ANTIMICTICOS

Dos categoras principales: SISTMICOS Y

TPICOS
En los ltimos aos el nmero de antimicticos ha crecido notablemente
Dylani Avila Salcedo
Montserrat Morales
Bianca Buenfil

Rodrigo Penetre
Carlos Robles
Equipo 5
Los frmacos que se han demostrado ser ms efectivos son los que
afectan la membrana celular del hongo.

Los macrlidos polienos y los derivados del imidazole pertenecen a
esa categora.

Los otros medicamentos antifngicos de importancia son aquellos
que afectan la sintesis del ARN (5-fluorocitosina) o interactan
con los microtbulos e impiden la divisin celular
(griseofulvina).
Las infecciones micticas sistmicas o
Profundas:

Son infecciones por hongos cuya puerta de entrada al cuerpo es
habitualmente un sitio profundo como mucosas o un rgano interno
como el pulmn, tracto gastrointestinal o los senos paranasales.

Mecanismo de diseminacin es por:
va linfohemtica, con afeccin uni o multiparenquimatosa.

Aspergillus.
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis o C. posadasii
levaduras del gnero Candida
Cryptococcus neoformans.
Histoplasma capsulatum.
Mucorales.
Sporothrix schenckii.
Las infecciones micticas superficiales

Son las infecciones de las mucosas, piel y anejos cutneos (pelo y
uas) producidas por diferentes especies de hongos.

El concepto de micosis superficial viene dado por la localizacin del
proceso que no va ms all del epitelio o capa ms externa de la
piel.
levaduras del gnero Candida
AZOLES

Es la familia de antifngicos ms utilizada y estudiada.
Son antimicticos fungistticos sintticos.

El uso de estos compuestos sigue siendo muy extenso gracias a:
su espectro tan amplio
biodisponibilidad por va oral
efectos adversos reducidos.
Los antimicticos azlicos incluyen dos clases generales que son:

Los IMIDAZOLES Y TRIAZOLES. Ambos comparten el mismo
espectro y mecanismo de accin contra los hongos.
ANTIMICTICOS DE ACCIN SISTMICA



Anfotericina B
Estructura qumica : contiene 7 ligaduras solubles conjugadas en la posicin
trans y es 3-amino-6,6-dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por
un enlace glucosidico.


Es miembro de una familia de casi 200 antibiticos macrlidos
polinicos
Mecanismo de accin.

El mecanismo de accin de la anfotericina B depende de:
su unin a la fraccin esterol y al ergosterol que est en la membrana de
hongos sensibles.

Gracias a su interaccin con estos esteroles, los polinicos forman
poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana,
permitiendo la salida de una gran variedad de molculas pequeas
Resistencia mictica.

La anfotericina B tiene poca actividad contra:
los protozoarios Leishmania
braziliensis y Naegleria fowleri.
Carece de actividad antibacteriana.


Han aparecido algunas cepas de Candida lusitaniae que son relativamente
resistentes a la anfotericina B.

Aspergillus terreus es ms resistente a la anfotericina B que las dems
especies de
Aspergillus, aunque el factor que ms determina el resultado de la
aspergilosis
invasora es la respuesta inmunitaria del hospedador.


Sin embargo, es muy raro que surja resistencia a la anfotericina B durante
el tratamiento, por lo que no se sabe si estas cepas mutantes con deficiencia
de ergosterol sigan siendo lo bastante patgenas como para sobrevivir en los
tejidos profundos.
Farmacocintica

La absorcin por va oral es muy pobre.

En adultos se administra en dsis diarias y repetidas por va parenteral de 0.5
mg/kg de peso.

El frmaco tiene una unin a protenas de ms del 90%. En promedio, 2 a 5%
de cada dosis aparece en la orina si el individuo recibe diariamente el frmaco.

La eliminacin no se modifica por problemas renales o hepticas. Las
concentraciones mayores del frmaco se alcanzan en hgado y bazo, y hay
cantidades menores en riones y pulmones

Las cifras de anfotericina B en lquidos inflamatorios de pleura, peritoneo,
membrana sinovial Y en humor acuoso en promedio constituyen 66% de las
concentraciones mnimas en plasma.

Por su unin extensa en los tejidos, se advierte una fase terminal de
eliminacin con una vida media aproximada de 15 das.
Presentaciones y frmulas de frmacos
La anfotericina B es insoluble en agua, pero se le ha preparado para venoclisis al
unirla a complejos de desoxicolato, una sal biliar.

