CABE EL USO DE ANTIDIABTICOS

ORALES EN EL EMBARAZO?
Jos Alberto Ulloque
Barranquilla. Colombia
Agosto 2014
FISIOPATOLOGA DG

Los niveles de cortisol, E2,
P4 y hPL aumentan
linealmente a lo largo del 2
y 3 trimestre resultando un
aumento progresivo de la
resistencia del tejido a
insulina.
La produccin de TNF- y otras
citoquinas y el aumento de
cidos grasos libres al final del
embarazo contribuyen a
disminuir la sensibilidad a la
insulina- ~50% al final del
embarazo.
La resistencia materna a la
insulina requiere un aumento
significativo en la produccin
de insulina pancretica a ms
del doble de los niveles de no
embarazo
Aumento en catabolismo de
insulina por actividad de
insulinasa renal y placentaria
El no compensar adecuadamente el aumento de la
demanda de la produccin de insulina conduce a la
hiperglucemia materna, seguido por la hiperglucemia
fetal
TNF-
MANEJO DE LA DIABETES EN EL EMBARAZO
Medios: monitoreo
glicmico, dieta,
ejercicio y
tratamiento mdico
Metas de glicemia en
sangre capilar son:
basal 90-99 mg/dL,
1h pp < 140 mg/dL,
2h pp < 120-127 mg/dL
Control metablico
estricto
reduccin de las
complicaciones
maternofetales,
vigilancia del
incremento ponderal en
la gestante
COMPLICACIONES DE LA DIABETES GESTACIONAL
Obstet Gynecol Clin North Am. 2010;37(2):255-26
INSULINA
1922 Banting y Best
Priscila White
1932 3 pacientes
1939 245 pacientes
1972 Karlsson y Kelmer
Insulinas de accin prolongada
1982 Insulina humana
2007 Farrar
Bomba de insulina subcutnea continua
2007 Holland
Insulina inhalada
PORQU TRATAMIENTO ORAL?
Miedo a las inyecciones, dolor.
Cumplimiento
Condiciones (refrigeracin, manejo)
Riesgo de hipoglicemia.
Aumento de apetito y peso.
# consultas
OPCIONES IDEALES
1. Medicacin oral que no cruce la placenta.
2. Medicacin oral que cruce la placenta sin
producir en el feto:
- Hipoglicemia.
- Hiperinsulinemia.
- EfectosTeratognicos.

TRANSFERENCIA PLACENTARIA
Varios mecanismos
La transferencia transplacentaria esta determinada por
las propiedades fisicoqumicas de la droga, como peso
molecular, pKa (pH en el cual se ioniza el 50% de la
droga), liposolubilidad y unin a protenas.
La placenta es capaz de limitar la exposicin fetal a
drogas mediante mecanismos de transporte activo:
glicoprotena P(PgP), protenas asociadas a resistencia
a mltiples drogas (MRPs) y la protena de resistencia
al cancer de seno (BCRP)
El componente inflamatorio de la diabetes puede alterar
la expresin de los transportadores placentarios.


J Mat Fetal Neonat Medicine, 2010; 23(3): 224228
FRMACOS ANTIDIABTICOS
Hipoglicemiantes
Sulfonilureas
1 Generacin: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida
2 Generacin: Glibenclamida, Glicazina
3 Generacin: Glimeprida, Gliclazina MR
Metiglinidas: Repaglinida, Nateglinida
Agonistas de GLP-1: Exenatide, Liraglutide, Albiglutide
Inhibidores de DPP-4:
Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina

Antihiperglicemiantes
Biguanidas: Metformina
Tiazolidindionas:
Troglitazona, Rosiglitazona, Pioglitazona
Inhibidores de alfaglucosidasa: Acarbosa, Miglitol
Agonistas de la amilina: pramlintide
Inhibidores de SGLT2:
Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin

ACARBOSA
MA: inhibicin reversible de amilasa
pancretica y -glucosidasa en intestino
delgado.
Demora la degradacin de azcares
complejos a monosacridos y disminuye el
incremento postprandial de los niveles de
glucosa
Pocos estudios en embarazo.
ACARBOSA ESTUDIOS 1
Una serie de casos de seis pacientes con diabetes
gestacional tratadas con 50 mg de acarbosa tres
veces al da con las comidas. Los niveles de glucosa
se normalizaron, y los seis bebs estaban
aparentemente normales. Todas las madres
reportaron malestar gastrointestinal.
Ginecol Obstet Mex 68: 42-45, 2000.
Un ensayo aleatorio de acarbosa vs. insulina en 91
mujeres DG que no se controlan con dieta: los
resultados de control de glucosa y de hemoglobina
glicosilada fueron similares. Los efectos secundarios
gastrointestinales son comunes.
Obstet Gynecol 99 (Suppl.): 5S, 2002.
ACARBOSA ESTUDIOS 2
Bertini et al, 2005.
Compar ttos con insulina (n = 27), glibencamida (n = 24), y
acarbosa (n = 19) en mujeres con DG
No diferencias en niveles maternos de glucosa o peso al
nacer.
PEG 3.7%, 25%, y 10.5% respectivamente.
Hipoglicemia Neonatal en 8 neonatos (6 grupo
glibenclamida)
No control glicmico en 5 (20.8%) pacientes con
glibenclamida y en 8 (42.1%) de las pacientes con
acarbosa.

J Perinat Med 33:519523, 2005
GLIBENCLAMIDA (GLYBURIDE)
1961
Molcula lipoflica
PM = 494 Da
Unin a protenas 99.8%
Biodisponibilidad 95%
Pico mximo: 2.5 horas.
Vida media: 10 horas
Duracin de accin: 24 horas.
Metabolismo heptico: 50% bilis, 50%orina
Categora B FDA

GLIBENCLAMIDA (GLYBURIDE)
MA: Aumenta secrecin pancretica de insulina y la sensibilidad a
la insulina en tejidos perifricos
Mnimo transporte a travs de la placenta
Alta afinidad a protenas
Rpida depuracin
Transportadores de salida de la placenta (BRCP)
Am J Obstet Gynecol 165:807812, 1991.
Am J Obstet Gynecol 171:653660, 1994.
J Mat Fetal Neonatal Med, 2010; 23(3): 224228
A COMPARISON OF GLYBURIDE AND INSULIN IN
WOMEN WITH GESTATIONAL DIABETES MELLITUS.
LANGER O, CONWAY DL, BERKUS MD, ET AL
ECA
404 mujeres, II-III trimestre
La dosis promedio fue de 9.2mg.
Solo 4% del grupo de glyburide necesit tto con insulina.
No diferencias en niveles de glicemia, %GEG (12% y 13%), peso al
nacer 4000g o mayor (7% y 4%), complicaciones neonatales
(complicaciones pulmonares, 8% y 6%; hipoglicemia, 9% y 6%;
ingreso a UCIN 6% y 7%; anomalias fetales, 2% y 2%).
No se detect Glyburide en suero de cordn de los neonatos aunque
se critica que las muestras eran inadecuadas para determinar
seguridad.
Tasa de falla de 12% - 18%.
82% de los pacientes con glyburide y 88% de las pacientes con
insulina lograron la meta de control glicmico
N Engl J Med 343:11341138, 2000
ARE WE OPTIMIZING GESTATIONAL DIABETES TREATMENT WITH
GLYBURIDE?
THE PHARMACOLOGIC BASIS FOR BETTER CLINICAL PRACTICE
Concentraciones plasmaticas de gliburide ~50%
menores en embarazadas que en no embarazadas
Concentraciones plasmticas de gliburide en cordn
umbilical 70% de las concentraciones maternas
Pacientes con GD que no logran metas con glyburide
pueden beneficiarse con un cambio de medicacin o un
aumento de la dosis, teniendo en cuenta la seguridad
del feto.
Clin Pharmacol Ther. 2009 June ; 85(6): 607614
ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS VS INSULIN IN MANAGEMENT
OF GESTATIONAL DIABETES: A SYSTEMATIC REVIEW AND
METAANALYSIS
6 ECAs
1388 pacientes
No diferencias significativas en niveles de
glicemia en ayunas y niveles postprandiales
No incremento de riesgo de hipoglicemia
neonatal, macrosoma, GEG, tasa de
cesreas

