Sunteți pe pagina 1din 82

PRINCIPIILE

SEMNALIZRII CELULARE

Celulele comunic ntre ele, fiind capabile s primeasc


semnale din mediul extracelular i s elaboreze
rspunsuri adecvate la aceste semnale.
nainte de apariia organismelor multicelulare, chiar
organismele unicelulare i-au dezvoltat mecanisme de
rspuns fa de modificrile din mediul extracelular
privind prezena altor celule (densitatea local) sau a
unor factori chimici sau fizici.
Acest fenomen numit quorum sensing permite
bacteriilor s-i coordoneze comportamentul (expresia
genic) ca rspuns la fluctuaiile parametrilor mediului
extracelular.
Bacteriile produc i secret
molecule de semnalizare.
molecule de semnalizare

Semnalizarea celular
Semnalizarea celular (intercelular) reprezint modalitatea
esenial prin care celulele pot comunica ntre ele, indiferent de
distana la care se afl. Semnalizarea celular presupune, de regul,
cooperarea ntre dou celule; una care trimite semnalul (celula
semnalizatoare), i alta care l recepteaz (celula int).
Oricare ar fi tipul de cale de semnalizare, la iniierea fenomenului
particip dou componente:
(i) molecula de semnalizare (molecula semnal), numit i ligand,
secretat, sau expus la suprafaa membranei de ctre celula
semnalizatoare i
(ii) receptorul de la nivelul celulei receptoare.
Comunicarea intercelular la organismele superioare se realizeaz
prin intermediul a sute de tipuri de molecule de semnalizare:
aminoacizi, peptide, proteine, nucleotide, compui steroidici, derivai
ai acizilor grai, monoxid de azot, monoxid de carbon.

Pricipalele etape ale semnalizrii celulare:


(1) receptarea (detecia) semnalului
(2) transducia semnalului
(3) rspunsul celular (declanarea unor procese celulare) i
atenuarea semnalului

Secvena evenimentelor intracelulare


declanate de fixarea moleculei semnal
de receptorul celulei int

Celula semnalizatoare
sintetizeaz i elibereaz n
mediu o molecul semnal.
Molecula semnal ajunge la
celula int.
Semnalul e detectat de un
receptor proteic specific.
Activarea receptorului activez
la rndul su ci de
semnalizare intracelular
mediate de proteine de
semnalizare intracelulare.
Semnalul este transmis ctre
efectori intracelulari ce
elaboreaz un rspuns
celular adecvat.

Aceeai molecul semnal poate determina


rspunsuri diferite n tipuri diferite de celule

Rspunsul celular determin unul dintre cele trei


efecte posibile:
1) Supravieuirea, care reprezint efectul cel mai
des ntlnit;
2) Proliferarea, este declanat la anumite
combinaii de semnale ce apar atunci cnd este
nevoie de sporirea populaiei celulare ntr-o
anume zon a unui esut (ine de capacitatea
organismului de a-i menine homeostazia
celular);
3) Diferenierea celular, proces n cursul cruia
o celul devine nalt specializat;
4) Moartea celular programat, e declanat n
prezena unor semnale specifice sau n lipsa
oricrui semnal.

Semnalele extracelulare pot induce rspunsuri celulare


rapide (modificri de motilitate, modificri metabolice i
secreia) sau lente (creterea i diviziunea celular)

Modaliti de semnalizare intercelular:


Semnalizarea local (semnalizarea de vecintate)
Semnalizarea dependent de contact
Semnalizarea paracrin
Semnalizarea autocrin

Semnalizarea la distan
Semnalizarea endocrin
Semnalizarea sinaptic
Viteza semnalizrii:
Semnalizarea endocrin este lent (difuzia n fluxul sanguin)
Semnalizarea sinaptic este rapid (impulsuri electrice - 100m/s)

Concentraia moleculei semnal


Semnalizarea endocrin mic (10-8 M)
Semnalizarea sinaptic mare (10-4 M)

Semnalizarea autocrin: celulele rspund la molecule


semnal pe care le transmit ele nsele.
Celulele canceroase utilizeaz acest tip de strategie pentru
stimularea propriei supravieuiri i a proliferrii.

Semnalizarea prin intermediul


jonciunilor gap
(jonciuni comunicante)

Mediaz pasajul ionilor i al moleculelor


<1.000 Da, inclusiv al unor mesageri
secundari (cAMP, Ca2+).
Fac posibil realizarea unor activiti sincrone.

