Sunteți pe pagina 1din 19

SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATA A PRINCIPIILOR ACTIVE

Se caracterizeaza prin abilitatea eliberarii unei componente bioactive la locul dorit, in timpul
necesar, la un nivel terapeutic minim dar constant al dozei, respectiv al vitezei de eliberare.
Sunt rezultatul evolutiei tehnicilor de sinteza a compusilor macromoleculari, care permit actual realizarea
de polimeri cu proprietati predeterminate.

Avantaje

-meninerea unui nivel terapeutic optim al


medicamentului,
-utilizarea eficienta a componentei bioactive cu
valoare ridicata/evita pierderile pe durata
tranzitului
-posibilitatea eliberrii la int a componentei
active.
-reducerea costurilor de productie
-pentru pacient: eficienta terapeutica marita la
doze adecvate/netoxice, confort sporit
imbunatatirea standardului de viata

Dezavantaje

-posibila toxicitate sau lipsa de compatibilitate

componente principale:
1. catena macromoleculara

-produse secundare nedorite de degradare


-posibile intervenii chirurgicale pentru implantarea
sau nlturarea sistemului
-posibil disconfort al pacientului
-costul mai ridicat comparativ cu formulele
farmaceutice tradiionale.

2. principiul activ (medicament, enzima etc) legat printr-un spacer (de obicei polimetilenic sau
oligopeptidic) la catena macromoleculara (la capatul sau, ca substituent sau inclus in catena
macromoleculara)

CRITERII / DESIGN
Compus macromolecular selectie functie de obiectivele clinice si natura agentului terapeutic

-biocompatibilitate, lipsa efectelor imunogene, carcinogene, lipsa citotoxicitate sau alte efecte biologice
la locul de eliberare
-permeabilitate - raport adecvat hidrofil/hidrofob
-biodegradabilitate sau bioeradabilitate, cu formare de fragmente netoxice metabolizabile sau care sa
poata fi usor indepartate din organism dupa indeplinirea rolului de suport pentru eliberare controlata de
principii active
-stabilitate chimica si biologica adecvata
-masa moleculara medie bine definita (cu evitarea domeniilor toxice sau a posibilitatii sedimentarii in
organism) si distributie dimensionala ingusta
-grupe/pozitii de ancorare/legare/eliberare a medicamentului sau posibilitate de incorporare a legaturii
polimer- principiu activ, cu stabilitate controlata (stabila pe timpul transportului catre celula vizata, dar
scindabila in celula)
-spacer/spatiator- asigura eficienta conjugarii, control asupra interactiunii polimer/componenta bioactiva,
asigura scindabilitatea legaturii (grupe polimetilenice, oligopeptidice)
-posibilitate de facilitare a capturii pinocetice de catre celule, respectiv sa permita deplasarea dirijata
catre celulele de un anumit tip prin insasi structura/compozitia sa sau sa permita modificarea chimica in
vederea introducerii acestei functii ( eventual prin legarea unui agent/component de dirijare)
-solubilitate in apa ( pentru a fi usor administrat si a facilita accesul la celulele vizate)
-sinteza, prelucrare, sterilizare facila, in conditii blande cu asigurarea stabilitatii si reproductibilitatii
-posibilitate de stocare o durata adecvata de timp
-cost adecvat, accesibilitate, disponibilitate

Componenta bioactiva

-sa prezinte eficienta farmaceutica la doze relativ joase


-comportare farmacodinamica de aceeasi maniera cu medicamentul original dupa eliberarea la locul indicat
-sa fie chimic stabil si sa detina structura adecvata legarii la purtatorul macromolecular

Dirijare
-dirijare pasiva prin controlul dimensiunii si proprietatilor fizico-chimice ale sistemului polimer
-dirijare activa -prin utilizarea unor componente care au afinitate fata de celule si organe (hormoni, anticorpi,
lecitina, zaharide, alte componente receptor-active)

MECANISM

Pinocitoza -caracteristica oricarei celule; presupune internalizarea continua a unor


picaturi mici din fluidul extracelular, de aprox. 0,1-0,2m, in care poate fi inclus
medicamentul macromolecular, identificat ca un solut inclus in fluidul extracelular.