Am J Obstet Gynecol 203:457e1457e9, 2010.
GLIBENCLAMIDA (GLYBURIDE) SEGURIDAD
Baja incidencia de hipoglicemia
8 ECAs comparando glyburide con insulina:
No diferencias significativas en control glicmico y %
cesareas
Promedio de 95gr menos en peso al nacer en el
grupo de insulina
Pocas anomalas congnitas reportadas en ambos
grupos

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25:5163, 2011.
Chmait R, Dinise T, Moore T: Prospective observational
study to establish predictors of glyburide success in women
with gestational diabetes mellitus, J Perinatol 24:617622,
2004.
Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY, et al: Comparison of
glyburide and insulin for the management of gestational
diabetes in a large managed care organization, Am J Obstet
Gynecol 193:118124, 2005.
Moore TR: Glyburide for the treatment of gestational
diabetes: a critical appraisal, Diabetes Care 30:S209S213,
2007.
Rosenn BM: The glyburide report card, J Matern Fetal
Neonatal Med 23:219223, 2010.

20% de las pacientes con glyburide necesitaron
insulina como adyuvante para lograr control
metablico.
Mayor necesidad de insulina adyuvante en
pacientes diagnosticadas mas temprano (20 vs.
27 semanas; P < .05)
Mayor incidencia de preeclampsia en el grupo de
glyburide (12% vs. 6%; P < .02), pero las mujeres
en el grupo de glyburide tuvieron menores niveles
de glicemia basal y postprandial.
No hay informacin sobre efectos a largo plazo
en el neonato ni sobre progresion futura de DG a
sndome metablico.
ATTITUDES AND PRACTICES OF HEALTHCARE PROVIDERS REGARDING GESTATIONAL
DIABETES: RESULTS OF A SURVEY CONDUCTED AT THE 2010 MEETING OF THE
INTERNATIONAL ASSOCIATION OF DIABETES IN PREGNANCY STUDY GROUP (IADPSG).
67,4% de los participantes reportaron haber
usado glibenclamida en DG, en particular los
obstetras (88,6 frente a 45,9% (otros mdicos))
y en los Estados Unidos (76,1 frente a 35,5%
(fuera de los Estados Unidos)) .
Diabet Med 2011; 28:97686.
USO CLNICO
Presentacin: 1.25, 2.5 y 5mg
Administrar 30 - 60 minutos antes de la ingesta para que el pico
mximo coincida con el pico postprandial de glucosa (60 - 75
min.).
Se inicia con 2.5mg, aumentar 2,5mg la primera semana. Aadir
en la noche 5 mg a los 5 das. Aumentar 5 mg en la maana a
un total de 10 mg a los 5 das. Aumentar en la noche 5 mg a un
total de 10 mg luego de 5 dias. Mxima: 20 mg / da
No se recomienda ingerir mas de 7.5mg en una sola toma.
Tx Adyuvante: Menor dosis diaria de insulina
Puede ocurrir hipoglicemia interprandial por lo que recomienda a
los pacientes mantener portar caramelos o tabletas de glucosa
como precaucin.
GLYBURIDE: EFECTOS ADVERSOS
Cefalea, mareo, prurito, rash,
fotosensibilidad, hipoglucemia, hiponatremia,
nuseas, hepatitis, artralgia, visin borrosa,
anemia aplsica y agranulocitosis
FRACASO GLIBENCLAMIDA
Edad materna de 34 aos o ms
DG <25 semanas
Glucosa >/= 200 mg / dL a la hora luego de
SOG 50gr
aumento de peso gestacional >12 kg
Obstet Gynecol. 2006;107(6):1303-1309.
Am J Obstet Gynecol. 2006;195(4): 1090-1094.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2011;24(6):842-6
METFORMINA
1922, 1958,1972,1995
Molcula hidrodrosoluble
PM = 165.62 Da
Unin a protenas 50-80%
Biodisponibilidad 50-60%
Pico mximo: 2-4 horas.
Vida media: 5.1 horas
Metabolismo: ninguno. Excrecin renal 90%
Categora B FDA