CLASIFICAREA RECEPTORILOR CELULARI


a) Localizarea receptorilor, corelat cu
proprietile fizico-chimice ale moleculei
semnal.
Moleculele semnal se fixeaz de:
(1) Receptori ai suprafeei celulare (pentru molecule
semnal hidrofile)
(2) Receptori intracelulari (pentru molecule semnal
lipofile).

Receptorii pentru
liganzi lipofili aparin
superfamiliei de
receptori nucleari
Genomul uman codific 48 de receptori
nucleari, dintre care 6 tipuri sunt
receptori cu liganzi identificai.

Receptorii nucleari orfani (au structur similar cu a unor receptori


cunoscui, dar liganzii lor specifici nu au fost identificai)

Caracteristici structurale ale receptorilor nucleari

Caracteristici structurale ale receptorilor nucleari

AF-1 i AF-2 reprezint domeniile de activare transcripional.

n stare inactiv receptorii fixeaz proteine inhibitorii care mascheaz


domeniile de activare a transcrierii.
Legarea ligandului determin o modificare conformaional a receptorului
i desprinderea din complexul de inactivare, astfel nct poate exprima
funcia de modulare a transcrierii.

CLASIFICAREA RECEPTORILOR CELULARI


b) n funcie de natura semnalului
Receptori pentru substane endogene
receptori pentru neurotransmitori
receptori pentru hormoni
receptori implicai n reacii imunitare:
pentru antigene endogene
pentru anticorpi
pentru complement
receptori pentru factori de cretere

Receptori pentru substane exogene

receptori pentru virusuri


receptori pentru toxine bacteriene
receptori pentru antigene non-self
receptori pentru lectine
receptori pentru droguri

Receptorii suprafeei celulare


Clasificarea n funcie de mecanismul de activare
Receptori cu rol de canale ionice
(receptori ionotropici)
Receptori cuplai cu proteine G
heterotrimerice
Receptori cu funcie enzimatic sau cuplai
cu enzime

Receptori cu activitate tirozin kinazic


Receptori asociai cu tirozin kinaze intracelulare
Receptori cu activitate fosfatazic
Receptori Ser/Thr kinazici
Receptori cu activitate guanilat ciclazic
Receptori asociai cu histidin kinaze

Receptori cu rol de canale ionice


(receptori ionotropici, canale ionice
dependente de neurotransmitori)
sunt implicai n semnalizarea sinaptic rapid dintre
celule excitabile electric.

Receptori cuplai cu proteine G


heterotrimerice (receptori serpentin)
acioneaz indirect n transmiterea semnalului, prin
intermediul unei proteine G (proteina ce leag GTP).
La rndul ei proteina G regleaz activitatea unei
proteine int ce poate fi o enzim sau un canal ionic.

Receptori cu funcie enzimatic sau


cuplai cu enzime majoritatea sunt protein kinaze sau sunt asociai
cu protein kinaze ce fosforileaz seturi specifice
de proteine din celulele int.

Semnalizarea prin intermediul


receptorilor cuplai cu proteine G
1994 Martin Rodbell i Alfred Gilman
laureai ai Premiului Nobel pentru
Medicin i Fiziologie pentru
descoperirea proteinelor G i a rolului
acestor proteine n semnalizare.

Proteinele G realizeaz cuplarea unei clase distincte de receptori


(numii receptori serpentin sau receptori cuplai cu proteine G,
lb.engl.G protein-coupled receptors) cu diveri efectori primari
membranari: enzime (adenilat ciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A2,
cGMP fosfodiesteraza) sau canale ionice.
Efectorii primari genereaz mesageri secundari intracelulari:
cAMP, diacilglicerol (DAG), inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3), acid
arahidonic.

Receptori cuplai cu proteine G


(receptori cu 7 segmente TM,
receptori serpentin)

Clasificarea receptorilor cuplai cu proteine G


Se cunosc peste 1000 de RCPG care au fost grupai pe baza
omologiei structurale n 100 de subfamilii. RCPG sunt prezeni
numai n celulele EK.
n funcie de natura ligandului RCPG se clasific n:
Receptori pentru peptide i hormoni peptidici: ACTH,
trombin, bombesin, bradikinin, glucagon, calcitonin,
angiotensin, hormonul foliculostimulator
Receptori pentru amine biogene: adrenalin,
noradrenalin, dopamin, acetilcolin, histamin
Receptori pentru mediatori lipidici: factorul activator al
plachetelor, prostaglandine, leucotriene, acid lisofosfatidic
Receptori pentru aminoacizi i ioni: glutamat, GABA,
Ca2+
Receptori pentru stimuli senzoriali (receptori gustativi,
receptori pentru compui odorani, receptori pentru lumin)
Se apreciaz c aproximativ 50% dintre medicamente
acionez prin intermediul RCPG.

