MEDICAMENTOS QUE ACTUAN

EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
MSc. Gloria Mara Herrera

16/01/15

16/01/15

16/01/15

Agentes hipnticos-sedativos-ansiolticos
Benzodiacepinas

Barbituricos

Alprazolam
Clordiacepoxido
Clonazepam
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Lorazepam
Midazolam
Oxazepam
Temazepam

Amobarbital
Pentobarbital
Fenobarbital
Tiopental

16/01/15

Hipnoticos-No BZD
Zolpidem
Zoplicona
Zaleplona
Antihistaminicos
Difenhidramina
Hidroxicina

Agentes ansioliticos-no sedativos.

Buspirona
Propanolol
4

LIPOFICIDAD

ACCION EN
RECEPTORES
ESPECIFICOS

DURACION DEL
EFECTO

SUEO NORMAL

EFECTO RPIDO

EFICCIA

HIPNTICO IDEAL
PUEDEN CAUSAR:

TOLERANCIA

16/01/15

DEPRESION
RESPIRATRIA

ALTERACION DE
LA MEMORIA

DEPENDENCIA
FSICA

EFECTO
RESIDUAL

16/01/15

BENZODIACEPI
NAS
EFECTOS

16/01/15

BENZODIACEPIN
AS
EFECTOS

16/01/15

METABOLISMO DE LAS BENZODIACEPINAS

Clordiazepoxido

Compuestos
N desalquilados

Desmetil
Clordiazepoxido

Desmoxepam

Compuestos
3-Hidroxilados
Temazepam

Diazepam
Cloracepam

Nordiazepam

Pracepam

Lorazepam

Halacepam
Fluracepam
Triazolam

Nhidroximetil
Fluracepam

Ndesalquil
Flurazepam

3Hidroxi
derivado

AlfaHidroxi
Triazolam

Alprazolam

Alfahidroxi
Alprazolam

Midazolam

Alfahidroxi
Midazolam

Clonazepam

Oxacepam

7-amino
Clonazepam

3Hidroxi
derivado

Qumica
El trmino benzodiacepina se refiere a
la porcin en la estructura qumica de
estos medicamentos compuesto por el
anillo de benceno unido a otro anillo de
siete miembros heterocclicos llamado
diazepina.

16/01/15

10

Estructura qumica de las

Benzodiacepinas
En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la
estructura molecular compuesta de un anillo de benceno (A)
acoplado a un anillo de diacepina (B). Puesto que todas la BZD
importantes contienen tambin un anillo sustituyente 5-arilo (C),
este anillo es imprescindible para la actividad biolgica; el trmino
benzodiacepina se utiliza en general para referirse al ncleo
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
completo de tres anillos.
H
O

X
1'

Y
4'

16/01/15

BENZODIAZEPINA

C
11

Estructura General
Sistema heterocclico formado
por un anillo bencnico y uno
diazepnico heptagonal
Sustituyentes en la posicin 7
(Cl, Br o CN).
Sust. arilo en la posicin 5
(fenilo, fenilo sustitudo en 2 o
piridilo).
Sust. alquilo en la posicin 1.
Una funcin carbonlica en 2.
Algunas
otras
presentan
anillos fusionados al sistema.
16/01/15

1
9
8

9a

2
3

5a
6

12

De tal manera, suelen quedar as (variando si

son benzo 1,4 1,5 diazepinas)

16/01/15

13

REA
Interaciona con
resduo
del
receptor

Anillo aromtico o heteroaromtico esencial para

atividad (interacin )

O
9
8

Grupo eletronegativo en
C7 atividad
Sustituyentes en 6,8,9
atividad

HN

N4

7
6
6'

'

1'

triazol e imidazolbenzodiazepina
N

afinidad
N

5
2'

3-OH facilita la excrecin

'

'

5 -fe nil-1 ,4 -b e nzo d ia ze p in-2 -o na

Grupo accesorio relacionado con
16/01/15

Planaridad del anillo A

14

El
alprazolam,
una
triazolobenzodiazepine,
est formada por la
adicin de un anillo
heterocclico que une el
anillo de benzodiazepina
en sus posiciones 1 y 2.

