Prezentat de:

Liviu Grib,
doctor habilitat,
profesor universitar

DISLIPIDEMIILE.
ATEROSCLEROZA.
INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt printre cei mai frecveni i
poteni factori de risc cardiovascular dovedii,
n general modificabili prin tratament
farmacologic i/sau schimbarea stilului de
via.
Depunerea de lipide modificate la nivelul
intimei arteriale deine rolul central n
patogeneza aterosclerozei
Corecia terapeutic a dislipidemiilor are un
rol critic n prevenia evenimentelor ischemice
cardiace, cerebrale sau periferice.
DEFINIIE I TERMINOLOGIE
Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost
treptat nlocuit cu termenul de
dislipidemie/dislipoproteine-mie
Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilor
fraciunilor lipoproteice inclusiv:
creterea diverselor fraciuni
reducerea diverselor fraciuni
fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total
Termenul comun de dislipidemie mixt (combinat/'
se refer la prezena mai multor anomalii ale
fraciunilor lipidice asociate i, n general, este utilizat
pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride
(TG) i de LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Colesterolul este o substan lipidic prezent n
structura membranelor celulare i este precursor de
acizi biliari i hormoni sterolici.
n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule
hidrofobe, circul legate de apoproteine sub forma
lipoproteinelor circulante.
Exist trei clase majore de lipoproteine serice:
LDL (low density lipoproteins),
HDL (high density lipoproteins)
VLDL {yery low density lipoproteins).
Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein),
care este ns practic inclus n dozarea LDL.
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Odat realizat absorbia intestinal sub
forma chilomicronilor, colesterolul i TG intr
n circulaia sistemic pe cale limfatic (prin
intermediul ductului toracic), unde
chilomicronii sunt hidrolizai de lipoprotein-
lipaze.
Particulele rezultante sunt preluate de
receptorii hepatici i metabolizai de ficat, cu
generarea VLDL.
Rolul metabolic i potenialul aterogen al
lipoproteinelor difer n funcie de densitatea,
dimensiunea i structura particulelor:

LDL
Principala form de transport a colesterolului
n plasm (60-70% din colesterolul total
plasmatic
LDL conine un singur tip de apoprotein (apo
B-100).
LDL-C este aterogen i proporional corelat cu
riscul evenimentelor cardiovasculare,
independent de nivelul colesterolului total.
Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al
colesterolului de la nivel hepatic la nivelul
peretelui arterial, traverseaz bariera
endotelial i sunt nglobate de ctre
macrofagele intimei (celulele spumoase").
HDL
20-30% din colesterolul total
are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial
mpotriva injuriei aterogene.
Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul
de boal cardiovascular, fiind astfel considerate un
factori de risc negativ", protector.
HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-I
i apo A-II).
HDL extrage colesterolul celular n exces i l transport
napoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal
Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este
mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)
VLDL
lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le
LDL-C
conin circa 10-15% din colesterolul total
Lipoproteinele din componena VLDL sunt de
mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo
CIII i apo E).
TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nu
sunt aterogene
Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL
i chilomicroni au un coninut relativ crescut de
esteri de colesterol, avnd potenial aterogen.
Non HDL
Deoarece particulele degradate de VLDL conin
colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu LDL
crete puterea predictiv pentru riscul cardiovascular
al LDL singur atunci cnd TG sunt crescute (200-500
mg/dL).
Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL,
i se calculeaz de rutin prin diferena ntre
colesterolul total i HDL.
atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune
semnificativ de non HDL este coninut n VLDL,
LDL nu mai reprezint singurul agent aterogen i non
HDL devine o int secundar important pentru
terapie

Apolipoproteinele
In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint o
alternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor
lipidice, fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioar
fa de cea a LDL.
Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflect
cantitatea de particule aterogene din plasm
Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic.
Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile
la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri
crescute de particule LDL mici i dense.
Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker
cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate
fi util n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic n
absena factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial de
boal cardiac ischemic prematur.
DISLIPIDEMILE
TIPURI, CLASIFICRI


1.idiopatice (far cauz aparent)
2. secundare
Dieta
Aport caloric crescut, obezitate
Consum excesiv de lipide saturate i
carbohidrati
Aport crescut de alcool
Medicamente
Diuretice
Betablocante
Contraceptive orale, terapia de substituie
hormonal
Glucocorticoizi
Derivai de acid retinoic
Ciclosporina
Medicaia antiretroviral (inhibitorii proteazei
HIV)




Diabet zaharat
Hipotiroidism
Hepatopatii
Boli hepatice cronice
Ciroza biliar primitiv
Icterul obstructiv
Pancreatita
Nefropatii
Sindromul nefrotic
Insuficiena renal
Gamapatii monoclonale

Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n
dou categorii principale:
DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

Din punctul de vedere al existenei determinismului
genetic n apariia anomaliilor lipidogramei,
dislipidemiile sunt:
familiale (primare)
clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy
Chilomicroni - tipul I
Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa
Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb
Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III
Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV
Chilomicroni i VLDL - tipul V
dobndite (far transmitere ereditar documentat).

