Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Facultad de Medicina
Escuela Acadmico Profesional de Medicina Humana

Enfermedades genticas del ADN

mitocondrial humano

PONENTE: Ronald Choton Narro

MITOCONDRIA
Las mitocondrias

organelos subcelulares que

se encuentran en el citoplasma de las clulas
eucariotas, cuya funcin principal es la
produccin de la energa celular en forma de
ATP.
Posee un sistema gentico propio.
Se trata de una molcula
circular compuesta por 19 569
pares de bases que contiene
informacin para 37 genes:
2 rRNA, 22 tRNA y 13 polipptidos.

 Provistos de doble membrana en la que la ultima presenta

pliegues capaces de aumentar la superficie interna.

Las mitocondrias poseen una gran importancia, ya que en
ellas se produce la mayor parte de ATP . Las clulas que
realizan un mayor gasto de energa poseern una mayor
cantidad de mitocondrias.
Se las pueden observar in vivo mediante tcnicas de

coloracin vital: verde janus (se tien de color rojo) o con

hematoxilina frrica
Pudiendo las mismas adoptar distintas formas :
Granular
Bastoniforme
Filamentosas

Matriz
mitocondrial

Contiene menos molculas que el

citosol, aunque contiene iones,

metabolitos a oxidar, ADN circular
bicatenario muy parecido al de las
bacterias.
Presenta ribosomas 70 s.
Es aqu en donde se realiza el ciclo de
Krebs y la beta oxidacin de cidos
grasos.

Cadena
respiratoria
La membrana interna aloja los componentes de la cadena

respiratoria y de la ATP sintasa.

La cadena respiratoria mitocondrial consiste de cuatro
complejos proteicos con mltiples
subunidades
embebidos en la membrana interna mitocondrial,
conectados por transportadores de
electrones
libremente difusibles (Ubiquinona (Q) y citocromo c
(CYC)).
Complejo I (NADH: Ubiquinona oxidorreductasa).
Complejo II (succinato deshidrogenasa).
Complejo III (ubiquinol/citocromo c oxidorreductasa
o
citocromo bc1).
Complejo IV (citocromo c oxidasa)

El ATP
La ATP-sintasa es una ATPasa de tipo F que

contiene 2 componentes:
F0: Canal de H+ transmembrana hidrofbico
que contiene al menos 8 subunidades
proteicas.
F1: Protena perifrica hidrosoluble,
compuesta de 5 tipos de subunidades.

Teora Endosimbitica:
Se incrementa la
concentracin de
O2 en la
atmsfera
Aparecen
organismos con
nutricin auttrofa
(fotosntesis)

Algunas clulas
comienzan a
utilizarlo para sus
reacciones
metablicas.

EVIDENCIAS:
Pelomyxa palustris, es una ameba que vive en

el fango entre la vegetacin en

descomposicin o buceando y reptando por
los sedimentos de las turberas
Alcanza los 3mm de longitud, a veces incluso
llega a los 5 mm.

ADN mitocondrial
Las mitocondrias poseen un sistema

gentico propio y la maquinaria para

sintetizar el ADN, ARN y las protenas
que codifica.
Cada mitocondria contiene entre 2 a 10
copias de ADN.
El nmero de este genoma por cada
clula oscila entre 1000 y 10000
dependiendo de cada rgano y tejido.

ORIGEN
El ADNmt se hereda

por va uniparental materna.

El espermatozoide fecunda al vulo dejando

fuera su cola y citoplasma, donde se

encuentran las mitocondrias.
Algunos autores tambin sostienen que el
ADNmt paterno s logra ingresar al vulo y
pueden perdurar en algunos tejidos como los
msculos.

Teora de la Eva
mitocondrial
Segn la teora genetista, la Eva mitocondrial

habra sido una mujer africana que en la

evolucin humana correspondera al ancestro
femenino que posea las mitocondrias de las
que descienden todas las mitocondrias de la
poblacin humana actual. Por ello, si se sigue
la lnea genealgica por va materna de cada
persona en el rbol genealgico de toda la
humanidad, la Eva mitocondrial
correspondera a un nico antepasado
femenino de la que diverge toda la poblacin
actual de Homo sapiens (seres humanos).

Basndose en esta tcnica de reloj molecular,

los investigadores creen que esta Eva vivi

hace 150.000 aos, o como mximo 250.000
aos.
Una comparacin del ADN mitocondrial de
distintas etnias de diferentes regiones,
sugiere que todas las secuencias de este ADN
tienen una secuencia ancestral comn.
Asumiendo que el genoma mitocondrial slo
se puede obtener de la madre, estos hallazgos
implicaran que todos los humanos vivos
descienden en ltima instancia de una sola
mujer.

ORGANIZACIN
El mtADN est conformado por dos cadenas

complementarias de distinto peso molecular:

Cadena H (heavy): hebra rica en bases pricas
Cadena L (light) : hebra rica en pirimidinas
La cadena representada por convenio es la cadena L
Informacin muy compactada debido a la ausencia de
intrones.

