MEDICATIA

IMUNOSUPRESIVA

IMUNITATEA
Imunitatea = rezistena organismului la boli,in special la bolile
infecioase;
Sistemul imun = ansamblul de celule, esuturi i molecule care
asigur aprarea sau rezistena fa de infecii;
Rspunsul imun = ansamblu organizat de reacii din partea
celulelor i a moleculelor imune ndreptate mpotriva germenilor
microbieni;
Rolul fiziologic esenial al sistemului imun = prevenirea
infeciilor i eradicarea acestor infecii odat aprute;
Aprarea organismului se realizeaz prin dou tipuri de
imunitate:
- imunitate nscut
- imunitate dobndit
2

Imunitatea nativa

1.Imunitatea nnscut (nativ, natural) = prima etap

sau prima linie n cazul aprrii mpotriva agenilor patogeni
(Ag);
Este compus din:
Factori fizici: pielea i mucoasele
Factori biochimici : complementul, interferonii, lizozimul
Factori celulari : neutrofile, macrofage, monocite, LT(limfocite),
NK (naturalkiller).
Prima barier n calea infeciei o constituie pielea sau mucoasa
intact; n cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii
patogeni ptrund n organism. Imediat intervin factori precum
lizozimul care degradeaz proteoglicanii membranei microbilor.
Compuii care rezult n urma acestei reacii declaneaz
activarea complementului (C) care conduce n final la liza
germenilor patogeni.
3

*
Au loc leziuni ale membranei care conduc la ieirea

componentelor n afara celulei microbiene. Apariia la locul

inflamaiei a neutrofilelor i macrofagelor este mediat de IL-8
(imunolimfocite-citokin cu rol chemotactic), proteina
chemotactic macrofagic (MCP-1) i proteina inflamatoare
macrofagic (MIP-1). Acestea provin din celulele endoteliale
i din macrofagele tisulare activate la locul inflamaiei.
Dac aceste secvene funcioneaz normal germenii patogeni
sunt nglobai i distrui de celulele imune iar infecia este
astfel stopat/prevenit/durata scurtat. n plus la locul
leziunii inflamatorii sunt recrutate i LTNK. Acestea secret
interferoni (INF-) care vor active macrofagele tisulare i
celulele dendritice.
Celulele NK (natural killer) sunt denumite astfel deoarece sunt
capabile s recunoasc i s distrug celulele infectate sau
celulele tumorale fr a fi nevoie s fie activate n prealabil.4

Imunitatea dobandita
Imunitate dobandita (adaptativ/specific):
Intervine n momentul n care imunitatea nativ nu reuete s
opreasca infectia.
Are cteva trsturi:
1.reacioneaz la o diversitate de ageni patogeni ntr-un mod
specific;
2.recunoate i face diferenierea ntre Ag strine patogene (nonself) i cele ale propriului organism (self)
3.are capacitatea de a rspunde la infecii anterioare, prin
componenta de memorie a celulelor imune.
Imunitatea dobndit se realizeaz:
1.prin producia de anticorpi (Ac),care sunt efectorii imunitii
mediate umoral;
2.prin activarea limfocitelor T, care sunt efectorii imunitii
mediate celular.
5

Autoimunitatea i bolile
autoimune
Autoimunitatea = un rspuns imun anormal, ndreptat
mpotriva propriilor celule sau esuturi. Exist o incapacitate
a sistemului imun de a recunoate esuturile/celulele ca
fiind proprii i nu strine. n mod fiziologic o serie de
mecanisme de tip feedback menin sub control reaciile
autoimune.
Bolile autoimune sunt afeciuni complexe, care presupun
participarea unor factori genetici (MHC = sistemul major de
histocompatibilitate), factori de mediu, boli infecioase i
diverse disfuncii ale sistemului imun.

Boli autoimune

1.Artrita reumatoid
2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)
3.Scleroza multipl (SM)
4.Diabetul zaharat tip 1
5.Myasthenia gravis
6.Anemia hemolitic autoimun
7.Purpura trombocitopenic idiopatic
8.Polimiozita
9.Colita ulceroas
10.Granulomatoza Wegener
11.Uveita coroidoretinit
12.Artropatia psoriazic
13.Glomerulonefrita membranoas

Aspecte generale
n prezent exist dou subspecialiti distincte ale
imunologiei:
1.imunologia tumoral
2.imunologia transplantului
MEDICAMENTE IMUNOMODULATOARE
Sunt agenti care moduleaz sau influeneaz rspunsul imun.
Imunomodulatoarele se mpart n 2 clase:
A).Medicamente imunostimulante: medicamente,
microorganisme sau produi biologici care amplific sau
stimuleaz rspunsurile imune.
B).Medicamente imunosupresive : suprim sau deprim
rspunsurile imune.
8

IMUNOSTIMULANTE
Amplific sau cresc rspunsurile sistemului imun la
agresiunile factorilor patogeni;
Se urmrete creterea reactivitii imune a pacienilor
cu imunodeficien specific/generalizat;
Sunt indicate ndeosebi n bolile imunodeficitare, bolile
infecioase cronice i cancerul.
Levamisolul,vaccinul BCG, citokinele, peptidele i
extractele din bacterii i fungi, toate sunt capabile s
creasc imunitatea.
Apariia SIDA a stimulat foarte mult cercetrile privind
descoperirea de noi medicamente sau ageni terapeutici
cu rol imunostimulator/imunomodulator.
9

I. CITOKINE
Sunt un grup heterogen de proteine cu proprieti variate:
- Unele au funcii imunoreglatoare sau imunomodulatoare fiind
sintetizate n limfocite.
- Unele controleaz hematopoieza prin intermediul unor
receptori de pe suprafaa sau din interiorul celulelor int,
similar hormonilor.
- n anumite situaii citokinele au proprieti antiproliferative,
antitumorale i antimicrobiene;
Principalele citokine identificate pn n prezent sunt:
1. Interleukine
2. Anticorpi monoclonali
2. Interferoni
10

Citokine
Primele citokine descoperite au fost interferonii; au
urmat factorii de stimulare ai coloniilor de celule;
Factorii de stimulare sau de cretere au rol n proliferarea
sau diferenierea celulelor primordiale din esutul
hematopoietic.
Ultimele descoperite au fost IL = Interleukinele
Identificarea i producerea de IL se realizeaz n mare
parte prin tehnici de clonare genetic.