DISLIPIDEMIL TIPURI,
CLASIFICRI
O alt clasificare simpl utilizat frecvent n practic
mparte dislipidemiile n:
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie
dislipidemie combinat (mixt).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI
Colesterol total (mg/DL)
<200
200-239
>240
Tinta
Crescut marginal
Crescut
LDL (mg/dL)
<100(<70) Optim
100-129 Aproape optim/optim crescut
130-159 Crescut usor
160-189 Crescut
>=190 F.Crescut
HDL (mg/dL)
<40 Redus
>60 Crescut
TG (mg/dL)
<150 Normale
150-199
200-499
>500
Crescute uor
Crescute
Foarte crescute

n funcie de nivelul absolut al diverselor fraciuni lipidice n plasma, ghidul NCEP-
ATP III a propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecrei anomalii:
MECANISME IMPLICATE IN
ATEROGENEZ
LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd la
mai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor
vasculare la vrste tinere (striurile lipidice), la
generarea plcii de aterom mature i favorizarea
instabilitii acesteia.
De aceea, interveniile terapeutice menite s reduc
nivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" i
progresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilor
pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu
diminuarea complicaiilor ischemice acute
DIAGNOSTIC
examenul fizic atent al pacientului poate aduce elemente
sugestive pentru prezena dislipidemiei,
Prezena arcului corneean la inspecia globilor oculari i a
xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacent
tendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulaiile
metacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales la
pacienii cu hipercolesterolemie familial, fiind corelate cu
nivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice.
Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice
intracelulare la nivelul tegumentului periorbital i pare s
fie indus de hipertrigliceridemie i de deficitul relativ de
HDL-C. Prezena xantelasmei este un marker puternic de
dislipidemie i, frecvent, de istoric familial de boal
cardiovascular, impunnd astfel un examen riguros al
lipidogramei serice.

DIAGNOSTIC
Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe
de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas
preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore.
Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim
colesterolul total, TG si HDL.
LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald:
LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG.
Non HDLse calculeaz prin formula:
Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C.
se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot
doza i postprandial.
n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include:
glicemia i HbAlc,
CK,
transaminaze,
creatinina,
TSH

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutic corect i complet a
pacientului dislipidemic trebuie s vizeze simultan
urmtoarele componente:
modificarea stilului de via
dieta
identificarea i tratarea cauzelor secundare
tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).
MODIFICAREA STILULUI DE VIA

Vizeaz multiple elemente al cror control s-a
dovedit a aduce beneficii nu numai n corecia
dislipidemiei, dar i n reducerea riscului
cardiovascular, fiind o etap esenial n strategiile
de prevenie primar i secundar.
Msurile pot fi concentrate n cteva direcii
primordiale:
renunarea la fumat,
efortul fizic izotonic regulat,
controlul greutii corporale,
eliminarea excesului ponderal.

Regimul dietetic
Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru
obinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandate
tuturor cazurilor de dislipidemie.
n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poate
fi suficient ca unic msur terapeutic
Trei principii generale ale dietoterapiei:
1. restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutii
corporale);
2. creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cereale
integrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli;
3. limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.
Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include:
un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic,
grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol)
restul carbohidrai.

TRATAMENTUL
HIPERCOLESTEROLEMIEI
Statinele
Prim linie de tratament al dislipidemiilor
Mecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori
competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoare
de sintez
a
colesterolului.
Reducereaconinutului intracelular de colesterol
induce expresia receptorilor pentru la nivelul
hepatocitelor.
Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor
plasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic a
LDL-C circulant.
Statinele
Efecte:
reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%,
avnd un rol major n prevenia primar i secundar.
ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice,
iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiar
regresia aterosclerozei coronariene.
au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul
cardiovascular independent de reducerea LDL:
efecte antitrombotice,
antiinflamatorii,
antioxidante,
de stabilizare a plcilor aterosclerotice
de ameliorare a disfunciei endoteliale.