16/01/15

15

CLASIFICACIN
A.-1,4 BENZODIAZEPINA
CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepxido , Clonazepam, Clorazepato,
Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam,
Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam
TRIASOLO:
OXAZINO:
IMIDAZO:
OXAZO:

Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam

Ketasolam
Midazolam, Loprazolam
Oxazolam, Cloxazolam

B.-1,5-BENZODIAZEPINA:

16/01/15

Clobazam

16

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupo electronegativo en
posicin 7, esencial para la
actividad tpica: NO2 , Cl, etc

Actividad biolgica con

halgenos (F, Cl) en posicin

2', pero considerablemente
si estos grupos se introducen
en posicin 4'.

16/01/15

17

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupos hidroxilos en posicin 3

favorecen metabolizacin: oxazepam,
lorazepam

Sustituyentes de > tamao que OH o

CH3 en posicin 3 prdida de la
actividad.

16/01/15

18

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Los sustituyentes en la posicin 1

pueden ser de varios tipos: metilo
aumenta escasamente la actividad
biolgica, grupos de mayor tamao
tienden a disminuirla.

Grupo metil-amino y N-xido no son

necesarios para la actividad ptima:
diazepam, clorodiazepoxido

16/01/15

19

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo benzodiazepnico puede sufrir
modificaciones isostricas sin perder la
actividad.
Anillo A puede ser sustitudo por un tiofeno,
pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

16/01/15

20

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo C puede ser reemplazado por

un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)
o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)

16/01/15

21

CAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrgenos del anillo B pueden ir en posicin 1,4; 1,5 o
2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam y
Diazepam

16/01/15

22

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIN CON OTROS ANILLOS:
No conduce a cambios en la actividad biolgica
pero s en algunos casos en la potencia del
compuesto:
1.Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:
IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM
LOPRAZOLAM
ANILLO IMIDAZLICO
Basicidad permite la preparacin de sales con HCl,
solubles en agua Ej clorhidratos
Confiere estabilidad a la molcula frente a hidrlisis:
protege funcin lactmica de posicin 1-2
MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3
16/01/15

23

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIN CON OTROS ANILLOS:
ANILLOS
2. Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:
s-triazolo-BZD:
Estazolam
Alprazolam,
Triasolam.
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posicin 1,2 de
anillo diazepnico actan unindose al
receptor benzodiazepnico

16/01/15

24

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIN CON OTROS ANILLOS:
3. Fusin 4,5 Carbono-nitrgeno: PRODROGAS t de latencia
Oxacino derivados: Ketazolam)
Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

16/01/15

25

BENZODIAZEPNICOS
H3C

N
N

N
N

Cl

Cl

N
N

H3C

N
N

CF3

ON

N
F Cl

Cl

N(C2H5)2
N

clorazepa
to

clonazepa
m

clobaza
m

clordiazepxi
do

Cl
Cl

Cl

Cl

O 2N

COOK

alprazola
m

H
N

H
N

Cl

Cl
Cl

H3C

NHCH3

demoxepa
m
16/01/15

diazepa
m

estazolam

flurazep
am

halazepa
m
26

BENZODIAZEPNICOS
O

H
N

H
N

OH

OH

OH

Cl

Cl

NN
N

HH
3CC
3

N
N

Cl

HH
NN

OH
N

Cl

OO

O 2N

HC

HC

lorazepa
m

midazola
m

lorazepam

oxazepa
m
oxazepam
midazolam

pinazepa
m

nimetazepa
m

pinazepam

nimetazepam

H3C
F3C

N Cl

N
N

Cl
prazepa
m
16/01/15

H3C

H3C

N
N

Cl

Cl

Cl
Cl

Cl
N

ON

Cl

HH
C
3 C

Cl

Cl

OO

H3C
HC

OH
N

Cl

Cl
Cl

quazepa
m

Cl N

Cl

Cl

Cl

temazepa
m

N
Cl

OH

tetrazepa
m

triazola
m

27

BARBITURICOS

16/01/15

28

BARBITURICOS

16/01/15

29

BARBITRICOS

O
HN

NH
O

NaOH
pKa 7,1-8,1

R
O

NH
O - Na+

NaOH
pKa 11,7-12,7

O - Na+

N
O - Na+

Tautomerizacin dependiente del pH de los barbitricos

16/01/15

30

RELACIN ESTRUCTURA - ATIVIDAD

O
no de C - lipofilicidad
Ramificacin, insaturacin,
substituitucin de anillos
aromticos ciclicos por
alifticos aumenta la
atividad y reduce su accin
Halogenos en R1 e R2 =
con grupos alquilos
aumenta la potencia

