SOLUCIONES

CONSIDERACIONES
FISICOQUMICAS

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
FACULTAD DE QUMICA
FARMACUTICA
Cecilia Gallardo Cabrera
Qumico Farmacutico

Solucin
2

Mezcla
de
dos
sustancias
que
presentan una sola
fase.

Partes:
Soluto
(slido
o
lquido)
Disolvente
(liquido)

Solucin - Conceptos
3

Una solucin puede ser definida como un

sistema donde las molculas de un soluto
(como medicamentos o protenas) estn
disueltas en un solvente que es el vehculo.

Cuando una solucin contiene un soluto a su

lmite de solubilidad a cualquier temperatura y
presin dada se dice que es una solucin
saturada.

Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Solucin - Conceptos
4

Si la solubilidad lmite es excedida, partculas

slidas del soluto pueden estar presentes en
la fase de solucin en equilibrio. Bajo ciertas
circunstancias se pueden preparar soluciones
sobresaturadas, donde el activo existe en
solucin por encima de su lmite de
solubilidad.

Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Actualidad del problema

5

?
Cmo administrar amoxicilina por va oral a un
nio, sabiendo que:
Solubilidad = 5mg/mL
Dosis teraputica= 250 mg/ 5 mL?

Cmo formular salbutamol sabiendo que :

Solubilidad como sulfato es 1g/10 mL

Dosis teraputica peditrica es 2 mg/5 mL

?
Cmo formular ciclosporina en forma
farmacutica lquida, si:
Dosis teraputica= 0.05%,
Solubilidad = 27.67 g/mL a 25C

Importancia de la Solubilidad
12

Determina el tipo de Forma Farmacutica.

Determina si un frmaco puede tener actividad

biolgica porque es una etapa previa a la
absorcin.

Hasta 1980 el valor limite se consideraba 20

g/mL.

Ahora se considera 10 g/mL.

Proceso de solubilidad
13

Una molcula del soluto es removida del

cristal.

Una cavidad para la molcula es creada en el

solvente.

La molcula del soluto es insertada dentro de

la cavidad.

Proceso de disolucin
14

Fuerzas Intermoleculares
15

Fuerzas de Van der Waals. 1-2 kcal/mol

(que
incluyen:
fuerzas
dipolo
permanente-dipolo permanente (fuerzas
de Keesom) fuerzas dipolo permanentedipolo inducido (fuerzas de Debye)
fuerzas dipolo inducido instantneodipolo inducido (fuerzas de dispersin de
London)
Enlace de hidrgeno. 3-7 kcal/mol
Enlace inico. 10-20 kcal/mol
Enlace metlico.

16

Fuerzas de Cohesin y
Adhesin
Sistema
homogneos

Fases miscibles

Fuerzas de cohesin <<

Fuerzas de adhesin
Altas fuerzas de
atraccin en la
interface.
afinidad

Sistemas
Heterogneos

Fases inmiscibles

Fuerzas de Cohesin >>

Fuerzas de Adhesin
Bajas fuerzas de
atraccin en la interface
No afinidad

Factores moleculares que

influencian la solubilidad
17

Los
sustituyentes
pueden
modificar
la
solubilidad
dependiendo de sus efectos en
las propiedades de los slidos o
los lquidos. Los sustituyentes
pueden ser clasificados como
hidrofbicos y hidroflicos.

Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Factores moleculares que

influencian la solubilidad
18

Dependiendo de su polaridad:
Grupos polares como el OH pueden formar
puentes de hidrgeno impartiendo alta
solubilidad.
Grupos no polares como CH3 y Cl son
hidrofbicos e imparten baja solubilidad.
Ionizacin
del sustituyente incrementa la
solubilidad. COOH y NH2 son ligeramente
hidroflicos, mientras que COO- y NH3+ son
muy hidroflicos.
Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Factores moleculares que

influencian la solubilidad
19

La posicin del sustituyente en la

molcula
puede
influenciar
la
solubilidad. La solubilidades del o-,
m- y p-dihidroxibencenos son 4, 9 y
0.6 mol/dm3 respectivamente.

Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Factores moleculares que

influencian la solubilidad
20

La solubilidad de los electrlitos

inorgnicos es influenciada por las
propiedades del cristal y las
interacciones de sus iones con el
agua (hidratacin).

Attwood, D., Florence A.T. Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. 2008

Factores moleculares que

influencian la solubilidad
21

Punto de ebullicin de los lquidos y punto

fusin de los slidos. En general,
solubilidad acuosa decrece con
incremento del punto de ebullicin y
punto de fusin.

de
la
el
el

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Solubilidad vs velocidad de
disolucin
22

Definicin
Concepto Cuantitativo:
Es la concentracin de soluto en una solucin
saturada.
Esta concentracin se determina en presencia
de un exceso de soluto sin disolver a una
temperatura especfica.