CINETICA DE ELIBERARE

CLASIFICARE
functie de cinetica de eliberare

(a)
(b)

cu degradare n mas
erodare superficial

(a)sistem implantabil sau oral


(b)sistem transdermal

rezervor

matrice

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV


Incorporarea principiilor active in sistemele cu eliberare controlata de medicamente
Incorporarea fizica prin:
-amestecare
!? Atasarea necovalenta a unui medicament la un purtator este
-includere
un dezavantaj major datorita instabilitatii sistemului in vivo
-incapsulare
Se bazeaza pe eliberarea difuzionala a agentului activ dintr-o solutie sau dispersie a polimerului in polimerul
suport
sau dintr-un rezervor inclus intr-o membrana polimera
Aplicare: sisteme transdermale pentru afectiuni dermatologice, oftalmologice
sisteme parenterale
amestecare
Presupune existenta unor interactiuni specifice polimer-agent terapeutic (legaturi de hidrogen , interactiuni hidrofob-hidrofob,
interactiuni cu transfer de sarcina) sau existenta unor procese de modificare conformationala a polimerului suport, care sa
faciliteze retinerea/eliberarea principiilor active sub actiunea unor stimuli externi.
Suport: polimeri liniari dispusi in solutie sau adsorbiti la suprafata particulelor de latex , micro-/nanoparticulepolimerice, retele
interpenetrate, membrane , geluri

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV


includere
Se realizeaza prin adsorbtie/absorbtie intr-o matrice polimera poroasa, inerta.
Eliberarea se bazeaza pe difuzia controlata prin membrana polimera. Sunt sisteme folosite pentru eliberare transdermala sau
implanturi. Viteza de eliberare este influentata de compozitie (respectiv raportul lipofil/hidrofil), cristalinitate, numarul si dimensiunea
porilor, sensibilitatea la stimuli externi

incapsulare
Presupune acoperirea de medicament sub forma de unor particule solide sau lichid
cu o pelicula polimera cu anumita elasticitate, permeabilitate, proprietati fizicochimice. Viteza de eliberare din microcapsule este controlata de viteza de difuzie a
substantei prin membrana subtire. Modificarea membranei semi-permeabile cu
polielectroliti sau complecsi polielectrolitici, cu membrane lipidice sau prin
introducere de grupe fotosensibile imprima selectivitate si capacitate de raspuns la
stimuli externi.
Microcapsule: de uz subcutanat sau intramuscular
Nanoincapsulare: ( diam <100nm)
Avantaje: - stabilitate la precipitare/ solubilitate in apa
- cantitate apreciabila de compus bioactiv incorporat
- eficienta terapeutica crescuta datorita eliberarii facililitate de strabaterea
barierelor sange/tesut, eliberare selectiva/dirijare pasiva
- diminuarea efectelor toxice
- metoda facila, convenabila de obtinere (dubla emulsie, prelucrare
micele

NANOCAPSULE/PARTICULE MULTIFUNCTIONALE
Combina mai multe functii intr-o singura constructie stabila , astfel incat sai confere
biocompatibilitate,
biostabilitate
o biodistributie adecvata in vivo
- Functie de suport/transport
- Functie de dirijare
-Abilitate de penetrare in celula
-Capacitate de a asigura monitorizarea procesului ( prin caracteristici proprii NP magnetice / MRI ,
sau prin atasare /iincludere de agent de marcare )
- bioactivitate (includere/legare de agent terapeutic )

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV


Legarea chimica la suport presupune formarea de legaturi covalente sau ionice intre compusul
bioactiv si suportul macromolecular. Se pot forma conjugate cu structura liniara, hiperramificata etc .
Legarea medicamentului se realizeaza prin reactii pe polimerul presintetizat sau prin utilizarea in
polimerizare a unor monomeri functionali ce incorporeaza componenta bioactiva

APLICATII ALE
MICRO-/NANOPARTICULELOR

SISTEME DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE

Tehnici de ataare (fizicchimic) la suprafaa particulelor de


latex
Grupri
superficiale

Metod ataare

latexuri
carboxilice

-COOH

carbodiimide solubile n ap
esteri activi
convertire la -NH2
ataare spacer (H2N-R-NH2, R-C6, eventual legare cu acid 5-aminocapronic)

modificate

-NH2

carbodiimide solubile n ap (eventual legare cu acid 5-aminocapronic)


activare cu aldehid glutaric i
cuplare la latexul activat

cu

-CONH2
-CONHNH2

convertire la hidrazid

latexuri cu
grupe
hidrazidice

-CONHNH2

activare cu compui bifuncionali i cuplare la latexul activat (2 trepte)


convertire la latexuri carboxilice cu anhidrid succinic
ataare spacer cu anhidrid succinic
diazotare

alte latexuri

-NH2

carbodiimide solubile n ap
activare cu aldehid glutaric i legare la latexul activat

Polimer

latexuri
grupri
amidice

Terapia genica si sisteme de transfectie


Scop:

tratarea bolilor genetice i infecioase prin introducerea selectiv, n


celulele afectate, a unei cantiti suplimentare de purttori ai informaiei genetice.
Implica transferul intracelular al unor principii active pe baza de acizi nucleici
pentru modularea functiilor si raspunsului celulei
Functie de natura purtatorilor (carrier) sunt recunoscute doua metode de transfer genic:
(i) prin mediere de catre virusi si
(ii) eliberare a genelor cu ajutorul unor purtatori artificiali, non- virali, precum polimeri, lipide, peptide
Avantaje / Dezavantaje:

