Nucleotidos

Metabolismo de Nucletidos
Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini

Aux.doc.: Eva Bilbao
Bases Principales
Pricas
Adenina
Guanina
Pirimdicas
Citosina
Timina
Uracilo
del catabolismo de las bases pricas
Hipoxantina
Xantina
cido rico ltimo catabolito excretado por orina
Otras bases
vegetales
de t ------ teofilina
de caf --- cafena
de cacao -- teobromina
De la sntesis de las bases pirimidicas
cido ortico
Bases sintticas para farmacologa
Ejemplos:
5-yodo-2-desoxiuridina(anlogo de timidina)
queratitis heptica
5-fluorouracilo (anlogo de timina)
infecciones virales y cancer
6-mercaptopurina
usados en trasplantes de rganos
Alopurinol (anlogo de purinas)
hiperuricemia y gota
Funciones
Monmeros de ADN y ARN
ATP transporte y fuente de alta energa
AMPc y GMPc seales reguladoras 2mensaj.
Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
Intermediarios de alta E
metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal
sntesis de lpidos:CDP-acilglicerol
Digestin
Ingesta Nucleoprotenas

enzimas proteolticas pancreticas
cidos nucleicos
ribonucleasas y desoxirribonucleasas
mononucletidos
nucleotidasas y fosfatasas
nuclesidos
fosforilasa
intestinal absorcin
bases pricas o pirimdicas
se catabolizan casi totalmente sin usar

Activacin de la Ribosa-5-fosfato
-
O
O=P O CH
2
O H ATP AMP
-
O
H H OH PRPP sintetasa
Ribosa-5- HO OH
Fosfato

-
O O
O=P O CH
2
H O O

-
O O P O P O
-

H H O
-
O
-

5 fosforribosil
1-pirofosfato HO OH
precursor de la sntesis de bases

Biosntesis de Nucletidos de purina
sntesis de novo
Vias Costo energtico alto
de recuperacin
Costo energtico bajo
CO
2
respiratorio
Aspartato C
6

C
5
N
7
Glicina
N
1

C
8

C
2
N
5,
N
10
-Meteniltetra

N
3
C
4
N
9
hidrofolato

N
10
-Formiltetra

ribosa-P

hidrofolato Amida de la glutamina

De novo Procedencia de cada tomo
IMP

1 paso limitante
Glutamina N
9
del imidazol
2paso
Glicina C
4
, C
5
y N
7
del imidazol
3paso
Tetrahidrofolato C
8
del imidazol
4 paso
Glutamina N
3
del fenol
5 paso
Cierre del anillo imidazol

6 paso
CO
2
C
6
del fenol
7 paso
Aspartato N
1
del fenol
8 paso
Liberacin de fumarato
9 paso
Tetrahidrofolato C
2
del fenol
10 paso
Cierre del fenol IMP

cido inosnico (IMP)
+ GTP GDP + Pi
Aspartato cido Adenilosuccnico
cido Fumrico

cido Adenlico (AMP)
Sntesis de AMP a partir de IMP
Sntesis de GMP a partir de IMP
cido Inosnico (IMP)
NAD
+
+ H
2
O
NADH
cido Xantlico
H
2
O + ATP + Glutamina
(o NH
3
)
AMP + P Pi + Glutamato
cido Guanlico (GMP)

sntesis del PRPP 2 ATP
2 paso 1 ATP
4 paso 1 ATP
5 paso 1 ATP
7 paso 1 ATP
sntesis de AMP o GMP 1 ATP
Gasto energtico de novo
7 ATP
Gasto energtico de recuperacin
2 ATP
De la sntesis de PRPP
90 % de las purinas libres son
Recuperadas y recicladas

Vas de recuperacin
HGPRTasa
Guanina + PRPP GMP + P Pi
HGPRTasa
Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi
APRTasa
Adenosina + PRPP AMP + P Pi
Sndrome de Lesch Nyhan
HGPRTasa PRPP
IMP y GMP

+ + sntesis de novo

Hiperuricemia
Sndrome de Lesch Nyhan
Sntomas Neurolgicos
Espasticidad
Retardo mental
Automutilacin
Muerte por falla renal por depsitos
de urato monosdico
GMP + ATP GDP + ADP

GDP + ATP GTP + ADP

AMP + ATP ADP + ADP
Formacin de di y tri- fosfatos
Catabolismo de bases pricas
1 paso Adenosina
NH
2
N
N adenosina
deaminasa
H
N N H
2
O NH
3