Statinele
Precauii:
vrstnici,
femei,
insuficien renal,
boli hepatice cronice i abuz de alcool,
medicamente asociate,
hipotiroidism
Reacii adverse
Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice.
Hepatotoxicitatea
Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita
Cefalee (pn la 10%o din pacieni)
Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree
sau constipaie, rar pancreatit.
Rinile sechestratoare de acizi biliari
Colestiramina i colestipolul
Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din
ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, i
astfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de
colesterol pentru sintez.
Colestiramina are un efect cert de reducere a
evenimentelor cardiovasculare, ns compliana la
tratament este afectat de incidena mare a reaciilor
adverse gastro-intestinale (constipaie, flatulen, grea)
chiar la doze mici.
Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de
acizi biliari, are beneficii multiple:
reduce LDL
crete HDL cu pn la 10%,
scade glicemia la diabetici
Inhibitorii absorbiei de colesterol
Ezetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului
provenit din diet i bil, far s afecteze negativ
absorbia nutrienilor liposolubili.
Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii
neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin,
indiferent de momentul zilei sau legtura cu alimentaia.
Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin
sunt:
imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu
statin;
apariia de complicaii legate de administrarea dozelor
maxime de statin,
ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau
intoleran la statin.

Plasmafereza
Este metoda cea mai eficient de reducere rapid
a nivelurilor de colesterol, ns este:
consumatoare de timp,
invaziv (presupune circulaie extracorporeal)
realizabila doar n centre specializate.
Este rezervat n principiu cazurilor de
hiperlipidemie sever familial, cu rspuns
insuficient la tratamentul medical.

TRATAMENTUL
HIPERTRIGLICERIDEMIEI

Fibraii:
agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea
TG serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz al
acestora).
n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i,
ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i cresc
dimensiunile particulelor de LDL.
Mecanism de aciune.
agoniti ai receptorului PPAR acionnd prin intermediul
unor factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale
metabolismului lipidic.
reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII
cresc activitatea lipoprotein-lipazei.

Fibraii
Efecte
reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal
reducerea concomitent a:
fosfolipazei A2
a LDL oxidat
a acizilor grai neesterificai
efecte antiinflamatorii
Reacii adverse
tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare),
erupii cutanate,
miopatie i rar rabdomioliz
creterea transaminazelor hepatice,
creterea creatininei serice
creterea incidenei litiazei biliare
predispoziie crescut pentru tromboz
interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)


Alte opiuni terapeutice de reducere
a trigliceridelor

Acidul nicotinic
produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominant
asupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%)
i HDL (cretere cu 15-35%).
reduce mortalitatea
frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din
pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale)
Acizii grai omega 3.
acidul eicosa-pentaenoic, EPA;
acidul docosahexaenoic, DHA
coninui n uleiul de pete
produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50%
Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa
de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu
30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportului
Colesterol total/HDL (redus cu 9,6%)
reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrarea
de acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct

CRETEREA HDL

Nonfarmacologie Mecanism Cresterea medie a
HDL-C
Efortul fizic regulat Stimularea productiei de HDL preB si a revers-
transportului colesterolului
3-9%
Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatii
CETP si LCAT
15-20%
Scaderea ponderala
rapida
Cresterea esterificarii si a revers-transportului
colesterolului plasmatic
0.35 mg/dL/kg
greutate
Consumul moderat
de alcool
Cresterea efluxului celular de colesterol si
esterificarea colesterolului plasmatic
4 mg/dL p/u
consum de 30 g/zi
Farmacologie
Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice
de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice
de HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de
VLDL
20-35%
Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei genei
apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic
10-25%
Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si
scaderea activitatii CETP
5-15%
Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si
trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin
modificarea conformationala a CETP
25-30%
Peptidele mimetice ale
apolipoproteinelor A-I
o clas nou de medicamente n curs de
investigare.
Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDL
Stimuleaz efluxul celular de colesterol din
macrofagele spumoase.
ATEROSCLEROZA
DEFINIII
Ateroscleroza este boala sistemic progresiv cu
manifestri focale, ce afecteaz arterele mari i
medii.
Etimologic, termenul de ateroscleroz provine de
la termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros
(tare).
Histologic, este caracterizat prin:
acumulare intimal focal de lipide (n special
colesterol)
infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare
netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen,
proteoglicani
Consecin: ngustarea liminal progresiv.
Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular
sau periferic constituie manifestrile clinice ale
aterosclerozei sistemice.