(i) A: eficienta
D: lipsa de specificitate fata de celulele tinta,
cost ridicat al producerii,
riscul afectarii sanatatii (potential risc imunologic, dar si insertia cromosomala a
genomului viral)

(ii) A: non-imunogen, caracteristici fizico-chimice si flexibilitate care permit modificarea


chimica, ceea ce asigura versatilitate si posibilitate de control a functionalitatii si proprietatilor astfel incat sa
se asigure depasirea diverselor bariere extra- si intracelulare la eliberare
D: eficienta mult inferioara sistemelor virale

Bariere extra- si intracelulare la eliberarea genelor si criterii pentru


un design optim al sistemului de eliberare genica
Bariere
- matricea extracelular
- membrana celular
- mediul endocitotic i lizozomal
- membrana nuclear
- mediul carioplasmatic macromolecular aglomerat
Cerinte pentru un design optim al
sistemului de eliberare genica:
abilitate de
(i)impachetare a genei terapeutice;
(ii)penetrare in celula;
(iii)evitare a preluarii endo-lizozomiale;
(iv)asigurare a eliberarii / separarii ADN
ului de vector;
(v) traficare prin citoplasma si penetrare in
nucleu;
(vi) asigurarea expresiei genice;
(vii) mentinerea biocompatibilitatii pe toate
etapele

Strategii/ tipuri de sisteme de transfectie


impachetarea/incarcarea cu ADN:
prin. intermediul interactiunilor electrostatice
prin incapsulare
prin adsorbtie

Alternative: liposomi; polimeri functionali liniari, polimersomi; structuri supramacromoleculare polimeri


hiperramificati; nanoparticule (nanosfere/nanocapsule) multifunctionale

Sistem de transfectie:
polimer cu sarcina pozitiva

Transfer genic- vectori non-virali


Vectori non-virali asigura transportul materialului genetic prin barierele celulare
Functii /cerinte :
(1) sa asigure incarcarea si eliberarea contrlolata, la tinta a materialului genetic
(2) sa asigure trecerea materialului prin barierele celulare ( membrana celulara) fara a
determina efecte imunologice ( stabilitate, biocompatibilitate)
(3) sa asigure transportul intracelular si eliberarea materialului genetic in nucleu ( cinetica
adecvata)
(4) sa permita vizualizarea intregului proces fara afectarea materialului genetic (utilizarea
metodelor de imagistica pentru ghidarea eliberarii genei terapeutice si monitorizarea
raspunsului terapeutic (ex. utilizare MRI/transferin; includere proteina fluorescenta /
plasmida.
Posibilitati: liposomesi/polimersomi/polimeri hiperramificati de autoasamblare; nanoparticule multifunctionale
(particule polimere/ magnetice, nanotuburi de C, dendrimeri, quantum dots, nanopartidcule de
Au, etc)

!interiorul unei celule : diametru de 10 microni

APLICATII IN IMAGISTICA + Eliberare Agent Terapeutic

MRI and SPECT tests. NPs as carriers and


labeling materials
Bone Marrow Macrophage (BMM) and drug
distribution in lung, liver, and spleen after
administration of cells-mediated drug delivery
systems
(Trojan
horses)
obtained
by
internalization of the nanosuspensions into
macrophage lysosomes. Super paramagnetic
iron oxide (Feridex) labeled BMM.

ALTE APLICATII
Aplicatii ale particulelor magnetice. Influena dimensiunii particulelor
Avantaje

Dezavantaje

Aplicaii
recomandate

submicronice

-transfer de mas optim datorit


suprafeei active mari (raport
suprafamas ridicat)
- tendin redus de sedimentare
gravitaional
-atriie mecanic redus

-dificulti de separare
magneticsusceptibil
i-tatea mic necesit o
for- magnetic mare
pen-tru o separare
eficient
-consum apreciabil de
ligand

-imobilizare
enzime

0,5-5 m

-suprafa de contact suficient de


mare
-dimensiuni mai mici sau similare
celulelorbiomoleculelor acioneaz prin acoperirea suprafeei
celulelorstabilitate coloidal
-valoare moderat a cmpului
magnetic necesar n separare

-consum apreciabil de
ligand

-separare
de
biomolecule,
celule
-separare
cromatografic pe
baz de afinitate
(0,5-2 m)
- teste imunologice

60-250m

-stabilitate mecanic

-ataare
superficial
nesigur a celulelor, n
cazul
utilizrii
la
separarea acestora
-sedimentare rapid

-purificarea apelor
reziduale (filtrare
magnetic)
-biotehnologie
pat
fluidizat
magnetic

Particule

de

TESTE DE DIAGNOSTICARE
Principiul testelor de aglutinare:
(a ) interaciune antigen/anticorp;
(b) prima treapt n testele de aglutinare;
(c) aglutinarea latexului