11

I.1.INTERLEUKINE
Interleukina 1(IL-1) la Interleukina 24 (IL-24) cu diferite
actiuni:
Activeaz LT, stimuleaz proliferarea i diferenierea LB; este
co-factor hematopoietic;
Stimuleaz proliferarea LT, activeaz NK, LT H1 i LAK
(lymphokine-activated killer cell).
Intervine n proliferarea i diferenierea unor factori
hematopoietici; n proliferarea megacariocitelor;
IL-15 stimuleaza celulele memoriei;
IL-18 = efecte inductoare asupra rspunsului LTH1;
IL-19 =are aciune proinflamatoare;
IL-20 = favorizeaz diferenierea celulelor pielii;
12

*
Factorul de necroz tumoral- (TNF-) = proprieti
oncostatice, proinflamatoare i activatoare asupra
macrofagelor;
Factorul de necroz tumoral- (TNF-)= aciune
proinflamatoare, oncostatice i chemotactice;
Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte
colony-stimulating factor,G-CSF)= stimuleaz producia de
granulocite;
Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice
(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)
=stimuleaz producia de granulocite, monocite i eozinofile;
Eritropoietina (EPO) = stimuleaz producia de eritrocite
(seria roie);
Trombopoietina (TPO) = stimuleaz producia de plcue/
plachete/ trombocite.
13

I.2. INTERFERONI
Interferonii (IFN-, i ) au fost cercetai i folosii iniial ca
antivirale. Posed i proprieti imunomodulatoare/
imunostimulatoare. IFN se leag de receptori de pe suprafaa
celulei i declaneaz o serie de efecte intracelulare precum:
1.Stimuleaz sinteza unor enzime;
2.Inhib proliferarea celular;
3.Amplific rspunsul imun prin faptul c amplific aciunea
fagocitar a macrofagelor i crete aciunea citotoxic a LT;
Interferonii sunt obinui prin recombinare genetic;
Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) o familie de
molecule de mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) obinute pe
cale natural. Sunt produse sau secretate ca rspuns la agresiunea
celular prin infecie viral sau ali ageni.
Interferonul alfa-2b este indicat n leucemia cu celule proase,
sarcomul Kaposi (asociat SIDA), boli infecioase, hepatita cronic B
i condiloamele acuminate;
14

Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) este o

glicoprotein recombinat ce conine 166 aa.
Interferonul beta-1b (BETASERON) este o protein cu
165 aa.
Ambele au aciune antiviral i Imunomodulatoare.
Sunt indicate pentru tratamentul recderilor i a episoadelor
acute ale SM (exacerbrile).
Mecanismul de aciune n SM este neclar.

15

II.LEVAMISOLUL
Iniial a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic;
Ulterior s-a demonstrat c amplific imunitatea mediat de
LT, reface funciile imune deprimate ale LT i B, a
macrofagelor i monocitelor;
Poteneaz efectele limfokinelor i a factorilor chemotactici
asupra limfocitelor, granulocitelor i macrofagelor;
Crete nr. de LT in boala Hodgkin;
Are eficacitate n poliartrita reumatoid;
Este eficace n asocire cu 5-FU n cancerul colo- rectal,dup
rezecia chirugical, prin activarea macrofagelor care vor
distruge celulele tumorale reziduale.
Produce agranulocitoz ocazional ns cu evoluie fatal.
16

III.BACILUL CALMETTEGUERIN (BCG)

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpin vie atenuat
de
Mycobacterium tuberculosis bovis utilizat initial pentru
imunizarea n TBC.
Prin injectare produce o reacie local granulomatoas.
Este indicat ca terapie imunostimulant nespecific n
cancerul vezicii urinare.
Este eficace doar n administrare intravezical i se menine
2 ore intravezical.
Acioneaz prin activarea macrofagelor care vor crete
efectul antitumoral al celulelor NK.
17

III.TALIDOMIDA
Este un medicament cu certe proprieti teratogene;
administrat la gravide pentru efectul anxiolitic i antivomitiv a
produs grave malformaii la nn (focomelie, amelie etc).
Nu va fi folosit dect sub controlul strict al specialitilor.
Este absolut contraindicat la gravide i la femei care vor
deveni gravide n timpul tratamentului.
Este utilizata n eritemul nodos la pacienii cu lepr i n caz
de mielom multiplu.
Mecanismul de aciune nu este precizat.

18

IV.ALTE
IMUNOSTIMULATOARE
1.Isoprinosina este folosit n afeciuni caracterizate prin
imunodeficien n unele ri din Europa. n SUA nu este aprobat.
2.Timozina =compus ce conine o serie de hormoni proteici
provenii din timus. Este eficace n sindromul Di George.
3. Polidinul = amestec de 13 tulpini bacteriene inactivate termic;
Crete nr limfocitelor circulante, stimuleaz producia de interferon,
activeaz C seric, stimuleaz proliferarea i diferenierea LB,
stimuleaz producia de IgA i IgG serice, IgA secretorii i crete
capacitatea de fagocitoz a macrofagelor.
Este indicat n afeciuni acute ale cilor respiratorii, infecii din sfera
ORL i complicaii infecioase ale astmului. Crete rezistena la
infecii.
19

*
4.Bronhodin = conine 9 tulpini bacteriene fiind tot un
imunostimulant polimicrobian cu proprieti similare
polidinului;
Este indicat n profilaxia i tratamentul infeciilor cilor
respiratorii.
5.Broncho-vaxom = este un imunomodulator
polimicrobian (7 tulpini).
Are proprieti similare bronhodinului. Se administreaz pe
cale oral,are indicaiile bronhodinului.

20

IMUNOSUPRESIVE
Sunt medicamente indicate n dou situaii clinice importante
i anume:
1.prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe);
2.tratamentul bolilor autoimune.
Actualmente se pot transplanta: mduva osoas, rinichi,
ficat, cord, plmni, pancreas, piele etc.

