la membrana eritroctica Carrillo Gonzalez Ivan Antonio 703 Dra Pacheco Introduccin. Disco bicncavo Membrana altamente elstica Defectos en la estructura o funcin de los componentes de la membrana provocan la destruccin prematura Caractersticas y componentes de la membrana eritroctica Bicapa de lpidos anclada a una red de protenas que forman el citoesqueleto Permite altas concentraciones de Hb y cifras diferentes de iones y metabolitos en plasma Insoluble debido a que esta integrada en mas de 50% por lpidos Glucolipidos, glicridos, cidos grasos La parte hidrofbica facilita la flexibilidad y deformacin de la membrana Protenas transmembrana Esqueleto: red de protenas en la superficie externa de la membrana, la cual es la responsable del mantenimiento de la forma, estabilidad y deformacin Espectrina, actina protena 4.1, adducina, ankirina, tropomiosina, tropomodulina, dematina (banda 4.9) transportador de aniones (banda 3), la banda 4.2, anclaje glucolipidico Espectrina: dos subunidades y , 25-30% protenas de la membrana Actina: 400mil a 500mil monmeros por clula, filamentos cortos 30-40nm = 30mil complejos de unin con espectrina Protena 4.1: 200mil por clula, enlaza los dmeros de espectrina con la glucoforina y con la actina Adducina: factor de ensamble entre la espectrina y la actina Ankirina o banda 2.1: principal protena en la fijacin del citoesqueleto, se fija por un lado a la banda 3 y por otro a la espectrina Tropomiosina: 1% protenas de la membrana, estabiliza los filamentos de actina Tropomodulina: modula la interaccin de la tropomiosina con los filamentos de actina y contribuye al alargamiento de estos filamentos Banda 4.9 o dematina: estabilizacin de la membrana a travs de la fosforalizacin del AMPc mediante la cinasa de protenas Banda 3 transportador de intercambio de aniones: permite el flujo de HCO3 de la clula en intercambio con Cl plasmtico (0.4-0.5s) Banda 4.2: 5% de las protenas, funcin desconocida Anclaje glucolipido de las protenas de la superficie de la membrana es una estructura que se fija en la bicapa lipdica y esta formado por un complejo que incluye fosfatidilinositol, glucosamina, manosa y etonolamina anclaje de glucosilfosfatidilinositol (GPI) Estructura del citoesqueleto Espectrina , heterodimero Unin termino- terminal, tetrmero Terminaciones de los tetrmeros unidos a la actina 6 complejos terminales con cada oligomero de actina crea una red hexagonal Unin espectrina- actina se estabiliza con la protena 4.1 , adducina Unin esqueleto a la bicapa es por la ankirina Segundo puente de unin es por glucoforina C con la protena 4.1 Esferocitosis hereditaria Defectos en el citoesqueleto, que condiciona hemolisis, microesferocitosis, incremento en la fragilidad osmtica y mejora con la esplenectoma Autosmico dominante En zonas central y noroeste es la AHH mas frecuente Perdida del rea de superficie de membrana: causada por un incremento de la fragilidad de la membrana, Produce vesiculacin y perdida de la misma y actividad esplnica normal que selectivamente afecta a los esferocitos Defectos en la membrana Se debilita la unin del esqueleto a la bicapa lipdica, lo cual disminuye su estabilidad, condiciona la formacin de micro vesculas en la membrana y perdida de material lipdico La deficiencia de espectrina y ankirina es el hallazgo mas comn La deficiencia se correlaciona directamente con la hemolisis, fragilidad osmtica y la respuesta a la esplenectoma 10% defecto en la unin de la espectrina beta a la protena 4.1 y a la actina Actividad esplnica y destruccin de esferocitos La esplenectoma reduce la fragilidad mas no la normaliza El GR disminuye de tamao, menos bicncavo, mas redondo, y menos deformable Congestiona la pulpa roja, esplenomegalia Depletados de glucosa/ATP, pH bajo y radicales libres tienen un fallo de bombas, sufren edema y despus lisis Vida horas o 25 das en casos moderados Manifestaciones clnicas Forma tpica: anemia moderada desde la edad infantil, ictericia acolurica, esplenomegalia, hallazgos similares en algunos de los padres o hermanos Muerte fetal o anemia hemoltica severa Moderada: al evaluar familiares, durante el embarazo o durante un proceso infeccioso, hemolisis compensada, incremento de los reticulocitos sin hiperbilirrubinemia y sin esplenomegalia Portador asintomtico: detectado en familiares del paciente, prueba de fragilidad osmtica con glbulos incubados 24hr positiva Dx Deteccin de patrn hereditario, anemia hemoltica crnica moderada, esplenomegalia, microesferocitos en frotis sanguneo y prueba positiva de fragilidad osmtica prueba de fragilidad osmtica con glbulos incubados 24hr positiva
