Sunteți pe pagina 1din 25

Linfocitos T reguladores

Alumno: Pablo Vilches V



LT CD4+
Conceptos importantes:

Regulacin (recproca) de la polarizacin
Th1 y Th2
Clulas Th3 y Tr1 en el GALT:
generacin de tolerancia
Clulas T CD4+ reguladoras (Treg):
tipos, subtipos, caractersticas
diferenciales y modo de accin
Linfocitos T cooperadores:
generalidades
Los linfocitos T CD4, o T cooperadores (Th), son una pieza central en el control
y la regulacin de la respuesta Inmune frente a la agresin por un patgeno.
Adems de por su estado funcional (vrgenes o de memoria), los linfocitos Th se
subdividen en al menos 2 grupos atendiendo a las citocinas que secretan.

Generalmente, las clulas Th1 promueven respuestas celulares, en tanto que las
Th2 promueven respuestas mediadas por anticuerpos. Normalmente, frente a un
determinado patgeno, las respuestas no suelen ser puras Th1 Th2, aunque
suele predominar uno de los tipos.
Autocontrol y control cruzado
Citoquinas implicadas en la regulacin cruzada Th1-Th2
(o reciproca)
Th1 son: IL-2, IFN- y TNF-. (mayoritariamente)
Th2 producen: IL-4, -5, -10,-13 y TGF-.
IL-2: es el factor estimulante de linfocitos T ms importante. Se activan y proliferan tanto los
linfocitos Th (Th1 y Th2) como los linfocitos Tc (citotxicos).

IFN-: Activa a los macrfagos para mejorar la presentacin de antgeno, activa a los
linfocitos NK para que ejerzan su accin citotxica sobre clulas infectadas. Promueve, en
linfocitos B, el cambio de inmunoglobulinas a IgG1, 2 y 3.

TNF-: Recluta ms macrfagos en lazona infectada y regula su accin, eliminado (es una
toxina) los que no son competentes.

IL-4 en solitario: Promueve, en linfocitos B, el cambio de clase a IgE (y en menor grado a
IgG4). La IgE sintetizada promover la degranulacin de mastocitos.

IL-4 e IL-13: Promueven, en linfocitos B, el mantenimiento de la clase IgM. La IgM es buena
activadora del sistema de complemento.

IL-5: Atrae eosinfilos a la zona y los activa

IL-10 y TGF-: Esta ltima promueve, en linfocitos B, el cambio de clase a IgA. Adems,
ambas citocinas han sido implicadas en diferentes procesos de regulacin/supresin de la
respuesta inmune.
T-regs
T-regulatorias constituyen un grupo esencial de linfocitos T
encargados del mantenimiento de la tolerancia perifrica, la
prevencin de enfermedades autoinmunes y la limitacin de
enfermedades inflamatorias crnicas.
Teniendo en cuenta la importancia de la tolerancia perifrica, las
clulas T-regulatorias seran componentes cruciales en el
escenario fisiopatolgico de los procesos autoinmunes.

"clulas T reguladoras" se refiere a clulas que activan o
suprimen la funcin de otras clulas. Aparentemente, controlan
el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias (lupus, tiroiditis,
diabetes tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal entre otras)
Los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse tanto en el timo como en la
periferia. De sta manera, los linfocitos pueden agruparse en 2 subgrupos:

Qu es CD25? Qu es foxP3?

T-regs naturales ( LT CD4+ CD25+) 5 a 10 %
Mecanismo de supresin directo: se lleva a cabo por contacto clula-clula, y est
relacionado con el aumento de molculas CTLA-4. Los linfocitos Treg tienen una alta
expresin de CTLA-4 las cuales proporcionan seales inhibitorias que derivan en la
inactivacin de clulas efectoras.
T-regs inducidos (LT CD4+ CD25- ) variable
Mecanismo de supresin indirecto: por secrecin de citoquinas inmunosupresoras

-. Con dos poblaciones distintas
a) TH3
b) TR1
Otros mecanismos: T-reg pueden secretar perforinas y granzimas e inducir la apoptosis
de los linfocitos efectores. Adems, los linfocitos Treg secretan galectina-1 la cual
tiene la capacidad de inducir apoptosis en linfocitos T (En relacin a esto, se han
identificado sub-poblaciones de T-regs que expresan granzimas)


Fenotipo de clulas T reguladoras (Treg)
Aproximadamente del 5 al 10% de las
clulas T CD4+ perifricas expresan
constitutivamente CD25+. CD25 no
parece ser un marcador exclusivo de
las clulas Treg, ms bien refleja una
absoluta dependencia de la IL-2 para
su funcin y mantenimiento perifrico,
debido a que no proliferan en
presencia de antgenos o anticuerpos
contra CD3. En ausencia de la IL-2
exgena, las clulas TCD25+
estimuladas suprimen la proliferacin
tanto de las clulas T CD4+ como de
clulas T CD8+ por una reaccin
dependiente de secrecin de IL-10 y
TGF-. En ste sentido,son clulas que
inhiben la respuesta inmune al modular
la actividad de otros tipos celulares,
como: linfocitos T CD4+ y CD8+,
clulas presentadoras de antgenos
(APCs), macrfagos y clulas NK.
Importantes: marcadores de membrana