21

*
Medicamentele imunosupresive sau imunosupresoare sunt

medicamentele care inhib sau mpiedic activitatea sistemului

imunitar fiind utilizate n terapia imunosupresoare pentru a:
Preveni respingerea de organe i esuturi transplantate (de
mduva osoas, inim, rinichi, ficat);
Trata afectiunile autoimune sau alte afectiuni care sunt cel mai
probabil de origine autoimune (artrita reumatoid, scleroza
multipl, miastenia gravis, lupus eritematos sistemic, sarcoidoza,
glomeruloscleroza focal segmentara, boala Crohn, boala Behcet,
pemfigus i colita ulceroas);
Trata alte boli inflamatorii non-autoimune (controlul pe termen
lung al astmului alergic).
n cazul transplantului de organe se produce o tendin de
respingere a grefei. Controlul mecanismelor imunologice implicate
n respingerea grefei se realizeaz cu ajutorul medicamentelor
imunosupresive;
Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece
pentru cei mai muli pacieni transplantul este unica ans de a
supravieui.
22

Efecte secundare
Un efect secundar comun al multor medicamente
imunosupresoare este imunodeficienta - majoritatea
agentilor imunosupresivi acioneaz non- selectiv ceea ce
conduce la o sensibilitate crescuta fata de diferite infectii si
scaderea imunitatii favorizand de multe ori aparitia unor
tulburari neoplazice.
Alte efecte secundare: hipertensiune arteriala, dislipidemie,
hiperglicemie, ulcer peptic, lipodistrofie, fata de luna plina,
complicatii la nivel renal si hepatic;
Pot interaciona cu alte medicamente intervenind in
metabolismul i aciunea lor.
23

Mecanism de actiune
Mecanismul general de actiune:
Epuizarea neselectiv a limfocitelor (Thymoglobulin,
ATGAM, Campath-1H, Rituximab)
Prin semnal modificat i trafic de limfocite (Anti-CD3, LFA-1,
CD2, CD154, B7)
Inhibarea factorului de cretere legare : Daclizumab
(Zenapax), Basiliximab (Simulect);
In timp ce integritatea raspunsului imun umoral si celular
este esentiala pentru prevenirea infectiilor, in unele situatii,
cum ar fi bolile autoimune si transplantul de organe solide,
devine vital sa se suprime activitatea acestor sisteme.
24

*
In statusul post-transplant este implicata imunitatea de tip

celular. Atat in cazul reactiilor grefa-contra-gazda cat si a

celor gazda-contra-grefa limfocitele T CD4+ sunt activate
atunci cand un antigen strain se leaga de antigenele de pe
suprafata macrofagelor (celulele prezentatoare de antigen).
Are loc o cascada de transductie a semnalului care va
conduce in final la endocitoza antigenului in macrofage si
distrugerea acestuia in lizozomi.
In aceasta cascada sunt mobilizati ionii de calciu care
determina activarea calcineurinei, (o fosfataza); Calcineurina
activata defosforileaza factorul nuclear citosolic al celulelor T
activate, iar complexul transcriptional activ rezultat va induce
sinteza de interleukina-2 (IL-2) care va fi secretata ca un
mitogen extracelular; IL-2 se leaga de receptorul sau situat
pe limfocitul T, pe care il activeaza prin legarea unei proteine,
denumita tinta rapamicinei (target of rapamycin = TOR); 25

*
aceasta proteina stimuleaza sinteza nucleotidelor. Procesul
are ca rezultat diferentierea si proliferarea celulelor T si va
conduce in final la distrugerea antigenului.
Au fost dezvoltate medicamente specifice care blocheaza
una sau mai multe din etapele mentionate mai sus,
inhiband astfel distrugerea antigenului.

26

CLASIFICARE
Medicamentele imunosupresoare pot fi clasificate n patru mari
grupe :
I. INHIBITORI DE CALCINEURINA:
CICLOSPORINA = Sandimmune, Gengraf, Neural
TACROLIMUS = Prograf
II. INHIBITORI DE INTERLEUKINE
RILONACEPT= Arcalyst
TOCILIZUMAB =Actemra
ANAKINRA = Kineret
USTEKINUMAB = Stelara
CANAKINUMAB = Ilaris
BASILIXIMAB =Simulect
DACLIZUMAB =Zenapax
27

Clasificare

III. INHIBITORI DE TNF ALFA (TNF=Tumor necrosis factor)

INFLIXIMAB = Remicade
ADALIMUMAB= Humira
ETANERCEPT= Enbrel
CERTOLIZUMAB = Cimzia
GOLIMUMAB =Simponi

IV. ALTE IMUNOSUPRESOARE

OMALIZUMAB= Xolair
LENALIDOMIDA =Revlamid
SIROLIMUS = Rapamicina
AZATIOPRINA = Azasan, Imuran
METOTREXAT = Rheumatrex , Trexall
POMALIDOMIDE = Pomalyst
TALIDOMIDA =Thalomid
28

I. INHIBITORI DE
CALCEURINA
I.1. CICLCOSPORINA (Sandimmune, Neoral,
Gengraf)
I.2. TACROLIMUS (Prograf, FK506)
Mecanismul general de actiune:
Mecanismele de actiune converg in inhibarea calcineurinei care
in final inhib producerea i secreia de IL-2. Interaciunea
dintre IL-2 i a receptorul IL-2 este eseniala pentru activarea i
diferenierea celulelor limfocite - B i T; ptrund n celule i
formeaz compleci cu proteine intracitoplasmatice
(cyclophilins), prin urmare stoparea procesului de respingere de
la acest nivel este foarte eficient in combaterea respingerii.
29

I.1. CICLOSPORINA
Este o peptid ciclic fungica, compusa din 11 aminoacizi,
care este folosita pentru a preveni respingerea grefei;
actioneaza prin legarea proteinei care se gaseste in citosol:
ciclofilina. Acest complex inhiba calcineurina. Structura:

30

Mecanism de actiune

31

Ciclosporina
Este un imunospuresiv foarte eficient, introducerea sa in
terapeutica a reprezentat o etapa importanta in procesul de
respingere acuta a grefei in transplant.
Alte utilizari: psoriazis, artrita reumatoid i uveita, acionand prin
suprimarea sistemului imunitar.
Disponibil n formele: capsule, emulsii si microemulsii, solutii pt.
adm.iv. sau perfuzabila.
Doze de ntreinere la administrare orala:5-10 mg/kg/zi, administrat
n dou doze, de obicei mpreun cu un agent antiproliferativ i
prednison, ca parte a unui regim de imunosupresie.
Soluiile i.v. dozare - doar o treime din doza oral.
Ciclosporina este utilizat n tratamentul reaciilor de respingere
acut, dar este din ce n ce substituita cu noi imunosupresoare
mai puin nefrotoxice.
32

Efecte adverse

Nefrotoxicitate (dispare la intreruperea tratamentului)

hipertensiune

tremur

boli coronariene (conexiune cu doza i este reversibil)

hirsutism

hiperplazie gingival

infeciile oportuniste maligne

hiperuricemie

hepatoxicitate
Suprimarea sistemului imunitar poate crete riscul de a dezvolta o
infecie sau un anumit tip de cancer (limfom).