El complejo se distribuye en la forma de un polvo liofilizado que contiene:

50 mg de anfotericina B
41 mg de desoxicolato
y como amortiguador, una cantidad pequea de fosfato sdico.

El complejo de anfotericina B-desoxicolato (C-AMB) forma un coloide en agua
y sus partculas tienen un dimetro mucho menor de 0.4 m.
Aplicaciones teraputicas.

La dosis teraputica usual de anfotericina B-desoxicolato (C-AMB) es de
0.5 a 0.6 mg/kg que se administra en solucin glucosada al 5% en un lapso
de 4 h.





Sea cual sea el sitio de inyeccin, el tratamiento se inicia con dosis de
0.05 a 0.1 mg con incrementos de tres veces por semana hasta llegar a
0.5 mg, segn lo permita la tolerancia.
La mucormicosis de evolucin rpida o las aspergilosis
invasoras
dosis de 1 a 1.2 mg/kg/da, hasta detener su
evolucin.
esofagitis por Candida en adultos 0.15 a 0.2 mg/ kg/da.

meningitis por Coccidioides goteo intrarraqudeo
del frmaco; se inyecta en el LCR de la regin
lumbar, en la cisterna bulbocerebelosa o magna
o en el ventrculo cerebral lateral. (se continua
dos veces por semana)

endoftalmitis mictica, despus de vitrectoma inyeccin intraocular
Mucormicosis, meningitis criptococcica, la
histoplasmosis grave o de rpido avance, la
blastomicosis, coccidioidomicosis y peniciliosis marneffei
as como en los pacientes que no responden al
tratamiento con azoles en caso de aspergilosis invasora,
esporotricosis extracutnea, fusariosis, alternariosis y
tricosporonosis.
administracin intravenosa
candidosis cutnea Anfotericina B local
cistitis por Candida lavado vesical con anfotericina
B en dosis de 50 g/ml de agua estril.
En conclusin tiene un amplio espectro y
aplicaciones, pero est limitada por los
efectos secundarios que veremos a
continuacin.
Cndida
Cryptococcus neoformans
Blastomyces dermatitidis
Histoplasma capsulatum
Sporothrix schenckii
Coccidioides immitis
Paracoccidioides braziliensis
especies de Aspergillus
Penicillium
marneffei
agentes de mucormicosis.

Actividad antimictica.
Efectos adversos.

La principal reaccin aguda a la anfotericina B ntravenosa
comprende fiebre y escalofros.
A veces se observan hiperpnea y estridor respiratorio o hipotensin leve,
pero rara vez ocurren broncoespasmo o anafilaxia reales.
Otros efectos txicos importantes asociados a la administracin de Anfotericina
son:

* Nefrotoxicidad: 80% de individuos que reciben anfotericina B por micosis
profunda, se advierte hiperazoemia.
Acidosis tubular renal, y prdida renal de potasio y magnesio durante el
tratamiento,
La anemia hipocrmica, normoctica es comn (por menor produccin de
eritropoyetina)
Hipocalemia e Hipomagnesemia
Arritmias
Disnea
La toxicidad depende de la dosis y es transitoria y aumenta por la
administracin concomitante de otros medicamentos nefrotxicos, como
aminoglucsidos o ciclosporina.

Se necesita potasio complementario en 33% de los individuos que reciben
anfotericina por tiempo prolongado.


Otros efectos adversos frecuentes son cefalea, nusea, vmito, malestar
general, prdida ponderal y flebitis en sitios de venoclisis perifrica.

Ninguna de las frmulas de anfotericina B tiene efectos hepatotxicos
constantes

Flucitosina

Metabolito sinttico sinttico del grupo de la
pirimidina*
Contra Cryptococcus neoformans y los hongos
que causan cromoblastomicosis

Mecanismo de accin
Hongos susceptibles diseminar a 5-FU (Fluorouracilo)
Es metabolizado a monofosfato de 5 -FUMP (fluorouracilo-
ribosa) por la enzima UPRTasa (uracilo fosforibosil transferasa)
O metabolizado a 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-monofosfato (5-
FdUMP) ----potente inhibidor de la timidalto sintetasa y por tanto
sntesis de ADN
Flucitosina
(Resistencia)
No administrar como monoterapia (excepto para el
cronoblastomicosis)
Prdida de la permeasa necesaria para el transporte de citosina o
la disminucion de actividad de UPRTasa o citosina desaminasa




