BIOTRANSFORMAO

DE FRMACOS
HUGO PRATES


RIO BRANCO AC
2014
BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS
Corresponde ao processo de metabolizao
de frmacos, empregando os mesmos mecanismos
das substncias endgenas.
A biotransformao, juntamente com a
excreo, um componente da eliminao de
frmacos.
Muitos medicamentos so lipoflicos e
DEVEM ser metabolizados antes de serem
excretados.


FUNES DA BIOTRANSFORMAO
Tornar o frmaco adequado para a excreo
do corpo;
Inativar o frmaco e finalizar a atividade
biolgica.
*Estas inativaes que se processam nas
substncias tm a finalidade de torn-las:


POLARES HIDROSSOLVEIS
FACILITAR A
ELIMINAO
XENOBITICOS
Quando um organismo estranho entra no
corpo, nosso sistema imunolgico pode produzir
anticorpos que interagem com ele e o destroem.

Entretanto, algumas molculas estranhas no
deflagram uma resposta mediada por anticorpos.

Inmeras enzimas metabolizam estas
molculas transformando-as em metablitos menos
reativos que podem ser excretados.
ENZIMAS
Muitas reaes alteram a estrutura qumica dos frmacos
para torn-los polares o suficiente para eliminao.

Muitas enzimas responsveis pela metabolizao de
frmacos exibem ampla especificidade pelo substrato no
qual uma dada enzima pode metabolizar uma variedade de
compostos quimicamente diferentes.

Outras mostram um grupo de especificidade.

Uma vez que muitos substratos endgenos so quirais,
aceita-se que fatores estereoqumicos desempenhem um
importante papel na ao da enzima.

ENZIMAS
CLASSE REAO CATALIZADA NOME
Hidrolases Hidrlise do substrato Esterase, Peptidase, Glicosidase
Ligases Formao de ligaes Carboxilase, Sintetase
Transferases Transferncia de grupos entre
molculas
Aminotransferase, Fosforilase
Liases Reaes de eliminao e adio Descarboxilase, Aldolase
Isomerases Reaes de rearranjos Racemase, Cis-trans isomerases
Oxidoredutases Oxidao ou reduo Oxidases, Redutase, Desidrogenase
FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
Diferenas metablicas so encontradas
dentro de uma espcie.
Acredita-se que a causa fundamental para tais
diferenas em humanos sadios sejam
variaes:

Variaes
genticas
Idade
Sexo
Patologias
Etnia
FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
IDADE
A capacidade de metabolizar frmacos mais
baixa nos muito jovens (abaixo de 5 anos) e nos
idosos (acima de 60 anos).

FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
IDADE
No feto e nos neonatos muitas vias metablicas no
esto completamente desenvolvidas.
Isso porque as enzimas necessrias para os processos
metablicos somente sero produzidas em quantidades
suficientes vrios meses aps o nascimento.
Exemplo: Cloranfenicol
FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
IDADE
Em geral, aps os 60 anos o corpo gradualmente perde
a sua capacidade de metabolizar e eliminar o frmaco e
seus metablitos.
Isso leva a concentraes mais altas do frmaco e
possibilidade de um aumento dos seus efeitos adversos.

FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
SEXO
J foram observadas diferenas relacionadas ao sexo no
metabolismo de ansiolticos, hipnticos e outros
frmacos.
Em alguns casos, tais diferenas foram atribudas a
diferenas nas concentraes das enzimas.
Mulheres grvidas tambm exibem mudanas no
metabolismo de certos frmacos. Ex: petidina e
clorpromazina induzidos na gravidez.

FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
SEXO
Mulheres grvidas tambm exibem mudanas no
metabolismo de certos frmacos. Ex: petidina e
clorpromazina induzidos na gravidez.


FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
VARIAES GENTICAS


AUSNCIA DE
ENZIMAS
BAIXA
CONCENTRAES
DE ENZIMAS
ENZIMAS COM
ATIVIDADE
REDUZIDA
A INCAPACIDADE
DE METABOLIZAO
PODE GERAR
ACMULO
DO FRMACO
FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
VARIAES GENTICAS - ETNIA
Em alguns pacientes a isoniazida acetilada
rapidamente e em outros lenta. A acetilao lenta
encontrada em 75% dos brancos e em negros,
mas somente 10% dos japoneses e esquims.


FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM O
METABOLISMO
VARIAES GENTICAS
O agente bloqueador neuromuscular de curta
durao suxametnio deve sua rpida ao a reao
de hidrlise fase I. Alguns indivduos no
conseguem metabolizar o frmaco.


REAES
As vias de Biotransformao so divididas em
dois grupos de acordo com o tipo de reao:

Fase I (no sinttica), nas quais pequenas alteraes
qumicas ocorrem em um ou mais grupos funcionais do
frmacos.
Fase II (sinttica ou conjugao), nas quais uma
molcula originria do organismo adicionado ao
frmaco.

As reaes da fase I introduzem ou expem um
grupo funcional reativo na molcula do frmaco, que
precedem a fase II.
REAES

Uma reao da fase I pode, por si s, tornar o frmaco
suficientemente polar para ser excretado sem a
conjugao.

Frmacos que j possuem um ou mais grupos reativos
podem ser diretamente metabolizados pela conjugao.

As reaes de fase II so sintticas porque uma molcula
muito polar ou um grupo fornecido pelo organismo torna-
se ligado ou conjugado ao grupo reativo do frmaco.
FASES DO METABOLISMO DE
FRMACOS
FASES DO METABOLISMO DE
FRMACOS
FASE I FASE II
REDUO GLICURONIDAO
OXIDAO SULFATAO
HIDRLISE ACETILAO
METILAO
CONJUGAO AMINOCIDO
CONJUGAO GLUTATIONA
FASE I
HIDLLISE OXIDAO REDUO
ESTERASES LCOOL DESIDROGENASE AZO, NITRO REDUO
PEPTIDASES ALDEDO DESIDROGENASE CARBONIL
EPXIDO HIDROLASE ALDEDO OXIDASE DISULFATO
XANTINA OXIDASE SULFXIDO
PROSTAGLANDINA H SINTETASE QUINONA
DIAMINO OXIDASE DEALOGENAO
MONOAMINO OXIDASE
FLAVINA MONOOXIGENASE
CITOCROMOS P450
REAES METABLICAS DE FASE I
Metabolismos de FASE I:
convertem o frmaco original em um metablito mais
polar atravs de oxidao, reduo ou hidrlise.

O metablito resultante pode ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, s
vezes, mais ativo que a molcula original.

Algumas drogas polares so conjugadas na sua
forma original sem passarem por reaes da Fase I


Oxidao

A oxidao o tipo de reao mais comum
porque h muitas maneiras pelas quais as
molculas podem ser oxidadas, e h uma
abundncia de enzimas para catalisar.

Oxidases de funo mista: Enzimas que catalisam muitas reaes de
oxidao. O mais importante a superfamlia citocromoP-450, que
subdividida em famlias e sub-famlias de acordo com a seqncia de
aminocidos.

As enzimas do citocromo P450 so protenas do heme. Possuem
propriedade redox.

Compreende uma superfamlia de enzimas (74) trs principais
envolvidas no metabolismo de frmacos no fgado humano (CYP1, 2 e 3).

Oxidao

A reao mais comum catalisada pelo
citocromo P450 uma reao monooxigenase, isto
, insero de um tomo de oxignio em um
substrato orgnico (RH) enquanto o outro tomo
oxignio reduzido gua.

Os xenobiticos lipossolveis so bons
substratos para os citocromos P450 porque altas
concentraes desse sistema enzimtico so
encontrados no tecido lipdico.