DEFINIII
Aterotromboza reprezint tromboza local ce
survine ca urmare a rupturii plcii aterosclerotice,
cu consecine potenial fatale.
Arterioscleroza (arteria, artera; skleros tare)
reprezint procesul de regidizare a peretelui
arterial. Este un termen mai larg, ce include
modificrile arteriale secundare aterosclerozei,
dar i modificrile fiziologice cu reducerea
elasticitii vasculare la vrstnici.

SCURT ISTORIC
n 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie
pathologique n care se meniona pentru prima dat
termenul de ateroscleroz
n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au
demonstrat pentru prima dat legtura cauzal
ntre colesterol i ateroscleroz
Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimale
identificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite
morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli.
n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac
fibroas, leziuni complicate.

PATOGENEZA
ATEROSCLEROZEI
inflamaia peretelui arterial reprezint focarul
promotor major n dezvoltarea aterosclerozei,
stimulul principal este reprezentat de injuria
endoteliului vascular.
Nivelurile crescute de LDL i LDL modificat,
fumatul, hipertensiunea arterial, diabetul
zaharat, anomaliile genetice, excesul de
homocistein sau agenii infecioi (Chlamydia
pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc
disfucnia endotelial ca prim treapt a
progresiei spre placa de aterom.

CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Cea mai recent clasificare histologic a leziunilor
arterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri principale
(I-VI) i este prezentat mai jos:
Tipul I: Leziunea iniial
Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctre
progresie
Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de
progresie
Tipul III: Preateromul: leziunea intermediar
Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoas)
Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V)
Tipul Vb: Leziunea calcificat (sau tipul VII)
Tipul Vc: Leziunea fibrotic (sau tipul VIII)
Tipul VI: Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau
hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.

avansate
precoce
CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezint
acumularea unei cantiti de lipoproteine la nivel
intimal, suficiente pentru a recruta macrofage i a
induce formarea de celule spumoase.
Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice,
include macrofage i celule musculare netede
(CMN) ncrcate cu lipide.
Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctre
aterom (tipul IV), prezint n plus mici depozite
lipidice extracelulare ntre CMN, precursoare ale
miezului lipidic central din componenlete leziunilor
de tipul IV.
Ateromul
leziune de tipul IV
o acumulare localizat, bine reprezentat i net
delimitat de lipide extracelulare sub forma unui
miez lipidic central (lipid core).
Acest miez ia natere prin confluena depozitelor
lipidice extracelulare, mai mici i dispersate, din
leziunile de tipul III.
Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unui
strat de ngroare musculo-elastic excentric a
peretelui arterial, ce survine ca rspuns adaptativ la
stresul parietal biomecanic
Fibro-ateromul
leziune de tipul V
neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui
aterom.
O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip
Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent-
minim, leziunea este catalogat drept tip Vc.
n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele
de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic,
este principalul factor care contribiue la ngustarea luminal.
Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe
miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi groase de
esut conjunctiv.
Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor
iterative ale capionului fibros, cu cicluri repatate de
tromboz/hematom i organizare reparatorie, urmat de
reacumulare de lipide i celule spumoase.
Leziunile comlicate
tipul VI
pot aprea cel mai frecvent prin transformarea unor
leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte)
pot fi subclasificate n funcie de mecanism n:
VIa fisur/ulceraie superficial,
VIb hematom/hemoragie,
VIc- tromboz,
VIabc toate trei prezente.

INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC
1. Acumularea de lipide la nivelul intimal
Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin
intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular la
nivelul intimei arteriale, unde au tendina s se uneasc
sub forma unor agregate lipidice
2. Recrutarea leucocitelor
endoteliul arterial n mod normal este protejat fa de
adeziunea leucocitar
leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prin
adeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez la
nivelul intimei (monocite i limfocite T)
Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cu
receptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrarea
monocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale la
nivelul intimei.
INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC
3. Focalizarea leziunilor
Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de
mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutaza
sau NO-sintetaza
n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar
mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor
aterosclerotice precoce
Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit
predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor
4. Formarea celulelor spumoase
Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificate
prin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,,
(scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina.
Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule
lipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage.
Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs
important de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.

PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Rolul celulelor musculare netede (CMN)
Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este
rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns la
injuria vascular.
esutul fibros este produs de ctre CMN intimale
(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreia
de platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor
activate)
CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fa
de cele normale de la nivelul mediei.
O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de
calogen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fie
sufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz,
contribuie la apariia miezului necrotic central
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Matricea extracelular.
Aceasta contribuie n msur mai mare la progresia
plcii dect infiltratul celular.
Cantitatea de matrice extracelular este reglat
permanent de echilibrul ntre producie i distrucie.
Producia de calogen este asigurat de CMN
stimulate
Enzimele catabolice sunt inhibate de efectele
TIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).


PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Remodelarea pozitiv i stenoza luminal
Precoce n evoluia placii de aterom, creterea
acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd doar
la creterea diametrului extern al vasului fr
afectarea lumenului.
Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiei
n detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile
doar prin ecografie intravascular (intravascular
ultrasound, IVUS).
Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria
de seciune vascular, se produce ngustarea
luminal, cu apariia modificrilor de contur la
angiografie

PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Angiogeneza
Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular
endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor
PIGF) si a oncostatinei M
Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltarea
vaselor de neoformaie la nivelul plcii de aterom.
Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia,
prin:
creterea suprafeei de schimb a oxigenului,
a substanelor nutritive i a factorilor de cretere,
recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii
ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz
consecutive
ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Ateroscleroza este o boal inflamatorie
este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor
inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoare
prognostic dovedit
Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i ruptura
plcilor aterosclerotice
Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,
obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelor
endoteliale, manifestat prin :
creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru
leucocite (de exemplu, VCAM1)
la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare
leucocitar i fibriloz local).

ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Monocitele, celulele predominante n infiltratul celular
inflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspuns
la LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II
i sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale.
Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelular
de lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii
(citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorul
tisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatorii
locale.
Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la
proteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb,
ischemie i infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat
n progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre
infarctul acut de miocard

ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Trombocitele, efectorii celulari principali ai
trombozei, produc mediatori ai inflamaiei i
promoveaz recrutarea de leucocite prin
intermediul leucocitelor derivate din plachete.
n contextul inflamator cronic, se produc cantiti
excesive de specii reactive de oxigen, datorit
unei disbalante ntre generarea acestora i
mecanismele de protecie antioxidative.

Rolul lipoproteinelor modificate
Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct,
dar i printr-o serie de reacii imune celulare i
umorale
Se formeaza complexe imune antigen-anticorp
coninnd LDL i IgG.
Aceste complexe imune induc acumularea esterilor
de colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberare
secundar de citokine proinflamatorii, chemokine,
radicali liberi de oxigen i metaloproteinaze.
prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte
pro-aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunate
dect LDL modificat n sine.


Rolul adioponectinei
esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substane
bioactive (adipocitokine).
Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii secreiei
i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale, inducnd un atatus
proinflamator i promovnd progresia aterosclerozei n cadrul
sindromului metabolic
adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-inflamatorii i
anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular din obezitate.
Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune endoteliale
(induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor n celulele
spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la nivelul
macrofagelor i celulelor adipoase.
adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi, diabetici
sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la insulin.
adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n studiile
viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii bolii
aterosclerotice.


Rolul interleukinei 18 (IL18)
IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n
patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitnd
efecte distabilizatpare asupra leziunilor i
contribuid la apariia sindroamelor coronariene
acute.
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin
instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial
(evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o
activare plachetar crescut i cu prezena de
stenoze coronariene multiple.
CALCIFICRILE ARTERIALE
Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia de
calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri)
Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul
plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic.
coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect
,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injuriei
vasculare
Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitatea
plcii de aterom este controversat.
Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte
benefice, stabiliznd placa de aterom.
Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar crete
vulnerabilitatea plcii.

Placa vulnerabil
Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de
progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic
Definiii
Leziunea responsabil
Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor
evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea
responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen.
Placa erodat
Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia
celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz
supraadugat.
Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la tromboz
Aceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i
progresie rapid na stenozei.
Fibroateromul cu capion subire inflamat
Placa inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipide
Placa rupt
Placa cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic
central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.
Placa trombozat
Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.
Tratamentul de stabilizare a plcilor
vulnerabile
grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologic
plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, beta-blocante, aspirina.
Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologic
plauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul folic.
Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanism
biologic plauzibil): blocani ai receptorilor de
angiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii grai
omega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitorii
metalproteinazelor, vaccinul antigripal.
Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanism
biologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR,
inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor de
colesterol).