Complicaciones Colelitiasis as como obstruccin biliar, colecistitis, y colangitis Crisis hemolticas (virus), crisis aplasticas (parvovirus B-19), anemia megaloblastica Retardo del crecimiento cambios en el esqueleto, ulceras en piernas y tumores hematopoyticos extramedulares tratamiento Formas moderadas y portadores asintomticos no requieren tratamiento Suplemento de acido flico 1 mg/da La esplenectoma es el tratamiento de eleccin de la forma tpica Debe ser hasta los 6 aos de edad Eliptocitosis hereditaria y padecimientos relacionados Padecimientos hereditarios heterogneos clnica, gentica y bioqumicamente, que tienen en comn la presencia de GR elpticos Autosmica dominante, raros casos de mutacin de Novo Se clasifica: I. Comn II. Esferocitica u ovalocitosis hereditaria III. Eliptocitosis estomatocitica u ovalocitosis del sureste de Asia IV. Se relaciona con piropoiquilocitosis hereditaria [PPH] (recesiva, micropoiquilocitosis, microesferocitosis , eliptocitosis VCM bajo) patognesis Inestabilidad trmica de la espectrina Desintegracin del esqueleto de la membrana despus de esfuerzos tensionales Defectos en la interunion de la espectrina Alta susceptibilidad a la digestin por tripsina de la espectrina
Defectos del citoesqueleto En un 50-60% unin defectuosa entre las porciones terminales de los heterodimeros de la espectrina, que impide se formen los tetrmeros de espectrina que a su vez ocasiona desestabilizacin del citoesqueleto y en consecuencia de la membrana Deficiencia de la protena 4.1: defectos en la integridad mecnica de la membrana, fragmentacin acelerada Deficiencia de glucoforina c: no hemolisis Ankirina, protena 4.2 Ovalocitosis: mutacin Lis-Glu, ocasiona defectos en la banda 3 PPH: deficiencia parcial de espectrina y mutacin de espectrina , que impide la agrupacin de los heterodimeros Manifestaciones Comn: tiende a ser asintomtica, puede haber datos de hemolisis leve y compensada Eliptocitosis esferocitica (ovalocitosis): hemolisis independiente del grado de alteracin morfolgica, esplenomegalia Eliptocitosis estomatocitica: malasia y melanesia, GR con arremangamiento de la hemoglobina (boca abierta), asintomtica , Yucatn Piropoiquilocitosis hereditaria: anemia hemoltica intensa, diagnostico Patrn de transmisin hereditaria Frotis sanguneo, presencia de eliptocitos en un porcentaje igual o mayor al 15% (sujetos normales no exceden de 5%) En hemolisis intensa, el dx es sugerido por presencia de eliptocitos, poiquilocitos y fragmentos celulares Prueba de fragilidad osmtica distinguir la esferocitosis de la PPH Prueba de inestabilidad al calor induce fragmentacin de GR de 45 a 46C en la PPH y entre 46-48 en la EL-H tratamiento Formas intermedia no requieren tratamiento Formas moderadas de EL-H y PPH necesitar esplenectoma acantosis La acantosis o clulas en espuela son GR con mltiples proyecciones de la membrana celular y su presencia se asocia con padecimientos hepticos, abetalipoproteinemia congnita, retinitis pigmentosa atpica Acantosis asociada con hepatopata Patognesis Debido a la transferencia de colesterol no esterificado a la membrana del GR Manifestaciones clnicas cirrosis alcohlica desarrollan una anemia hemoltica rpida y progresiva que se relaciona con gran cantidad de acantocitos, acenta los dems Sx del enfermo Neuroacantosis: grupo heterogneo de enfermedades genticas caracterizadas por la asociacin de anormalidades neurolgicas y acantosis Niveles bajos o normales de apolipoproteina b, frecuentemente mortal Abetalipoproteinemia (Sx de bassen- Kornzweig Patognesis Ausencia congnita de apolipoproteina B en el plasma por defecto de secrecin de las clulas hepticas, ausencia en el plasma de quilomicrones, LDL, VLDL; niveles bajos de triglicridos , colesterol y fosfolpidos e incremento de la esfingomielina Manifestaciones clnicas Autosmica recesiva, ocurre en los primeros meses de vida esteatorrea, retinitis pigmentosa, manifestaciones neurolgicas entre los 5 y 10 aos Anemia moderada, acantocitos en 50-90% y >reticulocitos Muerte en la segunda o tercer dcada de la vida. Tratamiento: restricciones dietticas, suplementacin con hierro, folatos vitaminas liposolubles Sndrome de HARP Padecimiento afn a la abetaliproteinemia (Hipoprebeta-lipoproeteinemia, Acantosis, Retinitis pigmentosa y degeneracin del ncleo Plido) Disquinesia Facio-bucal-lingual, disartria y disfagia, retraso intelectual, retinitis pigmentosa y ceguera nocturna Lab: Hipoprebeta-lipoproteinemia, acantosis RM: disminucin de la intensidad del ncleo plido con hiperintensidad central (ojo de tigre) Sndrome de corea-acantosis (Levine- Critchley Corea amiotrofica con normolipoproteinemia y acantosis GR vida <, autosmica recesiva Inicio en la edad adulta Disquinesia oro facial progresiva, hipotona muscular neurogenica y atrofia muscular con hiporreflexia miotatica Secrecin inadecuada de las hormonas hipotalmicas-hipofisarias Sndrome de Mcleod Ligado al cromosoma X Miopata benigna con elevacin de la creatinfosfoquinasa, puede complicarse con cardiomiopatas, movimientos involuntarios y/o demencia Nios y adultos con el fenotipo nulo para el antgeno kell del eritrocito Estomatocitosis y padecimientos afines Presencia de GR que contienen una hendidura transversal En imgenes 3d tienen forma de taza invertida Anormalidades en la permeabilidad de cationes, lo que permite cambios en el volumen, hidrocitosis> o xerocitosis<
Estomatocitosis adquirida 3-5% GR son estomatocitos Asociaciones: neoplasias malignas, enfermedades cardiovasculares y hepticas, alcoholismo y teraputica con algunas drogas, especialmente derivados de la vinca Estomatocitosis hereditaria Hidrocitosis hereditaria Incremento de sodio intracelular y contenido de agua, con bajas concentraciones de potasio Autosmico dominante Anemia hemoltica moderada a intensa Estomatocitos 10-30% , VCM 110-150fL, HCM24-30% Fragilidad osmtica y deformabilidad < Disnea, dolor torcico y abdominal Pentoxifilina, Esplenectoma Xerocitosis hereditaria Autosmico dominante Anemia hemoltica con estomatocitos y GR con espculas GR deshidratados debido a la perdida de K intracelular, no hay compensacin del sodio CMHC y VGM > Fragilidad osmtica < Esplenectoma reduce los requerimientos transfuncionales pero no elimina la hemolisis Sndrome de deficiencia de Rh La persona tiene nula expresin o en forma reducida del antgeno Rh, anemia hemoltica de moderada intensidad y la presencia de estomatocitos y ocasionalmente esferocitosis Fragilidad osmtica > esplenectoma Hemoglobinuria paroxstica nocturna Padecimiento clonal adquirido del tejido hematopoytico que se caracteriza por la produccin de clulas sanguneas y precursores medulares que presenta mayor sensibilidad al efecto citolitico del complemento GPI, CD55, CD59 hemolisis intravascular 2 de 100,000 Mxico patognesis Padecimiento clonal adquirido, Causa desconocida Secundaria a mutaciones del gen PIG-A gen localizado en el brazo corto del cromosoma X y responsable de la sntesis de las molculas GPI Defectos de membrana Se han identificado tres poblaciones de GR con diferente sensibilidad al C. los I. GR-hpn I tienen sensibilidad normal II. GR-HPN II son de tres a cinco veces mas sensibles III. GR-HPN III de 15 a 25 veces mas Manifestaciones clnicas Grupo I aplastico: evidencias de aplasia medular o hipoplasia medular, con o sin hemolisis o hemoglobinuria (44%) Grupo II citopenico: medulas seas normo o hipercelulares, sin datos clnicos de hemolisis o hemoglobinuria y con una o mas citopenias (23%) Grupo III hemoltico: cuadro clsico hemolisis clnica y hemoglobinuria con o sin citopenias y medulas seas normo o hipercelulares (30$) Grupo IV tromboticos: inician con fenmeno trombotico sin hemolisis clnica ni hemoglobinuria con medulas seas normo o hipercelulares Infecciones recurrentes, CID, IR, hemocromatosis, anemia aplasica, trombosis Diagnostico Debe considerarse en todo paciente con a. citopenia de causa no determinada b. anemia aplasica/hipoplasia medular c. enfermos con fenmenos tromboticos en las anemias hemolticas de causa no definida Prueba de hemlisis acida o ham, prueba de sucrosa y prueba de inulina Tratamiento Anablicos orales Mesterolona 25 a 75mg/da, danazol Ciclosporina Prednisona Hierro oral acido flico Transfusin Anticuerpo monoclonal contra C5 eculizumab IV 600mg cada semana por 4 semanas 900mg la siguiente y luego 900mg cada segunda semana hasta completar 6 meses Trasplante de clulas del tronco hematopoytico Bibliografa Ruiz Arguelles, G. J., & Agrupacion Mexicana para el Estudio de la Hematologia A.C.. (1998). Fundamentos de hematologia (2a ed.). Mexico [etc.]: Editorial Medica Panamericana.