R1

R3
6

5
4

R2
O

N
1
2
3

X
X

Grupos alquilos en R3
reduce su accin
Grupos alquilos nos 2 N
inactiva la molcula (sin
cido)

R4
S reduce su accin

Accin larga grupos fenil/saturados en posicin 5

Accin corta cadena larga en posicin 5
Accin intermedia cadenas menores y menos
ramificadas en posicin 5
Accin ultra-corta S en posicin 2 y cadena
larga en posicin 5

16/01/15

31

D e r iv a d o s d e l c id o B a r b it r ic o .
2 ,4 ,6 - tr io x ih e x a h id r o p ir id in a . ( s in
a c tiv id a d d e p r e s o r a d e l S N C )

B a ja lip o f ilia q u e n o f a v o r e c e s u
p a s o p o r la B H E y a s u r e la tiv a y
e le v a d a a c id e z ( p K a 4 .1 )
O

CH3
2

HN
S

CH3

T IO B A R B IT U R IC O S , m s
lip o s o lu b le s q u e lo s O x ib a r b it r ic o s

O
R

6
1

NH
3

4
2

E l g r u p o c a r b o n ilo e n e l C 2 to m a c a r c te r
c id o a r a z d e la ta u to m e r iz a c i n d e l
la c ta m o ( c e to ) - la c tim o ( e n o l) , f a v o r e c id a
p o r s u lo c a liz a c i n e n tr e lo s 2 to m o s d e
N 2 a m in o e le c tr o n e g a tiv o .

A c c i n r p id a y b r e v e , tile s c o m o
a n e s t s ic o s p o r v a IV

L a f o r m a la c tim o s e v e f a v o r e c id a
e n s o lu c i n a lc a lin a y d e e lla s
r e s u lta n s a le s

E n d e r iv a d o s 5 ,5 - d is u s titu id o s n o e s p o s ib le la
ta u to m e r iz a c i n c o n e s tr u c tu r a d e tr ila c tim a ,
a c id e z m e n o r (p K a : 7 .8 )

16/01/15

L a p r e s e n c ia d e g r u p o s a lq u ilo s o a r ilo s e n C 5 le
c o n f ie r e a c tiv id a d e s s e d a n te s - H ip n tic o s y e n
o c a c io n e s o tr a s a c tiv id a d e s

32

N e c e s a r io p a r a s u a c tiv id a d
A l m e n o s u n to m o d e N 2 s in s u s titu ir
O
E n C 5 l o s r a d ic a l e s n o d e b e n d e s e r
in f e r io r e s a 4 y n o m s d e 1 0 p a r a
r e s u lta d o s te r a p e tic o s p tim o s

O
R

p tim o 8 C a r b o n o s

16/01/15

HN
6
1

CH3
NH
3

4
2

CH3

T IO B A R B IT U R IC O S , m s
lip o s o lu b le s q u e lo s O x ib a r b it r ic o s

A c c i n r p id a y b r e v e , tile s c o m o
a n e s t s ic o s p o r v a IV .