Diversitatea receptorilor cuplati cu proteine G

Structura receptorilor cuplai cu proteine G


Proteine transmembranare multipas
tip I cu 7 treceri prin planul
membranei (7 segmente TM), unite
prin 3 bucle extracelulare i 3 bucle
intracelulare.

Fixarea ligandului determin


reorganizarea conformaiei
unor segmente TM i
expunerea unor motive
cheie ce permit interaciunea
cu proteina G.

Transmiterea semnalului prin intermediul receptorului


cuplat cu proteina G, dup fixarea ligandului (ex.
adrenalina). Proteina G funcioneaz ca un releu ce
cupleaz receptorul serpentin de efectori din aval
(ex. adenilat ciclaza)
Legarea ligandului i activarea receptorului
Interaciunea receptorului activat cu prot.G
Transmiterea semnalului la efectorul din aval

Proteina G heterotrimeric
()
Subunitatea leag cu mare afinitate guanin nucleotide (GDP/GTP)
Subtipuri:
- Gs (adenilat ciclaza, canalele pentru Ca2+, canalele pentru Na+),
- Golf (adenilat ciclaza din celulele senzoriale olfactive),
- Gi (adenilat ciclaza, canalele pentru Ca2+, canalele pentru K+),
- G0 (canalele pentru Ca2+, canalele pentru K+, fosfolipaza C),
- Gt (cGMP fosfodiesteraza din celulele fotoreceptoare),
- Gq (fosfolipaza C-),

- G12 (activeaz proteine G monomerice)

Subunitatea . Peptidele i sunt asociate necovalent, formnd


un dimer ce reprezint o unitate funcional.

Structura proteinei G i asamblarea/disocierea


subunitilor i

Ciclul de activare i
dezactivare al proteinei G

Modularea semnalizrii prin intermediul RCPG


Activarea RCPG indus de fixarea ligandului are ca rezultat formarea
complexului GGTP activ care iniiaz transmiterea n aval a
semnalului.

(GAP, GTPase activating proteins)

Proteinele RGS (regulator of G protein signaling)


controleaz stingerea semnalului prin amplificarea
vitezei de hidroliz a GTP de ctre G.

Proteinele G i semnalizarea prin cAMP


1958 E.W. Sutherland a descoperit c adrenalina induce glicogenoliza
n ficat prin stimularea sintezei unui mesager secundar intracelular,
cAMP, i a emis ipoteza c hormonul nu trebuie s intre n celul
pentru a transmite un mesaj.
(1971 Premiul Nobel pentru Fiziologie i Medicin pentru decoperirile
legate de mecanismele de aciune ale hormonilor).

Earl W. Sutherland
1915-1974

cAMP este sintetizat din ATP sub aciunea adenilat ciclazei


cAMP este inactivat sub aciunea fosfodiesterazei

Structura adenilat ciclazei

cAMP funcioneaz ca mesager secundar n


calea de semnalizare mediat de proteina G

Proteinele G sunt inte ale unor toxine bacteriene.


ADP-ribozilarea sub aciunea toxinelor bacteriene
(ex.toxina holerei Vibrio cholerae, toxina persusis
Bordetella pertusis)
ADP-riboza

Toxina holerei catalizeaz ADP ribozilarea subunitii alfa a proteinei Gs


blocnd funcia GTP-azic a acesteia (Gs rmne activat permanent i
stimuleaz AC un timp nedefinit, determinnd creterea concentraiei de
cAMP n celulele intestinului subire ceea ce induce eliminarea masiv de
lichide i ioni n lumenul intestinal, determinnd diareea sever specific
holerei).
In funcie de tipul celular, celulele rspund diferit la creterea concentraiei
de cAMP.

Efectele induse de cAMP sunt mediate de


ctre PROTEIN KINAZA A (PKA, protein
kinaza dependent de cAMP).