Ecuacin de Noyes y Whitney

23

dc/dt: Velocidad de disolucin (variacin de la

concentracin en la unidad tiempo)
Df = Coeficiente de difusin (cm2/seg)
S = Superficie del slido (cm2)
h = Espesor de la capa estacionaria (cm)
V = Volumen de la solucin (cm3)
Cs: Solubilidad (concentracin de saturacin de la
sustancia en el disolvente)
Ct: concentracin de
la sustancia en la solucin, en
3
el tiempo t (g/cm )

Capa estacionaria h
24

Una partcula slida dispersa en un solvente est

rodeada por una capa delgada de solvente de
espesor definido h en cm.
La capa es parte integrante del slido y por eso
se llama caractersticamente "capa estancada o
estacionaria". y se mueve siempre que lo haga la
partcula.

h
Cs

Ct

Capa estacionaria h
25

Los procesos de agitacin aumentan la velocidad

de disolucin por disminuir la capa estacionaria.

h
Cs

Ct

Cmo medir la solubilidad?

26

Universidad de la Plata

27

Universidad de la Plata

28

Formas de expresar la
solubilidad
Expresin

Smbolo

Definicin

Molaridad
Normalidad

M, c
N

Molalidad

Fraccin
molar
Moles por
ciento

X, N

Moles de soluto / L Solucin

Peso Equiv. Gramo de soluto
/ Litro de Solucin
Moles soluto/1000g solvente
Relacin de las moles de un
constituyente/total moles
Moles de uno de los
constituyentes en 100 moles
de la solucin. Se obtiene
multiplicando la fraccin
molar x 100

29

Formas de expresar la
solubilidad
Expresin

Smbolo

Porcentaje
%w/w
en peso
Porcentaje
%v/v
en volumen
Porcentaje
%w/v
peso/volume
n

Definicin

gramos de soluto en 100 g de

solucin.
mililitros de soluto en 100
mL de solucin.
gramos de soluto en 100 mL
de solucin .

Expresiones cualitativas
(Farmacopeicas)
30

Expresin
Very soluble
Freely soluble

Soluble
Sparingly soluble
Slightly soluble
Very slightly soluble
Practically insoluble
or insoluble

Partes de solventes requeridas

por una parte de soluto
menos de 1 parte
1 a 10 partes

10 a 30 partes
30 a 100 partes
100 a 1000 partes
1000 a 10.000 partes
ms de 10.000 partes

31

32

Factores que afectan la

solubilidad

Efecto de la temperatura en la
solubilidad
33

PROCESOS ENDOTRMICOS
H +, hay enfriamiento

NH4Cl

Absorbe calor

PROCESOS EXOTRMICOS
H -, hay calentamiento

NaOH
Libera calor

Temperatura
34

Dra. Mireia Oliva i Herrera

Efecto del solvente en la

solubilidad
35

Constante dielctrica:
Es una medida de la polaridad del solvente y se
relaciona con la capacidad del solvente para
separar iones del soluto de carga opuesta.
Cada sustancia presenta un mximo de solubilidad
a una constante dielectrica determinada, a este
valor se le conoce como requerimiento dielectrico.
Cosolvencia:
Mezclar dos solventes con el objeto de disminuir la
constante dielectrica y hallar el requerimiento
dielctrico del frmaco.
Adicin de un solvente acuomiscible en el cual el
soluto tenga buena solubilidad. Ej: EtOH, IsopOH,
Polioles.

Efecto del solvente en la

solubilidad
36

Solvente

Solvente

Agua

80

PEG 400

19

Sorbitol

60

Bencilalcohol

13

Jarabe USP

60

4.6

Glicerina

46

Aceite
de
ricino
Aceite de oliva

Propilenglic
ol
Etanol

32

Etil oleato

3.2

24

3.1

37

Factores que afectan la

solubilidad
Efectos del soluto en estado slido

Polimorfismo
38

Amorfa
Ms soluble

cristalina

Cefalosporinas, barbituricos, sulfonamidas...

Metaestable
Ms soluble

Estable

Novobiocina,metilprednisolona, cloranfenicol palmitato, riboflavina

Dra. Mireia Oliva i Herrera

39

Solvatos
40

ampicilina
solubilidad
Anhidra
Trihidrato
50%

10mg/ mL
8mg/mL

Velocidad de disolucin
7.5 min para disolver el 50%
45.0 min para disolver el

Prednisolana:

Monoetanol-solvato > hemiacetona-solvato > anhidra

Ms soluble
medianamente
baja solubilidad

41

Efecto de aditivos
Cuando se aade una sal a una disolucin concentrada
de un frmaco NO ELECTROLITO
Aade una sal a una disolucin concentrada de un
frmaco ELECTROLITO poco soluble.