Flucitosina
(Efectos adversos)
Toxicidad hematolgica: depresin de la mdula sea reversible,
neutropenia, trombocitopenia
Hepatotoxicidad
Nuseas, vmitos y diarrea, existe el peligro de enterocolitis grave
Flucitosina
(Farmacocintica)
Buena absorcin por va oral
Metabolismo heptico
La eliminacin es renal (mecanismo de filtracin
glomerular)
Ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal
CPM: 70 a 80 microgramos/ml, (1 o 2 hrs despues de
una dosis de 37.5 mg/kg)
Semivida: 3-6 hrs en los que tienen insuficiencia renal
hasta unas 200 hrs

Usos teraputicos
Dosis de 50 a 150 mg/kg al da, divididos en cuatro
dosis a intervalos de 6 h.
Flucitosina + anfotericina B
Se ha utilizado flucitosina + anfotericina B durante las
primeras dos semanas de tratamiento de la meningitis
criptocococica en los pacientes con SIDA.



AZOLES
Mecanismo de accin
Es la inhibicin de la 14--esterol desmetilasa*

Alteran la biosntesis del ergosterol

Acumulacin 14--metilesteroles.

Inhibe la formacin de la membrana celular

Mayor afinidad para enzimas del hongo que del humano

Imidazoles con menor especificidad que triazoles

Imidazoles con ms efectos adversos

AZOLES
Efectos adversos
En general son NO txicos
Efectos gastrointestinales menores (ms comn)

Alteraciones hepticas

Elevacin de aminotransferasas

Hepatitis clnica (rara)

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Con actividad de citocromo P450 en el humano


Resistencia
Tratamiento prolongado
Mecanismo de resistencia principal en C. albicans=
acumumulacin de mutaciones en ERG11=codifica la
14--esterol desmetilasa
El incremento de la produccin de14--esterol
desmetilasa es otra causa potencial de resistencia.
Ketoconazol

Va oral
A veces se utiliza ketoconazol para inhibir la
produccin excesiva de glucocorticoides
en los pacientes con sndrome de Cushing
La dosis habitual en el adulto es de 400 mg por va
oral, una vez al da. Los nios pueden recibir 3.3 a 6.6
mg/kg/da
Unin a protenas 84-99%
Itraconazol

Antimictico azolico
Su estructura de asemeja al imidazol ketoconazol
Inhibidor del cyp3a4


Farmacocinetica
Uso: Oral e intravenoso
Se metaboliza en el higado
Union a proteinas: >99%
Precauciones: no usarse en mujeres embarazadas o
con planes a futuro de hacerlo
SV: 30-40H
Se elimina entre 80-90% por orina

Aplicaciones terapeuticas
Capsulas:
B. dermatitis, H. capsulatum, P. brasilensis, C.
immitidis = 100mg/12hrs

IV:
Blastomicosis, Histoplasmosis, Aspergilosis

Efectos adversos
Tiene mucha interaccion con otros farmacos lo que
puede provocar toxicidad e incluso llevar a arritmias
cardiacas potencialmente mortales.
Dao hepatico
Nauseas y vomito
Hipopotasemia
Eritema
IV= flebitis qumica
FLUOCONAZOL
Absorcion: su mayor parte se absorbe por el tubo
digestivo
Las concentaciones plasmaticas maximas son de 4-
8ug/ml (100mg)
su eliminacion es un 90% renal
SV: 25-30 hrs
Union a proteinas: 11-12%
Inihibidor de las isoenzimas cyp3a4 y cyp2c9

Aplicacin terapeutica
Candidiasis: 200 mg 100mg x 2 semanas
Criptococosis: 200mg/dia x 8 semanas
Efectos adversos:
Insuiciencia hepatica
Sindrome de steven jhonson
Nauseas y vomitos
>400mg alopecia reversible

Dosis

Comprimidos: 50/100/150/200 mg
Suspensin : 10-40 mg/ml
Solucion IV: 2mg/ml

ADULTOS: 50- 800mg /dia (oral-iv)
Nios : 3-6 mg/kg/dia

VORICONAZOL
BIODISPONIBILIDAD:96%
UNION A PROTEINAS: 56%
SV: 6H
METABOLISMO: HEPATICO