Utilizarea Inhibitorilor de calcineurin (i azatioprina) au fost

legate de aparitia de tumori maligne post-transplant i a altor tipuri
de cancer de piele la pacientii cu transplant de organe: nonmelanom cancer de piele (NMSC) dupa transplantul de rinichi este
comun i poate duce la morbiditate si mortalitate semnificative .
33

34

35

I.2. TACROLIMUS
Este o macrolida cu structura lactonica formata din 23 atomi
de C; a fost descoperita n 1984 din bulionul de fermentaie a
unei probe de sol japonez coninand bacteriile Streptomyces
tsukubaensis.
D.C.:
PROGRAF, ADVAGRAF,
PROTOPIC, FK 506,
ASTAGRAF XL,
HECORIA

36

Medicament imunosupresor utilizat n principal dup

transplant alogen de organe, reduce activitatea sistemului
imunitar al pacientului i astfel reduce riscul de respingere.
Este utilizat ntr-un preparat topic n tratamentul dermatitei
atopice (eczeme), uveita refractar sever dup un
transplant de mduv osoas, exacerbri ale bolii leziuni
minime, vitiligo.
Tacrolimus a fost primul medicament aprobat de FDA in
1994 n transplantul de ficat, cu extindere pentru rinichi,
inima, intestin subire, pancreas, plmni, trahee, piele,
cornee, mduv osoas i transplanturi membrelor.
Administrare:
Orala: doz de ntreinere este de 0,15-0,3 mg /kg-corp/zi,
administrat n dou doze.
Parenterala: 0,03 mg/kg-corp intravenos timp de 24 ore.
Topica
37

Efecte secundare
Nefrotoxicitate (dispare la intreruperea tratamentului)

hipertensiune

hiperkaliemia

hipomagneziemie

alopecie

hiperglicemie

infeciile oportuniste maligne

Acesta blocheaza actiunea anumitor celule din snge (limfocite
T), care poate determina organismul s resping organul
transplantat.
Tacrolimus reduce aciunea sistemului imunitar. Acest lucru
poate crete riscul de infecie, crete, de asemenea, riscul de
a dezvolta anumite tipuri de cancer (de exemplu limfom,
cancer de piele), dar are efecte secundare diminuate
comparativ cu ciclosporina.
38

39

40

Ciclosporina vs.
Tacrolimus
Tacrolimus i ciclosporina sunt medicamente inhibitoare ale
calcineurinei, ambele medicamente inhiba calcineurina prin
diferite cai i astfel au acelai efect imunosupresor. Datorit
cailor distincte de actiune ambele medicamentele au un grad
diferit de eficien: Tacrolimus s-a dovedit a fi mai eficient clinic
n supravieuirea grefei la pacientii. Acest lucru este confirmat
n graficul alaturat. Un alt aspect favorabil al Tacrolimus este
faptul c are mai puine efecte secundare semnificative.
Ciclosporina si tacrolimusul sunt polipeptide ciclice care se
leaga de proteinele intracelulare denumite imunofiline
(ciclosporina se leaga de ciclofilina, in timp ce tacrolimusul se
leaga de imunofilina denumita FKBP12), rezultand complexe ce
blocheaza sinteza de IL-2.
Tendina general confirm c tacrolimus este inhibitor de
41
calcineurina favorizat in terapia imunosupresoare.

Tacrolimus vs.
Ciclosporina

42

I.3. SIROLIMUS= Rapamicina,

Rapamune ,SRL
Este un antibiotic similar Tacrolimus care suprima proliferarea
limfocitelor B si T; produs microbian izolat de actinomycete
Streptomyces hygroscopicus, descoperit iniial ca un agent
antifungic, la mijlocul anilor 1970; are si activitate antineoplazica si
antifungica;
Inhiba protein kinaza TOR si blocheaza astfel ciclul celular. Nu
exercita niciun efect asupra calcineurinei si astfel poate fi utilizat
impreuna cu ciclosporina si tacrolimus.
Sirolimusul este metabolizat de catre CYP3A4, astfel ca nivelurile
sale in sange sunt afectate atat de medicamentele care inhiba
aceasta enzima cat si de cele care induc activitatea enzimatica.
Datorit efectelor sale imunosupresoare, nu a fost dezvoltat pentru
utilizarea clinic ca antibiotic.
43

*
Interactiunea farmacocinetica intre sirolimus si ciclosporina sau

tacrolimus creste atat imunosupresia terapeutica cat si toxicitatea

acestor agenti; ca urmare in terapia combinata sunt necesare
doze mai mici.
Reactiile adverse sunt in general dependente de doza, de aceea
este importanta monitorizarea nivelurilor medicamentului in
sange. Acestea includ tulburari gastrointestinale si
trombocitopenie; medicamentul nu pare sa fie nefrotoxic.
Asemntoare structural cu tacrolimus, SRL conine aceeai
structura de tricarbonil inclusiv o amid, o ceton i un hemicetal,
iar un segment de trien n SRL difereniaz aceste dou
medicamente. Din cauza acestei diferene structurale, SRL este un
medicament hidrofob care are o stabilitate redus n soluii
apoase.
Cnd se administreaz oral in transplantul renal, SRL este absorbit
rapid, cu o concentraie maxima sanguina la 1,4 h.
44