CYP: Designa o sistema citocromo P-450

Um numeral depois do prefixo CYP: famlia
Ex. CYP2
A letra depois do nmero arbico: subfamlia
Ex. CYP2D
O ltimo dgito: isoenzima especfica
Ex. CYP2D6

At o momento so conhecidas 11 famlias do citocromo
P450 humano, que incluem 30 enzimas.

Apenas as famlias CYP1, CYP2 e CYP3 esto envolvidas em
diversas reaes da fase I.

Essas reaes no so especficas para uma isoenzima.

Um frmaco pode ser substrato de uma nica isoenzima ou
mais de uma.

Um substrato de uma isoenzima pode atuar como inibidor da
mesma enzima ou de outra enzima.

Uma substncia pode induzir um aumento de atividade de
certa isoenzima.
A variabilidade na biotransformao de drogas
determinada geneticamente, permitindo uma melhor
compreenso do papel desempenhado pelas isoenzimas
CYP450.

Existem diferenas entre indivduos quanto ao
perfil metablico para uma determinada enzima CYP450:

Metabolizadores rpidos (MRs) -Caractersticas
autossmicas dominantes

Metabolizadores lentos (MLs) - Caractersticas
autossmicas recessivas

Metabolizadores ultrarrpidos CYP2D6





As flavinas monooxigenases(FMO) tambm so uma
importante famlia das oxidases de funo mista no
seletivas. Ela catalisam a oxidao de grupamentos
nucleoflicos:
Anis aromticos
Aminas
Tiis
Sulfetos

Outras enzimas mais especficas:
MAO
lcool desidrogenase
-Xantina oxidase

lcool desidrogenase

REDUO
Em geral, a reduo envolve tanto a adio de
hidrognio por meio de uma dupla ligao CO, ou a
remoo de oxignio e a adio de hidrognio (-NO2/ NH2 ).
uma reao importante do metabolismo de
compostos que contm grupamentos redutveis:

Cetonas
Aldedos
Alcenos
Sulfxidos
Grupamentos Azo
Grupamentos nitro

REDUO
Os produtos de muitas destas redues
so grupamentos funcionais que podem sofrer,
posteriormente, reaes adicionais da Fase II,
formando derivados mais hidrossolveis.

REDUO
A reduo de alguns grupamentos
funcionais resulta na formao de
estereoismeros:



REDUO
As enzimas usadas para catalisar redues
metablicas tm aes especficas:

HIDRLISE
a via comum de biotransformao para
steres e algumas amidas.

ESTERASES (carboxiesterases, colinesterases, organofosfatases).
Localizao:
Microssomos
Citosol
Lisossomos
sangue

Clivagem de uma ligao pela incorporao da gua na estrutura
Cada um dos grupamentos funcionais de um frmaco
um ponto de partida potencial para uma via
metablica.

A maioria dos frmacos metabolizada por vrias vias,
cada uma das quais normalmente envolve uma srie
de reaes.

A existncia dessa sequncia de metablitos aumenta
a possibilidade de uma reao txica e assim um novo
frmaco deveria ser desenhado para ser metabolizado
pela via mais curta possvel depois de agir.
REAES METABLICAS DE FASE II
Envolve a combinao do frmaco (ou
derivado da fase I) com um agente de conjugao
endgeno.

Esse agente pode combinar diretamente com a
molcula do frmaco se este possui um grupo
reativo adequado.

Se no, o agente combina-se com o derivado da
fase I aps o grupo reativo ser introduzido.
REAES METABLICAS DE FASE II
ACETILAO
A N-acetilao uma via importante:



A reao catalisada por N-Acetiltransferases com a
acetil-CoA suprindo o grupamento acetil.