Protein kinaza dependent


de cAMP- (PKA)

Structur tetrameric (PKA forma inactiv):


dou subuniti reglatoare (R)
i dou subuniti catalitice (C)

Mecanism de activare
cAMP se leag la subunitile R determinnd disocierea celor dou
subuniti C
Fiecare subunitate reglatoare are dou situri distincte de legare a cAMP
(notate A i B), localizate n domenii diferite
Legarea cAMP la situl B induce o modificare conformaional ce permite
expunerea sitului A (legarea cAMP este cooperativ, astfel nct legarea la
situl B scade Kd n situl de legare A)
Legarea cAMP la situl A elibereaz subunitile catalitice
Subunitile catalitice fosforileaz specific proteinele int
Modificarea concentraiei de cAMP determin modificarea proporional a
numrului de subuniti catalitice
Au fost evideniate dou tipuri de subuniti reglatoare (RI, RII) care difer n
ceea ce privete secvena de aminoacizi i funcia
Exist izoforme ale subunitilor catalitice:
Subunitatea Cb se exprim specific n funcie de tipul de esut
Subunitatea Ca se exprim n majoritatea tipurilor celulare

Structura i activarea PKA

Structura i activarea PKA


Rspunsurile celulare
mediate de cAMP pot fi:
- rspunsuri rapide
(ex.modularea metabolismului
glicogenului)

- rspunsuri lente
(fosforilarea factorului
transcripional CREB)
(cAMP response element binding protein)

PKA modific transcrierea genelor cu secvene


reglatoare CRE (cAMP response elements)

Calea de semnalizare mediat de PKA


CREB proteina ce se leag la elementul de rspuns la cAMP
(cAMP response element binding protein)

Factorul transcripional CREB


cAMP Response Element Binding Protein
Exist mai multe forme de CREB, fie cu
rol activator sau fie cu rol de represor al
transcrierii genelor.
CREB este implicat n sinteza hormonului
peptidic numit somatostatin, precum i n
sinteza unor proteine necesare pentru
memoria pe termen lung i n dezvoltarea
dependenei de droguri.
Disfunciile CREB din creier contribuie la
instalarea i evoluia maladiei Huntington
(caracterizat prin neurodegenerare tulburri ale coordonrii activitii
musculare i demen).
Efectele cAMP sunt tranzitorii ntruct proteinele fosforilate de ctre
PKA sunt defosforilate prin intervenia fosfoprotein fosfatazelor.

Proteinele G i calea de semnalizare


dependent de fosfatidilinozitol (PIP2)

Hidroliza PIP2 este activat de RCPG prin intermediul


proteinei Gq care stimuleaz fosfolipaza C-

IP3 difuzeaz n citosol pn la nivelul RE unde


determin eliberarea Ca2+.
DAG rmne la nivelul MP i activeaz protein
kinaza C (PKC).
DAG poate fi hidrolizat cu eliberare de acid
arahidonic, transformat ulterior n eicosanoizi.

Amplificarea semnalelor extracelulare transmise


prin intermediul receptorilor cuplai cu proteine
G heterotrimerice

Receptorii suprafeei celulare


Clasificarea n funcie de mecanismul de activare
Receptori cu rol de canale ionice
(receptori ionotropici)
Receptori cuplai cu proteine G
heterotrimerice
Receptori cu funcie enzimatic sau cuplai
cu enzime

Receptori cu activitate tirozin kinazic


Receptori asociai cu tirozin kinaze intracelulare
Receptori cu activitate fosfatazic
Receptori Ser/Thr kinazici
Receptori guanilat ciclazici
Receptori asociai cu histidin kinaze

Receptorii cu funcie
tirozin kinazic (RTK)
RTK prezint un domeniu
citoplasmatic cu activitate
kinazic intrinsec.
RTK sunt implicai n
controlul unor procese
fundamentale: ciclul
celular, motilitatea
celular, supravieuirea,
proliferarea i diferenierea
celular i n controlul unor
ci metabolice.
RTK au nalt afinitate
pentru factorii de cretere,
citokine i hormoni.