*
Apariia Tacrolimus i recunoaterea similitudinile structurale
ntre aceste dou medicamente a condus dou grupuri de
cercetare n mod independent pentru a studia proprietile
imunosupresoare n transplantul de organe experimental
(Figura 1) :

45

Fig.1. Structuri moleculare ale diferitelor xenobiotice

imunosupresoare

46

Mecanism de actiune
Dei este un analog structural al tacrolimus, acioneaz
oarecum diferit i are efecte secundare diferite.
Contrar ciclosporinei i tacrolimus, medicamente care
afecteaz prima faz a activrii limfocitelor T, sirolimus
afecteaza a doua etap, i anume transductia si proliferarea
limfocitelor; se leag la FKBP1A ca tacrolimus, cu toate
acestea complexul nu inhib calcineurina dar inhiba alte
proteine, mTOR. Prin urmare, sirolimus acioneaz sinergic cu
ciclosporina i, n asociere cu alte imunosupresoare, are
puine efecte secundare.
Sirolimus mpiedic diferenierea celulelor B n celulele
plasmatice, reducerea produciei de IgM, IgG i IgA.

47

48

II. INHIBITORI DE
INTERLEUKINE

MUROMONAB-CD3
RILONACEPT= Arcalyst
TOCILIZUMAB =Actemra
ANAKINRA = Kineret
USTEKINUMAB = Stelara
CANAKINUMAB = Ilaris
BASILIXIMAB =Simulect
DACLIZUMAB =Zenapax
Sunt denumiti si ANTICORPI MONOCLONALI AI

RECEPTORILOR IL-2

49

Generalitati

La sfritul anilor 1960, introducerea de anticorpi policlonali de

celule T (globulina antilimfocit, ser antitimocitar, globulina
antitimocitar), a fost un progres in transplantul de organe
solide care s conduc la prelungirea supravieuirii grefei. Din
cauza imunosupresie nespecifice realizate cu anticorpi
policlonali i respingerii i activrii celulelor T, cercetarea a fost
direcionat spre dezvoltarea de anticorpi specifici monoclonali
de celule T.
Anticorpii monoclonali sunt directionati spre antigeni definiti
de aceea provoac mai puine efecte secundare.
Primul anticorp monoclonal disponibil comercial a fost OKT3 n
1981; Acesta este utilizat n mod curent att pentru terapia de
inductie cat si in terapie de respingere. Deoarece OKT3 este o
protein non-umana i datorit interaciunii sale cu toate
limfocitele, exist efecte secundare semnificative la pacienii
tratai cu OKT3, inclusiv sindromul de eliberare de citokine i
malignizare.
50

*
Studii recente s-au concentrat pe anticorpi monoclonali mai
specifici, reducnd astfel efectele secundare.
O alt realizare important este dezvoltarea de anticorpi
monoclonali himerici i umanizai, reducnd astfel
imunogenitatea i creterea funcii efectoare imune umane.
Rolul important al sistemului receptor IL-2 n proliferarea
limfocitelor i expresia selectiv a acestui receptor de pe
limfocitele T activate au condus la cercetari asupra
receptorului IL-2 ca int pentru terapia cu anticorpi
monoclonali.

51

II.1. MUROMONABCD3
Este primul anticorp monoclonal murin care moduleaza
complexul receptor al celulelor i inactiveaz funcia
celulelor T. Acest lucru duce la epuizarea rapid a
celulelor T din circulaie i la eliberarea de citokine.
Acest anticorp este utilizat pentru tratamentul
respingerii acute de grefe.

52

Efecte secundare
Sindrom clinic acut (sindromul de eliberare de citokine),
dup primele doze

meningita aseptica

infeciile oportuniste

limfom

malignizare

reacii de hipersensibilitate

53

II.2. RILONACEPT=
Arcalyst
Rilonacept este un blocant al interleukinei-1 (IL-1);
actioneaza prin blocarea activitatii acesteia, care reduce
inflamatia.
Utilizare: in tratarea simptomelor unor afectiuni genetice
rare, cum ar fi Auto-Sindromul inflamatorii (FCAS) sau
sindromul Muckle-Wells (MWS).
FCAS i MWS sunt afeciuni inflamatorii n care organismul
dezvolt anumite simptome fr o cauz cunoscut: febra,
frisoane, oboseal i dureri articulare. Simptome mai grave
pot implica oasele i articulaiile, sistemul nervos central
(surzenie, pierderea vederii, tulburri mentale) sau afectarea
unor organe importante, cum ar fi rinichii.
54

55

II.3. TOCILIZUMAB
=Actemra
Tocilizumab este un blocant al receptorilor interleukinei-6
(IL-6), care contribuie la inflamatie.
Pacientii care folosesc tocilizumab au un risc crescut de
apariie a infeciilor grave i uneori letale, inclusiv a
tuberculozei (TBC), infectii fungice, precum i alte tipuri de
infectii.
Indicatii terapeutice:
- artrita reumatoida moderata pana la severa, la adulti.
- afectiunea artrita sistemica juvenil idiopatic (sau"boala
Still"), la copiii care au cel puin 2 ani.
Uneori este administrat mpreun cu metotrexat
(Rheumatrex, Trexall) .
56

57

II.4. ANAKINRA = Kineret

Anakinra este un blocant al interleukinei-1 (IL-1) si
actioneaza prin blocarea activitatii acesteia, prin legarea la
receptorul su, reduce inflamaia i alte simptome ale
artritei.
Reduce de asemenea aciunile unor substante n organism,
care sunt implicate in raspunsurile inflamatorii si imune.
Reducerea moderata poliartrita reumatoida severa, activa la
pacienii cu vrsta de peste 18 ani care nu au raspuns cu
succes la alte medicamente. De asemenea, este utilizat
pentru a trata boala inflamatorie multisistemic cu debut
neonatal (NOMID).
58

59

II.5.USTEKINUMAB = Stelara
Stelara (ustekinumab) este un imunosupresor, un anticorp
monoclonal; actioneaza prin blocarea anumitor substane n
organism, care afecteaz inflamatia si sistemul imunitar al
organismului.
Stelara este utilizata in psoriazis in placi la adulti si artrita
psoriazica;
Tratarea unor pacienti cu psoriazis moderat pana la sever
placi;
Artrita psoriazic activ, singur sau cu metotrexat.