C a d e n a s a lq u lic a s r a m if ic a d a s
( c o n o s in in s a tu r a c io n e s ) , e f e c to
c o r to o u ltr a c o r to

L o s s u s titu y e n te s p r o d u c e n c o m p u e s to s
m s v u ln e r a b le s a la o x id a c i n d e l
te jid o , p o r lo q u e s o n d e a c c i n c o r ta

C a d e n a s lin e a le s o c ic lo a lq u ilic a s
c o n r a m if ic a c i n e s c a s a o n u la
e f e c to in te r m e d io

S lo u n o d e lo s s u s t itu y e n te s e n C
p u e d e s e r u n a c a d e n a c e rra d a

R 1 R 2 f e n ilo : e f e c to p r o lo n g a d o
( a n tic o n v u ls iv o s )

33

E n g e n e r a l c a m b io s e s tr u c tu r a le s q u e
a u m e n ta n la lip o s o lu b ilid a d : d is m in u y e la
d u r a c i n d e la a c c i n , la la te n c ia , a c e le ra n
la d e g r a d a c i n m e ta b lic a , a u m e n ta la
u n i n a la a lb u m in a y f r e c u e n te m e n te
a u m e n ta la p o te n c ia h ip n tic a .

L o s is o m e r o s d e c a d e n a r a m if ic a d a e x h ib e n
m a y o r a c tiv id a d y m e n o r d u r a c i n
O
L o s e s te r e o is m e r o s tie n e n m s o
m e n o s la m is m a p o te n c ia

O
R
C a d e n a s c o rta s e n C 5 s e o p o n e n a
la o x id a c i n y p o r lo ta n to s o n d e
a c c i n p r o lo n g a d a . L a r g a s c a d e n a s
s e o x id a n f a c ilm e n te y p o r lo ta n to
s o n d e a c c i n c o r ta .

16/01/15

HN
6
1

NH
3

4
2

O
U n h a lo g e n o e n la f r a c c i n 5 - a lq u ilo ,
a u m e n ta la a c tiv id a d

L a in c lu s i n d e g r u p o s p o la re s ( O H , C O , C O O H ,
N H 2 , R N H y S O 3 H ) e n la f r a c c i n 5 - a lq u il r e d u c e
c o n s id e r a b le m e n te la p o te n c ia

34

L a s u s titu c i n d e l to m o d e H id r g e n o e n lo s
to m o s d e N 1 y N 3 c o n u n g r u p o a lq u ilo
a u m e n ta la v u ln e r a b ilid a d a la o x id a c i n d e lo s
te jid o s

L a m e tila c i n d e u n o d e lo s H id r o g n o s
im id a s m e jo r a e l in ic io y re d u c e la
d u r a c i n d e s u a c c i n . E jm . la tr a n s ic i n
5 ,5 - d is u s titu id o s a 1 ,5 ,5 - tr is u s titu id o s e n
e l c id o B a r b it r ic o

O
2

HN
1

L a in c lu s i n d e m s to m o s d e
a z u f r e ( e jm . 2 ,4 - d itio ; 2 ,4 ,6 - tr itio )
d is m in u y e la a c tiv id a d

16/01/15

O
R

6
1

L a in c lu s i n d e l g r u p o In im o ( s ) e n lo s c id o s
B a r b it r ic o s , s u p r im e la a c tiv id a d . E jm .
2 - im in o , 2 ,4 - d iim in o y 2 ,4 ,6 - tr iim in o

NH
3

4
2

P o r s u n a tu r a le z a c id a , lo s d e r iv a d o s d e l c id o
B a r b it r ic o p u e d e n f o r m a r s a le s . G e n e r a lm e n te
s e e m p le a n la s s a le s s d ic a s , s o lu b le s e n a g u a ,
lo q u e p e r m ite la a d m in is tr a c i n d e in y e c ta b le s

35

BARBITURICOS
POR LA DURACIN DEL
EFECTO

ACCION
PROLONGADA

16/01/15

ACCION
INTERMEDIA

ACCION
CORTA

ACCION
ULTRACORTA

36

BARBITRICOS

amobarbital

butabarbital

BARBITRICO

16/01/15

pentobarbital
INICIO
DE ACCIN (min.)

