect profiles are similar with the two agents; increased
rash with Tarceva may be associated with improved clinical
outcomes
Temario
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB
húmedo / IV)
PA, PAE,
2P-A
PA, PAE,
PCB No Hemoptisis Hemoptisis 2P-A
GCB PG, PGE o
No escamoso Escamoso
PVCet
<75 años >75 años Vinorelbine
Erlotinib mEGFR Fumador /

wtEGFR
No fumador
Por: Mauricio Lema
Medna
BSC ECOG 2-4 ECOG 0-1 28/10/2009
IIIB/IV
Inicio
PA: Platino + Pemetrexed; PAE: Platino + Pemetrexed seguido por Erlotinib; PGE:
Platino Gemcitabina seguido por Erlotinib; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida
por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina +
Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina;
PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR:
EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
Estudio (año) Tip Líne Brazo (n) RR PFS OS (m) Comentarios
o a (%) (m)
Oxford overv MA 1ª BSC - - 4.3 Supervivencia a 1
(1995) años: 31%
Oxford overv MA 1ª CisP+Etopósid 7 Supervivencia a 1 año:
(1995) o 41%
E1594 (2002) F3 1ª Cis/CboP+2ª 17-21 4-5.6 10.3
Gen
Scagliotti F3 1ª CisP+Pemetre 5.3 10.3
(2004) xed
Scagliotti AS 1ª CisP+Pemetre 11.8 No escamocelular –
(2004) xed análisis post-hoc
E4599 (2006) F3 1ª Bev+Carbo+Pa 35% 6.2 12.3 No escamocelular
cl
E4599 (2008) AS 1ª Bev+Carbo+Pa 50% 14.2 Adenocarcinoma –
cl análisis post-hoc
SaIL OCS 1ª Bev + QT 6-7 15.2
AvAIL (2007) F3 1ª Bev + Cis + 35 6.7 13.6 No escamocelular

Gem
FLEX (2008) F3 1ª Cet + CisP + 36 4.8 11.3 Si rash, OS > 15 m –
Vinor análisis post-hoc
Belani (2008) F3 Mant QTPemetrex 4 13 No escamocelular
ed
SATURN (2009) F3 Mant QTErlotinib Incremento en OS
ATLAS F3 Mant QT+BevErlot+B No incremento en OS

ev

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Capacitación de NSCLC

Cada uno vive por 3.5 años

2 años 3.5 años

1 año 3.5 años

1 año 3.5 años

1 año 3.5 años

Creado por: Mauricio Lema Medina -

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.

Cavidad oral y faringe 3% 31% Bronquios y Pulmón

Bronquios y pulmón 14% 5% Páncreas

Riñón y pelvis renal 3% 3% Estómago

Colorectal 10% 10% Colorectal

Próstata 29% 11% Próstata

Linfoma No-Hodgkin 5% 5% Linfoma No-Hodgkin

Todos los otros 19% 22% Todos los otros

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26.

Todos los sitios

Todos los sitios

Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79

Mutación Translocación Amplificación

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Mecanismos del Cáncer

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Linfoma Resección de Ganglio

Estadificación Estado funcional

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Cáncer del pulmón (C349)

Agrupación por estadios del AJCC

Enfermedad en estadio generalizado: El cáncer de pulmón de células

Mama Eco Abdominal, Rx Tórax,

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Cérvix uterino Cisplatino +/- Paclitaxel +/- Ifosfamida

Mama (F)AC + Paclitaxel +/- Trastuzumab

Creado por: Mauricio Lema Medina -

FOLFIRI + Bevacizumab Otro agente

Creado por: Mauricio Lema Medina -

11,5 12 12,5 13 13,5 14

través de los años

ras Carcinoma Invasor

• Síntomas asociado a metástasis:

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Creado por: Mauricio Lema Medina -

Sospecha de compromiso “Mediastino Normal”

Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe

Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente

• N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los

• M1: Metástasis a distancia

Estadío III A – II Avanzado – 30