60

61

II.6.CANAKINUMAB =
Ilaris
Canakinumab este un blocant al interleukinei -1.
Acioneaz prin scderea activitii unei proteine numite
interleukina-1 beta, care pot ajuta la scderea inflamaiei;
Tratarea anumitor boli autoinflammatori cunoscute sub
numele de sindromul periodic cryopyrin asociat, inclusiv in
boli genetice rare, cum ar fi sindromul familial autoimun
inflamator la rece (FCAS) i sindromul Muckle-Wells (MWS) la
adulti si copii care au cel puin 4 ani.
Canakinumab este, de asemenea, utilizat in artrita juvenila
idiopatica sistemica.

62

63

II.7. BASILIXIMAB =Simulect

Basiliximab este un anticorp monoclonal si actioneaza prin
blocarea raspunsului imun care cauzeaza respingerea
transplantului.
Este un anticorp monoclonal himeric (uman i oarece) care
blocheaza receptorul IL-2; este produs in vitro prin
fermentaia n cultur continu a unei linii celulare murine
mielom-transfectate cu codare de gen recombinanta;
Acest anticorp monoclonal are o specificitate i afinitate
ridicat pentru o subunitate de interleukina (IL) -2;
Basiliximab inhib activarea IL-2-mediate i proliferarea
celulelor T, pas critic in cascada rspunsului imun celular de
respingerea grefei.

64

Este utilizat pentru:

Prevenirea respingerii de organ la pacientii cu transplant de
rinichi; poate fi utilizat n asociere cu alte medicamente.
Se administreaz n ziua 1 i n ziua 4 (20 mg);
Are o lung perioad de njumtire de aproximativ 7-12 zile
i satureaz receptorul IL-2 timp de pn la 59 de zile.
Datorit procentului ridicat de umanizarea n secvenele sale
de anticorpi i apariia efectelor adverse este semnificativ mai
sczut atunci cnd este utilizat in imunoterapie standard.

65

66

II.8.DACLIZUMAB =Zenapax
Daclizumab este un anticorp monoclonal i agent imunosupresor.
Acioneaz prin blocarea sistemului imunitar, scade riscul de
respingerea de ctre organism a unui organ transplantat;
Daclizumab este un agent similar cu Basiliximab, dar componenta
anticorp monoclonal IgG umanizata este mai mare (90% umane i
murine 10%); se leag i inhib o subunitatea a receptorului IL-2.
Daclizumab are un timp de njumtire de aproximativ 20 de zile i
satureaz receptorul IL-2 timp de pn la 120 de zile (de dou ori
mai mult dect Basiliximab).
Este utilizat pentru prevenirea respingerii de organ la pacientii cu
transplant de rinichi, n asociere cu alte medicamente.
Utilizarea sa a redus semnificativ incidenta de respingere acuta la
pacientii cu transplant de rinichi.
67

68

69

III. INHIBITORI DE
TNF (Tumor necrosis
factor) ALFA

INFLIXIMAB = Remicade
ADALIMUMAB= Humira
ETANERCEPT= Enbrel
CERTOLIZUMAB = Cimzia
GOLIMUMAB =Simponi
ACIDUL MICOFENOLIC MICOLENOLAT DE
MOFETIL = Cellcept
70

III.1. INFLIXIMAB = Remicade

Este un anticorp monoclonal care actioneaza prin blocarea
actiunii unei substane din organism numit TNF care poate
reduce inflamaia i rspunsurile imune provocate de TNF.
Este utilizat n tratamentul artritei reumatoide, artritei
psoriazice, colita ulcerativ, boala Crohn i spondilita
anchilozant; este de asemenea utilizat in psoriazis sever
sau dezactivarea plcii psoriazice;
Utilizarea Remicade poate crete riscul de a dezvolta
anumite tipuri de cancer, inclusiv un tip rar caracterizat prin
cretere rapid de limfom, care pot fi fatale . Acest risc este
mai mare la adolescenti si adulti tineri care utilizeaz
Remicade asociat cu alte medicamente pentru a trata boala
Crohn sau colita ulceroasa; infectii grave i uneori letale pot
s apar n timpul tratamentului cu Remicade.
71

72

III.2. ADALIMUMAB= Humira

Adalimumab este un blocant al TNF; actioneaza prin blocarea
unei proteine (TNF-alfa), gsit n organism, care cauzeaz
inflamaia;
Indicatii terapeutice:
Tratarea unei varitati de condiii inflamatorii severe (artrita
reumatoida, artrita juvenil idiopatic [JIA], artrit psoriazic,
spondilit anchilozant). De asemenea, este utilizat in boala
Crohn (moderata pana la severa), colita ulcerativa sau
psoriazis cronic, singur sau n combinaie cu alte
medicamente;
Reactii adverse: s-a observat uneori o cretere rapid a unei
forme rare de limfom; aceasta conditie afecteaza ficatul,
splina i mduva osoas i poate fi fatal observat mai ales
la adolescenti si adulti tineri care utilizeaz Humira pentru a
trata boala Crohn sau colita ulceroasa.
73

74

III.3. ETANERCEPT= Enbrel

Etanercept actioneaza prin blocarea TNF-alfa;
Indicatii terapeutice:
- simptomele de artrita reumatoid, artrita psoriazic sau
spondilita anchilozant, precum i pentru a preveni
deteriorarea articulara cauzata de aceste condiii.
- psoriazis n plci la aduli i artrit juvenil idiopatic
poliarticular la copiii care au cel puin 2 ani;
S-a observat uneori o cretere rapid a unei forme rare de
limfom care afecteaza ficatul, splina i mduva osoas i
poate fi fatala observat mai ales la adolescenti si adulti
tineri care utilizeaz Enbrel pentru a trata boala Crohn sau
colita ulceroasa.
75

76

III.4. CERTOLIZUMAB =
Cimzia
Certolizumab este un blocant al TNF.
Indicatii terapeutice:
- simptomele bolii Crohn, artrita reumatoid moderat pn la
sever, artrita psoriazic i spondilita anchilozant.
Ca si in cazul utilizarii Humira sau Enbrel, pot s apar infectii
grave i uneori letale n timpul tratamentului cu Cimzia.