-. FoxP3 (factor de transcripcin nuclear) y LAG-3 (gen 3 de activacin linfocitaria). Una
caracterstica importante que ha sido evaluada en estas clulas es la accin de los
corticoides, haciendo referencia al receptor de la neuropilina-1 como un receptor
importante en la angiognesis (formacion de vasos sanguneos) y activacin de clulas T-
reg.
. CTLA-4 (Antgeno-4 asociado al Linfocito T Citotxico): es una molcula expresada en la
superficie de la mayora de los linfocitos T activados para estrategias teraputicas
(frmacos)

Citoquinas importantes

IL-2 secretada por clulas T, con alta actividad proliferativa, con accin autocrinaparacrina.
Acta como factor de crecimiento de los linfocitos T, induce todos los tipos de
subpoblaciones de linfocitos y activa la proliferacin de linfocitos B. La IL-2 es
fundamental para los linfocitos Th2 y para la proliferacin y diferenciacin de las clulas
Treg, cuyo receptor conocido como CD25, se puede encontrar tanto en las clulas T
efectoras, como en las clulas Treg de memoria. La IL-2 tambin interviene en la
reaccin inflamatoria estimulando la sntesis de interfern, induce la liberacin de IL-1,
TNF-alfa y TNF-Beta. IL-2 es necesario para el establecimiento de la memoria
inmunitaria celular, as como para el reconocimiento de autoantgenos y antgenos
forneos.
IL-10 (anticitoquina) No siempre es necesario el estimulo de IL-10 para que las clulas Treg sean
activadas, ya que para ello fueron clasificadas en clulas Treg naturales y Treg inducibles
. Los efectos supresores de las clulas Treg son dados por el contacto clula-clula en un proceso
dependiente de la sealizacin del CTLA-4 o por citoquinas tales como el TGF-
(Proceso puede ser bloqueado por IL-6)
La IL-10 es una citocina fundamental asociada con la generacin de respuestas inflamatorias fuertes
(Th1), capaces de eliminar ciertos agentes patgenos, previniendo as inmunopatologa y
mortalidad. liberada principalmente en Th1 vigorizadas es liberada por celulas de la inmunidad
innata en ves de linfocitos Treg CD4+CD25+ FOXP3+

TGF- pertenece a una superfamilia de factores de crecimiento. Es una protena homodimrica,
producida por una gran variedad de clulas, como plaquetas, clulas endoteliales, linfocitos y
macrfagos. Se sintetiza como un precursor inactivo, que debe ser activado proteolticamente
para generar la protena activa, se une a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad
serina-treonina kinasa, y desencadena la fosforilacin de factores citoplsmicos denominados
Smads, de los que existen diferentes formas.

Los Smads fosforilados se unen a Smad-4 para formar heterodmeros que entran en el ncleo y se
asocian a otras protenas de unin a ADN para activar o inhibir la transcripcin de genes
especficos. TGF- tiene actividad pleiotrpica, a veces opuesta en funcin del tipo de tejido
afectado y el tipo de dao.
En la mayora de las clulas epiteliales, TGF- es un inhibidor del crecimiento, ya que promueve la
expresin de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a las
clulas del mesnquima, el efecto de TGF- depende del entorno, pero puede promover la
invasin y la metstasis durante el crecimiento de un tumor. A menudo, durante el desarrollo de
un tumor se pierde TGF-, lo que proporciona una ventaja adaptativa a las clulas tumorales.
TGF- tiene una fuerte accin antiinflamatoria, pero puede amplificar algunas funciones inmunes.
Los ratones knock-out para TGF-1 presentan defectos en los linfocitos T reguladores, lo que
genera una inflamacin extensa con abundante proliferacin de linfocitos T y diferenciacin de
CD4+ en linfocitos "helper" Th1 y Th2.
Tipos y subtipos de clulas T CD4 reguladoras
Ihibicion de la cascada inflamatoria
L Th
Las clulas T-reg inician su funcin efectora en el
momento en que la clula presentadora de antgeno (CPA),
se une al linfocito T regulador mediante la expresin de
CD80 (B7 1), CD86 (B7 2) y CTLA-4, CD28,
respectivamente. Despus del contacto, los linfocitos T-reg
sintetizan el gen Foxp3, el cual compite con el factor
nuclear de clulas T activadas (NFAT) en la porcin 5', en
la regin promotora de genes que codifican para la IL-2,
IL-4, TNF y GM-CSF, conllevando a la inhibicin de la
activacin de la cascada inflamatoria asociada al
reclutamiento y proliferacin de los linfocitos Th.
Poblaciones de clulas reguladoras

Clulas T CD4+ productoras de factores solubles TGF-1 (Th3), capaces de
inhibir el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes.