Ribosa

O
N
HN
Inosina
H
N N
Ribosa


2 paso

P Ribosa-1-P Hipoxantina
O
HN N
Inosina
nuclesido de purina
Fosforilasa N NH


3 paso
H
2
O + O
2
H
2
O
2
xantina
O N
Hipoxantina HN
xantina
oxidasa O NH
NH
1 paso guanosina
O
HN N nuclesido de purina
fosforilasa

H
2
N N N
P Ribosa-1-P
Ribosa
O
HN N

guanina H
2
N
N NH


2 paso

H
3
N xantina
O
HN N
guanina
guanasa O
H N NH

ltimo paso ambas bases

xantina

H
2
O + O
2
H
2
O
2
cido rico
O
HN HN
O
xantina O
oxidasa H N NH

Orina

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina
sntesis de novo
Vias Costo energtico alto
de recuperacin
Costo energtico bajo
N de la glutamina C
4

N
3
C
5

del carbamilo del cido
C del CO
2
C
2
C
6
asprtico
N
1

1 paso
Glutamina + CO
2
+ 2 ATP Carbamoil P
2 paso limitante
Carbamoil P + Aspartato N carbamoil
aspartato
3 paso
Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

De novo
4 paso oxidacin
Dihidroorotato + NAD
+
Orotato + NADH + H
+
5 paso adicin de la ribosa
Orotato + PRPP Orotidina 5monofosfato
(OMP)
6 paso descarboxilacin
OMP Uridina 5monofosfato + CO
2

UMP
Acidura Ortica

orotato
fosforribosil cido ortico
transferasa
OMP
orotidilato
descarboxilasa OMP

UMP

Acidura Ortica
Sntesis de ADN, dificultades en
tejidos de rpida proliferacin como
hematopoyticos Anemia
de cristales de cido rtico en la
orina, color naranja
Tratamiento con uridina en forma oral

UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

Formacin de di y tri- fosfatos
Formacin de CTP
UTP + Glutamina
O + ATP
HN
2

CTPsintetasa
O CTP
N NH
2

R 5 P P P N

O N
R 5 P P -P
Gasto energtico de novo
Sntesis de PRPP 2 ATP

1 paso sntesis de UTP 2 ATP

4 ATP
De recuperacin
Pirimidina fosforribosil transferasa
Orotato + PRPP OMP + P Pi
Uracilo + PRPP UMP + P Pi
Timina + PRPP TMP + P Pi

Gasto energtico de recuperacin
2 ATP

Sntesis de PRPP 2 ATP
Catabolismo de bases pirimdicas
Citosina NH
3

NH
2
O
2
NADPH +H
+

N H Uracilo
O NADP
+

H HN H
O NH Dihidrouracilo
O H O
NH HN H
H
H
O H
NH
1 paso 2 paso
3 paso COO
-

H
2
N CH
2

Dihidrouracilo

C CH
2

H
2
O O NH

4 paso -Ureidopropionato
(N-carbamil- -alanina)

H
2
O
-alanina
H
3
N
+
-CH
2
-CH
2
-COO
-

O
2

CH
3
-COO
-
CO
2
+ NH
3
1paso

O NADPH + H
+

CH
3

H N NADP
+

O O CH
3

NH HN H -Ureido
Timina H isobutirato
O H COO
-
CH
2

2paso NH H
2
N C
Dihidrotimina H
2
O H
C CH
2

O NH

3paso
-Ureidoisobutirato
H
2
O

H
3
N
+
- CH
2
CH COO
-

CO
2
+ NH
3
CH
2

-Aminoisobutrico
Biosntesis de Desoxirribonucletidos
ADP dADP
GDP dGDP
CDP dCDP
Ribonucletido reductasa

Tiorredoxina Tiorredoxina
Reducida Oxidada
Tiorredoxina reductasa

NADP
+
NADPH
Formacin de TMP
dUDP dUMP
timidilato
sintetasa
N
5
-N
10
-metilen
H
4
-folato dTMP
H
2
-folato O
HN CH
dihidrofolato N
5
-N
10
-metilen
reductasa H4-folato O N
dR 5-P

Metotrexato:
inhibidor de la dihidrofolato reductasa
N
5
-N
10
-metilen H
4
-folato
formacin de dTMP
sntesis de ADN
Terapia de cancer

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