77

78

III.5. GOLIMUMAB =Simponi

Simponi (golimumab) este un factor care blocheaza TNF;
acioneaz prin reducerea efectelor unei substane n
organism, care pot provoca inflamatii.
Indicatii terapeutice:
artrita reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant si
colita ulceroasa.
Simponi este uneori asociat cu metotrexat (Rheumatrex,
Trexall).

79

80

III.6. ACIDUL
MICOFENOLIC (MFA)
Acidul micofenolic (MFA) a fost iniial derivat din culturi de
Penicillium spp.
Activitatea antitumorala a fost descris n 1968; ulterior s-a
demonstrat proprietile sale de potenial imunosupresor;
Acidul micofenolic acioneaz ca un inhibitor necompetitiv,
selectiv, reversibil i a dehidrogenazei inozin-5'-monofosfat
(IMPDH), care este o enzim cheie n sinteza nucleotidelor
de novo guanozinice. Spre deosebire de alte tipuri de celule
umane, limfocitele B i T sunt foarte dependente de acest
proces. Micofenolat de mofetil este utilizat n asociere cu
ciclosporin sau tacrolimus la pacienii cu transplant.
81

Micofenolat de mofetil
(MMF) (CellCept )
Agent antiproliferativ utilizat n ntreinerea imunosupresiei i
tratamentul respingerii.
Mecanismul general de actiune: agenii antiproliferativi
actioneaza prin blocarea fazei proliferative de respingere acuta
a celulelor; face parte integrant din regimurile de
imunosupresie alaturi de alte antiproliferative (azatioprina,
sirolimus).
Mecanismul farmacologic: micofenolat de mofetil (MMF) este
absorbit rapid i hidrolizat n snge este forma sa activ: MPA.
MPA inhiba enzima cheie in biosinteza de novo a purinei in
sinteza AND si ARN; in acest mod, limfocitele activate sunt
inhibate selectiv, deoarece acestea nu mai prolifereaza odat
activate.
82

Structura
Este esterul 2-morfolinoetil al MFA, este un promedicament. Este rapid i complet hidrolizat n metabolitul
su activ, MFA, dup administrarea oral de ctre esteraze
plasmatice:

83

n 1995, MMF a fost aprobat de FDA pentru prevenirea

respingerii grefei renale acute. n 1998, aprobarea a fost
acordat pentru utilizarea sa la pacientii cu transplant de
inima. n ciuda varietatii de alte purine i pirimidine (inhibitori
recent dezvoltati pentru transplant), MMF este n prezent
principalul candidat pentru nlocuirea azatioprinei.
MMF este n mod normal administrat pe cale oral:
1-1,5 g de dou ori pe zi.
Se administreaza si parenteral i.v.
Efecte secundare observate la utilizarea MMF includ:
leucopenie

trombocitopenie

grea

infecii oportuniste maligne

disconfort gastro-intestinale
84

85

IV. ALTE
IMUNOSUPRESOARE

OMALIZUMAB= Xolair
LENALIDOMIDA =Revlamid
AZATIOPRINA = Azasan, Imuran
METOTREXAT = Rheumatrex Dose Pack, Trexall
POMALIDOMIDE = Pomalyst
TALIDOMIDA =Thalomid

86

IV.1. OMALIZUMAB= Xolair

Omalizumab este un anticorp monoclonal E antiimunoglobulin (IgE); actioneaza prin blocarea rspunsului
natural al sistemului imunitar la alergeni, care poate duce la
un atac de astm acut. Aceast aciune asupra sistemului
imunitar n timp ine astmul sub control.
Xolair este utilizat pentru a trata astmul forma moderata
pana la severa , care este cauzata de alergii la aduli i copii
de cel puin 12 ani.
Este de obicei indicat in special in cazurile in care alte
medicamente au fost ineficiente;
Efecte adverse: poate pune viaa n pericol prin reacii
alergice severe, fie imediat dup injectare fie cateva ore mai
trziu. Chiar i dup utilizarea n mod regulat de un an sau
mai mult pot s apar reacii alergice. Folosind Xolair poate
crete riscul de anumite tipuri de cancer de san, piele,
prostata sau a glandelor salivare.
87

88

IV.2. LENALIDOMIDA
=Revlimid

Lenalidomida al carui mecanism exact de actiune nu este

cunoscut; afecteaz sistemul imunitar si promoveaz
raspunsuri imune;
Indicatii terapeutice:
- tratarea anemiei la pacientii care au anumite tipuri de
sindrom mielodisplazic (MDS); mpreun cu dexametazona
pentru tratamentul mielomului multiplu (MM) forma de
cancer care rezult dintr-o boal de snge progresiv;
- limfomul de celule manta (MCL), la anumiti pacienti - o
forma rara de cancer a ganglionilor limfatici care a recidivat
sau progresat dupa doua tratamente anterioare, unul dintre
care a inclus bortezomib (Velcade);
- la pacienii cu sindrom mielodisplazic cauzat de un
cromozom anormal (lipsa unei parti din cromozomului 5).

89

Reactii adverse
Revlimid poate provoca malformaii congenitale, pune in
pericol viata sau povoaca decesul unui copil n cazul n
care unul sau ambii parinti au luat acest medicament n
momentul conceptiei sau in timpul sarcinii. Chiar si o doza
de Revlimid poate provoca malformaii congenitale majore
ale braelor copilului i picioarele, oase, urechi, ochi, fata
si inima.
Din aceste motive Revlimid este disponibil doar n cadrul
unui program special numit RevAssist.