Clulas Treg CD4+ tipo 1 (Tr1), productoras de altos niveles de IL-10 que
inhiben respuesta de clulas Th1.

Clulas CD8+CD28- con actividad supresora, clulas T asesinas naturales cuya
actividad depende del contacto fas/fasL (NKT).

Clulas T , con una importante actividad reguladora. (tolerancia)

Clulas Treg CD4+, caracterizadas por una alta expresin de CD25+ (receptor
de IL-2 cadena ) llamados Treg CD4+CD25+, que se encuentran tanto en timo
como en sangre perifrica y estn involucradas en los mecanismos activos de
tolerancia perifrica de clulas T autorreactivas, las que han escapado de la
seleccin tmica.
Clulas dendrticas tolerognicas estimuladas con Galectina-1 son capaces de
actuar como 'proyectiles silenciadores' cuando son administradas
teraputicamente.

T-regs Profecionales
se desarrollan en el timo, y son el resultado de la
maduracin de clulas T especficas de antgeno. Una
caracterstica importante es que son de larga vida,
especializadas en la prevencin de reacciones
autoinmunes. Las clulas Treg naturales, por su parte, se
desarrollan en el timo durante los estados tempranos de
desarrollo fetal.
La segunda subpoblacin denominada clulas T
reguladoras inducibles o adaptativas (Tr1, Th3 y otras
clulas,) se desarrollan como consecuencia de la activacin
de clulas T maduras bajo condiciones particulares de
exposicin subptima de antgenos o coestimulacin
T-regs naturales ( LT CD4+ CD25+ foxP3+)
5 a 10 % de la poblacin de LT CD4+ expresa CD25
Se autorregulan contra los ppticos propios

Mecanismo de supresin directo: se lleva a cabo por contacto clula-
clula, y est relacionado con el aumento de molculas CTLA-4. Los
linfocitos Treg tienen una alta expresin de CTLA-4 las cuales
proporcionan seales inhibitorias que derivan en la inactivacin de clulas
efectoras.

T-reg inducibles
Son inducidas en la sangre perifrica por la conversin de clulas
T inmaduras CD4+ CD25- en presencia de un microambiente
particular.
Generadas por estimulacin antignica bajo condiciones especiales
en la periferia, las clulas Treg inducibles, denominadas tambin
clulas reguladoras adaptativas, expresan el CD25 durante el
curso de una respuesta inmunolgica normal, pero de manera
variable. Esta subpoblacin celular incluye dos subconjuntos
similares, estas son las clulas Th3 y Tr1, las cuales difieren en la
secrecin del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) e
IL-10, respectivamente. A diferencia de los clones celulares Tr1,
las clulas TCD4+CD25+ inducibles expresan significativamente
altos niveles de CD25, no proliferan en respuesta a citocinas
Clulas Th3:
Participan en la inmunidad de las mucosas deprimiendo o controlando las
respuestas inmunitarias. La carencia de clulas Th3 est vinculada con
enfermedad autoinmune intestinal. Las clulas Th3 producen IL-4, IL-10 y
TGF-. (Th3 asociada a tolerancia oral (mecanismo para inducir tolerancia) asociado a la administracin oral del antgeno ha
permitido en muchos casos prevenir el desarrollo de artritis, anafilaxia, diabetes y encefalitis autoinmunes en diversos modelos
experimentales )

La IL-10 suprime las respuestas de clulas T directamente al reducir la
produccin de IL-2, TNF-, e IL-5 por las clulas T, y de manera indirecta al
inhibir la presentacin antignica reduciendo la expresin de molculas MHC
y molculas coestimuladoras por las clulas presentadoras de antgeno

El TGF- (factor de crecimiento transformante beta) bloquea la produccin de
citocinas por las clulas T, la divisin celular y la capacidad citoltica.

Produce factor transformante de crecimiento (TGF-) prioritariamente en tubo digestivo.
(Tambien algo de IL-10). Son dependientes de TGF-

Clulas TR1:
A diferencia de las clulas Th3, su produccin de citoquinas se encuentra limitada al
factor de crecimiento transformante beta, lo cual permite diferenciarlas de las clulas
anteriormente mencionadas.

Es importante destacar que el desarrollo de linfocitos T reguladores naturales se
favorece cuando existe una abundancia relativa en el medio de TGF-, en cambio, en
el caso de los linfocitos T reguladores adaptativos( clulas TR1 y Th3) su desarrollo se
ve favorecido por una abundancia relativa de IL-10

Los linfocitos Treg son capaces de impedir la activacin y proliferacin de linfocitos
TCD4 colaboradores, TCD8 citotxicos y de linfocitos B, por tanto constituyen un
elemento fundamental dentro de la regulacin del sistema inmunolgico
CD4+ CD25+ FoxP3+
Naturales o inducibles por citoquinas:
(Actan por contacto clula-clula pero
tambin dependen de la produccin de
citoquinas como IL-10 y TGF-)

S-ar putea să vă placă și