Reao geral:
Aminas aromticas
primrias
Ar-NH2
Sulfonamidas
-SO2NH2
Hidrazinas
-COONHNH2
ACETILAO
Resulta em metablitos menos hidrossolveis,
no entanto serve para desativar o frmaco.
SULFATAO
uma via metablica para os fenis, lcoois e
aminas.
O grupo sulfato (originrio de aminocidos contendo
enxofre, cistena) combina com ATP para converter-se
na forma ativa:
5-fosfossulfato-3-fosfato de adenosina (PAPS)




*Em geral a conjugao por sulfato ocorre menos frequentemente
devido ao limitado suprimento de sulfato inorgnico.
SULFATAO
Os conjugados de sulfato no tm
atividade farmacolgica.
Entretanto, os conjugados dos compostos N-hidroxi
frequentemente so txicos:
CONJUGAO COM AMINO
AMINOCIDOS
Muitos aminocidos endgenos podem
atuar na conjugao.
uma via importante para o metabolismo e
eliminao dos cidos carboxlicos.
CONJUGAO COM AMINO
AMINOCIDOS
Nos humanos, os cidos carboxlicos
aromticos so excretados como seus
conjugados de glicina.

Os conjugados de glutamina no so comuns
e foram detectados somente para poucos
cidos carboxlicos alifticos.

CONJUGAO COM GLUTATIONA
uma reao no especfica envolvendo a combinao
de um composto eletroflico com o tripeptdeo glutationa
(GSH), encontrado em quase todos os tecidos.

A conjugao com o grupamento tiol nucleoflico da
GSH a primeira etapa na eliminao de compostos com
centros eletroflicos.

CONJUGAO COM GLUTATIONA
O eletrfilo combina-se com um grupo sulfidrila(-
SH) da GSH para formar um conjugado tioster.
A reao catalisada pela glutationa-S-
transferase. Seus conjugados so raramente
excretados na urina em funo de seu alto PM
(bile).
O estoque de GHS nas clulas pode rapidamente
se esgotar, levando a um acmulo de derivados
da fase I.
CONJUGAO COM GLUTATIONA
A ampla ocorrncia da glutationa,
acoplada sua reatividade, resultou em que a
GSH passou a ser considerada como agente de
desintoxicao que protege molculas celulares
essenciais do ataque dos xenobiticos:


METILAO

A metilao ocorre com alguns xenobiticos cujas
estruturas contm fenol, tiol e amina.

A O- e N-metilao uma importante via bioqumica para
sntese e metabolismo de compostos endgenos, mas de
menor importncia para frmacos.

A metilao catalisada por metiltransferases especficas
(SAM) S-adenosilmetionina

Com exceo das aminas, a metilao que forma sais
quaternrios muito hidrossolveis no leva a metablitos
mais hidrossolveis.
METILAO
O grupo metila origina-se do aminocido
metionina, que ativado para SAM.
O composto a ser metabolizado combina-se com SAM
para formar o conjugado metila.
A reao catalisada pela metiltransferase.

Reao geral:
METILAO
EXEMPLOS:
CONJUGAO COM CIDO
GLICURNICO
a mais importante das reaes da fase II.

Existe um bom suprimento de cido
glicurnico (cido uridino difosfato glicurnico) no
corpo -UDPGA.
Metaboliza:
lcoois
Fenis
Aminas
Tiis
cidos carboxlicos
CONJUGAO COM CIDO
GLICURNICO
Os produtos so cidos fracos polares
altamente ionizados em pH fisiolgico e excretados
na urina e bile.

catalisada pela UDP-glicuronosiltransferase.

Os xenobiticos reagem com a forma ativada
do cido glicurnico, o cido glicurnico difosfato
de uridina(UDPGA), formando um conjugado
glicurondeo altamente hidrossolvel.
CONJUGAO COM CIDO
GLICURNICO
O frmaco ou derivado da Fase I reage com o
UDPGA por deslocamento e tomando o lugar
deste.

A UDPGA no seletiva e pode combinar-se com
molculas de frmacos de qualquer grupo
reativo.

Os acilglicurondeos podem ser hidrolisados e
reabsorvidos.