90

91

IV.4.AZATIOPRINA =
Azasan, Imuran

Azatioprina este un antimetabolit care acioneaz prin reducerea

efectelor anumitor celule din sistemul imunitar al organismului;
substan citotoxic imunosupresoare.
Mecanism de actiune: este clivat neenzimatic in 6-mercaptopurina,
care acioneaz ca un analog purinic i un inhibitor al sintezei de
ADN; Mercaptopurina in sine poate fi de asemenea administrata
direct.
n aceast form (un analog purinic i antimetabolit), se
ncorporeaz n sinteza de nucleotide ale ADN prin inhibarea n
primele etape ale metabolismului purinic; previne n cele din urm
mitoza si proliferarea celulelor care se divid rapid, limfocite B i T.
Prin aceast aciune, Azatioprina blocheaza funciile celulelor
limfocitare T i inhib sinteza anticorpilor primari.
Azatioprina are un efect redus asupra rspunsurilor imune stabilite i
prin urmare este eficace numai n prevenirea (nu tratament)
respingerii acute.
92

*
6-[(1-Metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)sulfanil]-7H-purina:

Indicatii terapeutice:
Prevenirea respingerii transplantului de rinichi atunci
cnd este utilizat mpreun cu alte medicamente;
Pentru diminuarea simptomelor artritei reumatoide
active.
93

Reactii adverse
Utilizarea pe termen lung creste riscul de a dezvolta anumite
tipuri de cancer (leucemie, limfom, cancer de piele) . Un tip
rar de cancer, numit limfom hepatosplenic cu celule T
(LHSCT) a fost raportat la pacienii tratai cu azatioprin.
Aceste cazuri au fost fatale si cele mai multe au fost
semnalate la adolescenti si adulti tineri care au avut boala
Crohn sau colita ulceroasa.
Efecte secundare:
deprimarea mduvei osoase

trombocitopenie

anemie

pancreatit

hepatoxicite

neoplazie
94

95

IV.5. METOTREXAT =
Rheumatrex, Dose Pack,
Trexall, Otrexup
Este un antimetabolit este un analog al acidului folic; se leag de
dihidrofolat reductaza i previne sinteza de tetrahidrofolat.
Este utilizat n tratamentul bolilor autoimune (artrita reumatoid
sau boala Behcet) i n transplant; in tratarea cancerului i a
psoriazisului prin ncetinirea creterii celulelor canceroase i
celulelor anormale ale pielii.
Mod de actiune exact al metotrexatului pentru tratamentul
poliartritei reumatoide este necunoscut - reduce simptomele de
inflamaie (durere, inflamatie, rigiditate) cauzate de artrita;
Metotrexatul interfereaz cu dezvoltarea anumitor celule ale
corpului, n special celule care se reproduc rapid, cum ar fi celulele
canceroase, celule de mduv osoas i celule ale pielii.
96

*
Indicatii terapeutice:
- in anumite tipuri de cancer de san, piele, cap i gt sau plmni;
- psoriazis sever i artrita reumatoid.
Este indicat in special cand alte medicamente au fost ineficiente.
Reactii adverse:
- poate fi toxic pentru diferite organe: stomacul, ficatul, plamanii,
rinichii, SN, piele i mduva osoas (sistemul imunitar).
- poate provoca malformaii congenitale nu este indicat la gravide.
Este indicata testarea periodica a tabloului sanguin, functiei
hepatice;
Interactioneaza cu unele medicamente n special un medicamente
anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) incluzand aspirina, ibuprofen,
naproxen, celecoxib, diclofenac, indometacin, meloxicam, etc.

97

98

IV.6. POMALIDOMIDE =
Pomalyst
Pomalidomide este un imunomodulator-afecteaz sistemul
imunitar, promoveaz raspunsuri imune pentru a ajuta la
incetinirea/impiedicarea cresterii tumorii.
Exact cum funcioneaz, nu este cunoscut.
Se utilizeaz pentru tratarea mielomului multiplu (cancer care
rezult dintr-o boal progresiv in snge) .
Este indicat de obicei dup ce cel puin alte dou
medicamente au fost ncercate, fr succes insa.
Este teratogen - chiar i o singura doz de Pomalyst poate
provoca malformaii congenitale, pune grav in pericol viata
sau cauzeaza decesul unui copil n cazul n care mama sau
tatl au luat acest medicament n momentul conceptiei sau in
timpul sarcinii.
99

100

IV.7. LEFLUNOMIDA I
MALONO-NITRILOAMIDE
Leflunomida i malono-nitriloamidele (AMN) fac parte dintr-o noua
clasa de medicamente imunomodulatoare, n prezent n curs de
investigare pentru a fi utilizate n transplant.
In 1985 proprietile antiinflamatorii i imunomodulatoare ale
leflunomidei au fost recunoscute, fiind diferite de medicamentele
anti-inflamatorii i imunosupresoare clasice.
Efectele imunosupresive ale leflunomidei a fost investigate extensiv
pe animale de laborator transplantare. Din cauza timpului de
njumtire lung (11-16 zile) la om, dezvoltarea clinic a leflunomidei
a fost limitata la utilizarea la pacienii cu boli autoimune, cum ar fi
artrita reumatoida. Un program preclinic a fost demarat pentru a
evalua utilizarea potenial a analogilor de leflunomid HMR 715 i
279 HMR. Aceste analogi, malono-nitriloamide, sunt foarte
asemntori structural cu metabolitul activ al leflunomidei i ar putea
avea un profil farmacocinetic mai favorabil.
101

LEFLUNOMIDA- Arava
N - (4-trifluormetilfenil)-5-metilizoxazol-4-carboxamid derivat de izoxazol:

Este metabolizat n intestin i ficat la metabolitul su

principal, malono-nitriloamida A77 1726. Acest metabolit
activ farmacologic este stabil i reprezint mai mult de 90%
din metaboliii din ser la animale i la om. Este hidrofil i
uor solubil n ap. Nu exist nc multe informaii despre
farmacologia leflunomidei;
Indicatii terapeutice: artrita reumatoida, artrita psoriazica la
persoane peste 18 ani;
Forme farmaceutice: compr. 10-20-100 mg
102

*
Reduce inflamaia, micornd producia de celule ale
sistemului imunitar (limfocite) responsabile de producerea
inflamaiei. Acest efect al leflunomidei se produce prin
blocarea unei enzime numite dihidroorotat dehidrogenaz,
necesar pentru multiplicarea limfocitelor.
Dac exist mai puine limfocite, inflamaia se reduce, ceea
ce ajut la controlarea simptomelor de artrit.
Tratamentul cu Arava ncepe cu o doz de ncrcare de
100 mg o data pe zi timp de trei zile, urmat de o doz de
ntreinere de 10 sau 20 mg/zi.
103

104