Clasificarea receptorilor cu funcie


tirozin kinazic (RTK)
Au fost identificate aproximativ 20 de clase de RTK, ce
cuprind circa 60 de reprezentani:

RTK class I (EGF receptor family)


RTK class II (Insulin receptor family)
RTK class III (PDGF receptor family)
RTK class IV (FGF receptor family)
RTK class V (VEGF receptors family)
RTK class VI (HGF receptor family)
RTK class VII (Trk receptor family)
RTK class IX (AXL receptor family)
RTK class X ( family)
RTK class XI (TIE receptor family)
RTK class XII ( family)
RTK class XIII ( family)
RTK class XV ( family)
RTK class XVI (RYK receptor family)
RTK class XVII (MuSK receptor family)

Organizarea structural a RTK

Factori de cretere
Se cunosc peste 50 polipeptide denumite convenional
factori de cretere.
Factorii de cretere acioneaz prin 3 mecanisme:
mitogene (stimuleaz proliferarea), factori trofici
(promoveaz creterea), factori de supravieuire (inhib
apoptoza).
Factorul de cretere epidermal (EGF)
Factorul de cretere derivat din plachete (PDGF)
Factorul de cretere fibroblastic (FGF)
Factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF)
Factorul stimulator al coloniilor de macrofage (M-CSF)
Factorul de cretere al neuronilor (NGF)
Factorul 1 de cretere asemntor insulinei (IGF1)

NGF factorul de cretere al neuronilor


NGF a fost primul factor de
cretere descoperit (n 1952 de
ctre Rita Levi Montalcini,
laureat a Premiului Nobel
pentru Fiziologie i Medicin n
1986).
NGF este un factor de cretere
cu specificitate restrns
favoriznd creterea i
supravieuirea unor clase de
neuroni; n absena NGF
neuronii mor prin apoptoz.
Rita Levi Montalcini (n.1909)

Aciunea mitogen a factorilor


de cretere

MECANISMUL DE ACTIVARE AL RTK


Dimerizarea i activarea RTK prin
autofosforilare

Fixarea ligandului determin dimerizarea receptorilor, urmat de un


proces de autofosforilare, ce are loc prin trans-fosforilare.

Dup activare, RTK recruteaz la nivelul


resturilor de fosfotirozin o serie de proteine
de semnalizare

Proteinele care se leag de RTK fosforilai au fost grupate n 2 categorii:


1. Proteine adaptoare (ex.Grb-2)
2. Proteine cu funcie enzimatic (ex. Fosfatidil-inozitol 3-kinaza,
Fosfolipaza C)

Ancorarea proteinelor de semnalizare pe


resturile de fosfotirozin ale RTK activai

Fixarea proteinelor de semnalizare prin


intermediul domeniilor SH2 (Src homology 2)
la RTK activai (ex. receptorul PDGF)

Structura tridimensional a
domeniului SH2 (Src homology 2)

Proteina Src (Sarc)


Protein cu activitate kinazic, codificat de proto-oncogena
c-src, similar oncogenei virale v-src (identificat la virusul
sarcomei Rous), cu rol important n reglarea dezvoltrii
embrionare i a creterii celulare.
Proteinele Src (n celulele mamiferelor au fost identificate 10
tipuri de proteine cu secvene omoloage i particularitile
proteinei Src) interacioneaz cu numeroase proteine
citosolice, nucleare i membranare pe care le modific prin
fosforilare pe resturi de Tyr specifice.
Organizarea structural a Src (de la captul C-terminal): un
domeniu catalitic cu funcie Tyr-kinazic (SH1), un domeniu
SH2, un domeniu SH3, domeniul unic (distinct pentru
fiecare protein i domeniul SH4.
Domeniile SH (Src homology) reprezint structuri modulare
identificate la numeroase clase de proteine celulare
implicate n lanuri de semnalizare, de exemplu n structura
proteinelor adaptoare.

Organizarea structural a proteinelor c-Src i v-Src sub


forma domeniilor modulare SH (Src homology)

Proteinele adaptoare mediaz asocierea fizic


a unei proteine de semnalizare la o alt protein de
semnalizare, participnd astfel la transmiterea semnalului.
Nu au activitatea catalitic, dar au n structura lor cel puin
2 domenii care mediaz interaciunile protein-protein.

Grb2 (growth factor receptor bound protein -2)


Este o protein adaptoare care realizeaz o punte de
legtur ntre receptorii factorilor de cretere (RTK) i
calea de semnalizare Ras/MAP kinazic.
Grb2 se fixeaz cu domeniul SH2 de RTK activat i
folosete domeniile SH3 pentru a recruta alte proteine n
complexul de semnalizare, de exemplu proteina Sos.
Organizarea structural a Grb2:
un domeniu SH2 central, flancat
de dou domenii SH3.