MECANISMO DE ACCIN
Disminuye produccin heptica de glucosa por inhibir la
gluconeognesis, aumenta captacin celular de glucosa,
disminuye absorcin intestinal.
METFORMINA. SEGURIDAD
Utilizada en pacientes con SOP y DM2 para mejorar
resistencia a la insulina y fertilidad
Seguridad y ausencia de efectos teratgenicos en I
trimestre
Cruza la placenta en mnima cantidad.
Cordn umbilical 0.81 mg/L. Plasma materno 1.2 mg/L.
Niveles en leche materna 0.28% to 1.08% de la dosis
normalizada al peso materno.

Fertil Steril 86:658663, 2006
Ther Drug Monit 28:6772, 2006
Expert Opin Drug Saf 6:191198, 2007
J Clin Endocrinol Metab 95:E448E455, 2010
USE OF METFORMIN DURING PREGNANCY FOR
WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME


Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2013, 3, 111-115
OJOG http://dx.doi.org/10.4236/ojog.2013.31021.
Published Online January 2013
METFORMINA. SEGURIDAD
Gilbert, meta-anlisis: exposicin en I trim.
8 estudios: 57% menos casos de
malformaciones en grupo de metformina.
2 ECAs comparando metformina con
insulina:
Control glicmico similar en ambos grupos
Hipoglicemia neonatal mas frecuente en grupo
de insulina
Sin diferencia en tasas de anomalas congenitas

N Engl J Med 358:20032015, 2008
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25:5163, 2011
Curr Diab Rep 12:3342, 2012.
ESTUDIO MIG 2008
N Engl J Med 2008;358:2003-15
MIG 2008- RESULTADO PRIMARIO
N Engl J Med 2008;358:2003-15
ESTUDIO MIG 2008
N Engl J Med 2008;358:2003-15
ESTUDIO MIG 2008
Resultado secundario:
Mediciones antropometricas neonatales, control
glicmico materno, complicaciones
hipertensivas, tolerancia a la glucosa postparto, y
aceptabilidad de tratamiento.
ESTUDIO MIG 2008
Resultados secundarios
N Engl J Med 2008;358:2003-15
N Engl J Med 2008;358:2003-15
ESTUDIO MIG 2008- CONCLUSIONES
Metformina es tan segura y efectiva
como insulina en DG.
Mayor preferencia de metformina por
las pacientes