Salting in vs salting out

42

Cuando se aade una sal a una disolucin

concentrada de un frmaco no electrolito.
El efecto puede ser positivo o negativo
dependiendo de las interacciones que imperan:
Negativo
Salting out (in- solvente)

Positivo
Salting in (in- frmaco)

SOLUBILIDAD

Dra. Mireia Oliva i Herrera

43

Salting in vs salting out

44

Los aditivos pueden incrementar o

disminuir la solubilidad de un soluto en un
solvente dado.
El efecto puede depender de diferentes
factores:
El efecto del aditivo en la estructura del
agua. ()solvente)
La interaccin del aditivo con el soluto.

Efecto del in comn

45

Aade una sal a una disolucin concentrada de

un frmaco ELECTROLITO poco soluble

Basado en el concepto de Kps (Constante

Producto de Solubilidad)

NaCl

Otros aditivos
46

Dra. Mireia Oliva i Herrera

Efectos del pH
47

BASES

Alcaloides
Morfina, Codena,
Atropina.
Antihistamnicos
Difenhidramina.
Anestsicos locales
Procana,
Tetracana.

ACIDOS

Barbitricos
Fenobarbital,
Pentobarbital.
Sulfonamidas
Sulfadiazina,
sulfacetamida.

Bibliografa
48

1. Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug

Delivery Systems. Loyd V. Allen, Nicholas G. Popovich,
Howard C. Ansel. Ed Williams & Wilkins & edicin pag
402.
2.

Perfil de solubilizacin y pH
49

Perfil de solubilidad para un

frmaco bsico
50

Figure 2: The pH-solubility profile for a compound with a single, basic

pKa value of 5. The four regions of pH-dependent solubility are: salt
plateau, pHmax, ionized compound, and unionized compound.

Efecto del pH
51

Ionizacin de un cido dbil y su sal

cido dbil: HA
Ka: Constante de equilibrio, tambin constante
de ionizacin, constante de disociacin o
constante de acidez.

El logaritmo negativo de Ka se refiere al pKa.

Efecto del pH - consideraciones

52

Muchas activos son cidos orgnicos dbiles o bases orgnicas

dbiles.

Una cido o base dbil se ioniza ligeramente. Slo los cidos y

bases fuertes se ionizan completamente.

El grado en que cada cido o base dbil se ioniza esta ligado

fuertemente al valor de pH.

La extensin en la ionizacin de una medicamento tiene un efecto

importante en la adsorcin, distribucin y eliminacin

pKa y grado de ionizacin

53

54

Acido mefenmico
55

So

DOMASKA, U. STUDY OF PH-DEPENDENT DRUGS SOLUBILITY IN

WATER.
Chem. Ind. Chem. Eng. Q. 20 (1) 115-126 (2014)

Perfil de solubilidad para un

frmaco cido
56

57

Ejercicio 1
58

Un
farmacutico
prepara una solucin
de
fenobarbital
agregando
1g
de
fenobarbital sdico a
100 mL. Das despus
se da cuenta que
existe un precipitado.
Mide el pH y es igual
a 7.2. Puede el
precipitado
estar
relacionado con el
pH?

Puede el
precipitado estar
relacionado con el
pH?
Qu cantidad del
fenobarbital se
disuelve a pH 7.2?
PM 254 fenobarbital
sdico
So AH= 0.005M
pKa 7.41

Ejercicio 2
59

Que pH se requiere
para obtener una
solucin de
fenobarbital al 1%?

Efecto del pH
60

Activos bsicos
Es ms soluble en soluciones cidas donde
predomina la forma ionizada.
S: Solubilidad
So: Solubilidad de la forma no ionizada

Efecto del pH
61

Activos cidos
Son menos solubles en soluciones cidas que
en soluciones alcalinas debido a que predomina
la especie no disociada.
No se generan interacciones entre las molculas
del agua y el soluto.
S: Solubilidad
So: Solubilidad de la forma no ionizada

62

63

64

65

Efecto combinado del pH y del

solvente
66

Los cosolventes afectan la solubilidad de

electrolitos dbiles en una solucin
ajustada de ph (bufferizada), de 2 maneras:
a)

Incrementando la solubilidad de las especies

no ionizadas por un ajuste en la polaridad
del solvente.

b)

Siendo menos polares que el agua los

solventes disminuyen la disociacin del
electrolito (Ka disminuye para cidos).

Ejercicio 3
67

Cul es el pH mnimo requerido para la

completa solubilidad de fenobarbital al 1%, en
una mezcla hidroalcohlica al 30%.

pKa fenobarbital 7.41 en agua-etOH 70-30.

So= 0.64% o 0.027M en agua-etOH 70-30