fenilbarbital

secobarbital

DURACIN DE
ACCIN (h)

amobarbital

45-65

6-8

butabarbital

45-65

6-8

pentobarbital

10-15

3-4

fenobarbital

30-60

10-6

secobarbital

10-15

3-4

37

H
N

H3C

F E N O B A R B IT A L

CH3

HN

p K a = 7 .4
C o e fic ie n te d e p a r tic i n : 1

CH3

CH3

P r o p ie d a d a n tic o n v u ls iv a n te

CH3
O

H3C

NH
O

16/01/15

M E F O B A R B IT A L
G r u p o - C H 3 e n N 1 le d a lip o s o lu b ilid a d y p o d e r
d e p e n e tr a c i n e n e l S N C , le c o n fie r e e fe c to
r p id o y h a c e u n m e ta b o lis m o le n to . p K a = 7 ,7

38

S e in ic ia e n tr e lo s 3 0 y 6 0 m in u to s
O
D u ra d e 4 a 1 2 h o ra s
2

HN
1

T i e n e u n a t 1 /2 b a s t a n t e la r g a
U s o p r in c ip a l e n tr e lo s d e a c c i n p r o lo n g a d a
c o m o a n tie p il c tic o s y a n tic o n v u ls iv a n te s
S i r e e m p la z a m o s c o n g r u p o m e tilo s e l C 5 s e
v u e lv e in a c tiv o ; s i a la r g a m o s a 5 ,5 - d ie til
te n e m o s a l v e ro n a l. p K a : 0 .8

16/01/15

NH
3

O
R

VERONAL

39

O
2

HN
1

S e in ic ia d e lo s 1 5 a 3 0 m in u to s

16/01/15

O
R

D u ra d e 2 a 8 h o ra s
Im p o rta n te p o rq u e s e u s a n e n e l
in s o m n io d e l d e s p e r ta r p r e c o z

NH

A M O B A R B IT A L
pKa = 8

H3C
CH3

H id r g e n o p r o te g id o p o r 2 - C H
( im p e d im e n to e s t r ic o )

40

P E N T O B A R B IT A L

S e in ic ia d e lo s 1 5 a 3 0 m in u to s

D u ra d e 2 a 4 h o ra s
S ir v e p a r a c o n c ilia r e l s u e o

HN
6

O
H3C

E l - C H 3 d e l P e n to b a r b ita l fa v o r e c e
a s u r p id o m e ta b o lis m o
L a H id r o x ila c i n e s m s r p id a e n e l
P e n to b a r b ita l

NH
3

O
R

H id r g e n o m e n o s im p e d id o
CH3

O
2

HN
1

NH
3

S E C O B A R B IT A L

O
R

L o s O m e g a s 1 s o n lo s c e n tr o s m s
r e a c tiv o s

16/01/15

H3C

41

E l T IO P E N T A L e s H id r o s o lu b le
S u a c c i n s e in ic ia e n m in u to s . D u r a 1 h o r a .
P o te n te e fe c to h ip n tic o . P r o v o c a u n n iv e l p r o fu n d o d e a lte r a c i n d e
la c o n c ie n c ia p e r o c o n e s c a s o o n u lo e fe c to a n a lg s ic o
S e u s a c o m o p r e a n e s t s ic o
S
S
2

HN
1

H3C
CH3

NH
3

HN
4

T IO P E N T A L
CH3

O
H3C

D e n tr o d e l o r g a n is m o o r ig in a a l
P E N T O B A R B IT A L

NH
3

T IA M IL A L

O
CH2
P o te n c ia m s o m e n o s s e m e ja n te a l
T IO P E N T A L

CH3
16/01/15

42

E s tr e s v e c e s m a s p o te n te , p e r o s im ila r a l T IO P E N T A L , e n
e l c o m ie n z o y d u r a c i n d e s u a c c i n
G e n e r a le v e d o lo r e n la z o n a d e in y e c c i n
CH3
H3C

CH2
O

O
HN

M E T O H E X IT A L
CH3

O
16/01/15

43

L o s p e o c e s o s m e ta b lic o s tie n e n lu g a r m a y o r ita r ia m e n te e n e l h ig a d o y d a n

lu g a r , p o r lo g e n e r a l, a m e ta b o lito s a c tiv o s e in a c tiv o s
H id r o x ila c i n
A r o m r ic a

CH3

O
CH3
HN
S

N
CH3

OH

O
COOH

N - d e s a lq u ila c i n

D is u lfu r a c i n
16/01/15

44

16/01/15

45