Sos (son of sevenless)


Sos este o protein multimodular.
Are un domeniu C-terminal bogat n Pro
prin intermediul cruia interacioneaz cu
domeniul SH3 al proteinei Grb2.
Prin intermediul unui alt domeniu, numit
ras-GEF interacioneaz cu proteina Ras.
Sevenless este o musculi Drosophila
mutant, deficient pentru tipul 7 de
celule fotoreceptoare. Ochiul de
Drosophila este format din 8 tipuri de
celule fotoreceptoare, iar musculiele
mutante Sevenless pot fi uor
selectate pentru c nu percep lumina
UV).

Proteina Ras (Rat sarcoma)


Aparine unei superfamilii de proteine modulate de guanin
nucleotide, numit superfamilia proteinelor Ras.
Sunt GTPaze monomerice
Din aceast superfamilie fac parte diverse familii de
GTPaze monomerice: Ras, Rho, Rab, Rac, Ran (numai
Ras i Rho au legtur cu receptorii suprafeei celulare)
Ras este ancorat pe faa citoplasmatic a membranei
prin ataare covalent de lipidele membranare
Ras-GTP (forma activ) interacioneaz cu componentele
cii MAP kinazice
Activarea Ras de ctre RTK are loc pe faa citoplasmatic
a membranei plasmatice i e un proces de scurt durat,
ntruct fosforilarea receptorilor i a altor molecule de
semnalizare e rapid anulat de aciunea unor protein Tyr
fosfataze, iar proteina Ras activ se inactiveaz datorit
hidrolizei GTP.

Proteina Ras funcioneaz ca un


comutator molecular
Ras oscileaz ntre dou stri conformaionale
distincte: forma activ Ras-GTP i forma inactiv
Ras-GDP.
Activarea Ras este controlat de echilibrul dintre
activitatea proteinelor GEF i GAP.
Proteinele GEF (guanine nucleotide exchange
factors),de ex. proteina Sos, catalizeaz o reacie de
tip push and pull care induce eliberarea GDP i
fixarea GTP, determinnd activarea Ras.
Proteinele GAP (GTP-ase-activating proteins)
accelereaz viteza de hidroliz a GTP (de 500 ori
comparativ cu viteza normal datorat funciei GTPazice intrinseci a Ras) deteminnd inactivarea Ras.

Ciclul de activarea/inactivarea al proteinei


Ras i intervenia GEF i GAP

GEF activarea Ras


GAP inactivarea Ras

Structura complexelor RasGDP i


RasGTP (prin cristalografie cu raze X)

Activarea Ras dup fixarea


ligandului (EGF) la RTK
Proteina adaptor Grb2 se fixeaz cu
domeniul SH2 de RTK activat i
folosete domeniile SH3 pentru a
recruta proteine Sos n complexul
de semnalizare.
Formarea complexului multiproteic
de semnalizare (RTK activat-Grb2Sos) plaseaz poteina Sos n
vecintatea MP unde se apropie de
Ras i stimuleaz schimbul GDP cu
GTP.
Activitatea GEF a proteinei Sos
promoveaz formarea RasGTP
(forma activ).

Formarea complexului de semnalizare prin


interaciunea domeniilor modulare (A)

Formarea complexului de semnalizare prin


interaciunea domeniilor modulare (B)

Cascada de semnalizare
Ras/MAP kinazic
Mitogen-activated protein kinases
Este un sistem enzimatic de tip releu ce implic o
cascad de reacii catalizate de protein kinaze ce se
activeaz secvenial.

MAPKKK

MAPKK

MAPK

Cascada kinazic:
- MAPKKK (Raf) este o Ser/Thr
kinaz ce activeaz prin fosforilare
MAPKK (MEK).

- MAPKK (MEK) este o Thr/Tyr


kinaz ce activeaz prin fosforilare
MAPK.

- MAPK (Erk) activat fosforileaz la


rndul ei o gam larg de proteine
citoplasmatice sau ancorate de
membran. n plus, MAPK poate fi
translocat n nucleu unde activeaz
o serie de factori transcripionali.

Conformaia MAPK n form nefosforilat,


inactiv (a), i n form fosforilat, activ (b)

Reele de semnalizare intracelular interaciunea dintre cascada de


activare a receptorilor cuplai cu proteine G i receptorii Tyr kinazici

Overview of signal transduction pathways