N Engl J Med 2008;358:2003-15
154 Metformina 164 Insulina
Antropometra, bioimpedancia y absorciometra de
rayos X de energa dual (DEXA)
Los nios expuestos a la metformina tenan medidas
ms grandes de grasa subcutnea, pero la grasa
corporal total fue igual que en los nios cuyas madres
fueron tratadas con insulina.
Se requiere de seguimiento posterior para examinar si
estos resultados persisten en la vida adulta y si los
nios expuestos a la metformina desarrollan menos
grasa visceral y son ms sensibles a la insulina.
Diabetes Care 34:22792284, 2011
METFORMIN VS INSULIN IN THE MANAGEMENT OF
GESTATIONAL DIABETES: A META-ANALYSIS
Meta-anlisis 5 ECAs - 1270 participantes
Resultados:
Menor ganancia de peso en grupo de metformina
(n = 1006, P = 0.003, SMD =20.47, 95%CI [20.77 to 20.16])
Menor EG al parto en grupo de metformina
(n = 1270, P = 0.02, SMD =20.14, 95%CI [20.25 to 20.03]);
Mayor incidencia de parto pretermino en grupo de metformina
(n = 1110, P = 0.01, OR = 1.74, 95%CI [1.13 to 2.68])
Menor incidencia de HIE en grupo de metformina
(n = 1110, P = 0.02, OR = 0.52,95%CI [0.30 to 0.90]).
Menores niveles de glicemia en ayunas en CTOG en grupo de
metformina que en grupo de insulina suplementaria
(n = 478, P = 0.0006, SMD =20.83, 95%CI [21.31 to 20.36]).
Concusiones: Metformina comparable a insulina en control
metablico y resultado neonatal. Metformina parece ser mas
adecuada para mujeres con DG moderada.
PLoS ONE 2013; 8(5): e64585. doi:10.1371/journal.pone.0064585
METFORMINA- MAS DATOS
Menor incidencia de hipoglicemia neonatal severa
en grupo de metformina
20-46% de pacientes con metformina requerirn
insulina adicional (mayor edad, fructosamina
elevada, Dx temprano de intolerancia a la glucosa)
No se reportan eventos adversos serios asociados
al uso de metformina.
Asociado con nuseas, vmitos, trastornos
gastrointestinales, deficiencia de vitamina B12
N Engl J Med 2008; 358: 20032015
BJOG 2011; 118: 880885
Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 246251, 2013
METFORMINA USO CLNICO
Presentacin: 500, 850, 1000mg
No se recomienda utilizar formas de
accin prolongada ni combinaciones.
Iniciar 425-500mg/da (desayuno) y
aumentar cada 5-7 das, hasta dosis mx.
2550mg/da.
CI: Insuficiencia renal, heptica, cardiaca,
respiratoria. Ulcera pptica activa.
METFORMINA EFECTOS ADVERSOS
Generalmente gastrointestinales
Nasea
Vmitos
Diarrea
Con frecuencia transitorios.
Los efectos adversos graves en embarazadas
son raros (acidosis lctica)
Dos estudios reportan interrupcin del
tratamiento por intolerancia en 1,9 y 5% de
pacientes.
N Engl J Med 2008; 358: 2003-2015
Diabet Med 2008: 26(8): 798-802.
METFORELMINA- Fracaso
30-50% de las mujeres con DG requieren insulina
adicional.
Una seleccin adecuada y cuidadosa de las
pacientes con DG puede disminuir las tasas de
fracaso de la monoterapia con metformina.
Las pacientes ms jvenes, con exceso de peso e
hiperglicemia leve responden mejor a la monoterapia
con metformina.
Las mujeres con hiperglicemia significativa (ayunas
140 mg /dl y postprandial-2h 180 mg /dl, tienen
poca probabilidad de lograr control metablico
adecuado.
CUANDO USAR ANTIDIABETICOS ORALES?
Pacientes con DG que cumplan criterios para
iniciar insulina
Pacientes que no deseen utilizar insulina
Pacientes en tratamiento con dosis altas de
insulina que no cumplan metas
Cuando la ecografa muestre macrosoma fetal
incipiente (CA >percentil 70) al momento del
diagnstico.
Pacientes delgadas>>glibenclamida
Pacientes obesas/sobrepeso>>metformina
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL GLICMICO EN
EL EMBARAZO
Aumento del aporte de insulina
(Glibenclamida, insulina)
Disminucin de la resistencia a la insulina
(Ejercicio, control del peso, Metformina)
Limitacin del incremento postprandial de
glucosa (Carbohidratos complejos +
protenas, Acarbosa).