Regin codificante:
Representa el 90% del total de la molcula
Contiene 37 genes
28 son codificados por la cadena H (genes

transcritos)
12 codifican para ARNm, para 13 polipptidos
de la cadena OXPHOS
14 codifican para ARNt
2 codifican para ARNr(12S y 16S)
Los 9 genes restantes son codificados por la
cadena L

Regin no codificante (control)

Representa el 10% restante de la molcula de ADNmt
Contiene a la zona del DNA circular conocida como D-

Loop o lazo D
D-Loop: aloja el origen de replicacin y transcripcin
de la cadena H, y el origen de transcripcin de la
cadena L, adems de una secuencia codificadora de
RNA 7S.
Presenta 2 regiones hipervariables, segn Viglant en
1989
Regin I (HVI) y II (HVII)

Mutaciones en el ADNmt
En 1988 se describieron las primeras

mutaciones en el ADNmt en pacientes con el

Sndrome de Kearns-Sayre dentro del gen
ND4, responsable de una ceguera llamada
Neuropata Optica de Leber
Tasa de mutacin estimada en la regin
codificante es de 2.4% por cada milln de
aos.

Heteroplasmas
La heteroplasma es el estado en el que un

individuo, clula o mitocondria presenta ms

de un genotipo de ADNmt
Est presente tanto en animales como en
plantas
Se considera que todos somos
heteroplsmicos ya que no todos los genomas
mitocondriales son iguales.

TIPOS DE PORTADORES DE
ELECTRONES
La cadena transportadora de electrones se

compone de 5 tipos de portadores de

electrones unidos con la membrana.
Flavoproteinas,
citocromos, tomos de
cobre, ubiquinona y protenas con hierro y
azufre. Excepto por la ubiquinona, todos
los centros de rdox, dentro de la cadena
respiratoria
que
aceptan
y
donan
electrones son grupos prostticos, es decir
componentes
no
aminocidos
que
mantiene una relacin estrecha con las
protenas.

Las mitocondrias emplean un grandiente onico

a travs de su membrana interna para impulsar

muchas actividades que requieren energa.
En cualquier caso, los electrones de alta

energa relacionados con NADH o FADH2 se

transfieren por una serie de portadores
especficos de electrones que constituyen la
cadena de transporte de electrones (o cadena
respiratoria) de la membrana mitocondrial
interna

Transporte de electrones
Es el proceso mediante el cual los electrones

provenientes del ciclo de Krebs, son movilizados a

travs de un conjunto de protenas de la
membrana interna mitocondrial (en clulas
eucariticas) hacia el oxgeno que acta como
aceptor final.

Las molculas que incorporan electrones en la

membrana interna mitocondrial, los electrones de

alta energa relacionados con NADH y el FADH2.

Los electrones son trasferidos de un componente

a otro en la membrana interna de la mitocondria,

por
un
proceso
de
oxido-reduccin,
los
componentes de la membrana interna que
transportan
electrones
son
denominados
CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES.

Desde el punto de vista fsico (energtico) en el

transporte de electrones se va de un nivel d elata

energa hacia un nivel de baja energa debido a
que hay una constante liberacin de energa. Esta
liberacin de energa permite la salida de
protones desde la matriz hacia el espacio
intermembranoso.

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ENFERMEDADES

DEL

Dna mitocondrial

 Enfermedades recientes: las mutaciones

mt se describieron en 1988
Muy poco conocidas
Muy poco frecuentes: prevalencia~
10/100.000
Patrn de herencia materno, pero no
mendeliano (heteroplasmia)
Curso progresivo, pero en brotes
(segregacin mittica)
Alteraciones de genes distintos pueden
provocar la misma enfermedad
Afectan a rganos que necesitan energa

Predisposiciones a las enfermedades

Herencia Mitocondrial (materna).

DNAmt muta 10 veces ms que DNA n.
Cada clula tiene alrededor de 100000
mitocondrias. Cada mitocondria tiene 2-10 copias
de su genoma.
El efecto de una mutacin en DNAmt depende de
la cantidad de DNAmt mutado y mitocondrias
anormales v/s normales.
La presencia de DNAmt mutado y normal en una
misma clula se llama heteroplasmia.

Problemas
mitocondriales
Cuando una clula
se
llena
de
mitocondrias
defectuosas
no
solo esta sin ATP
sino que acumula
cantidad
de
oxigeno
y
molculas
de
oxigeno sin usar
con
resultados
dainos.

Problemas mitocondriales
El exceso de molculas de combustible es

utilizado para producir ATP por medios

ineficientes, lo que generar productos
secundarios dainos como el acido
lctico. La acumulacin de acido lctico en
la sangre, Acidosis lctica, asociada ala
fatiga muscular puede efectivamente
daar al tejido muscular.

El oxigeno sin
usar de la
clula puede
ser
convertido en
los
compuestos
destructivos
llamados
especies
reactivas del
oxigeno.

Enfermedades genticas del ADN mitocondrial

humano:
Dentro de los caracteres especficos de la

gentica mitocondrial tenemos :

HERENCIA
MATERNA

SEGREGACIN
MITTICA

ALTA VELOCIDAD DE
MUTACIN

1.

Enfermedades
asociadas a mutaciones
puntuales en el mtDNA
Dado el alto ndice a mutacin del mtDNA, es

posible encontrar un gran nmero de

mutaciones puntuales. Sin embargo, la
mayora con mutaciones silenciosas que no
causan ningn tipo de defecto. Las
mutaciones patolgicas se pueden encontrar
tanto en los genes de RNAt, RNAr, como en
los codificantes de protenas, y responden
siempre a un tipo de herencia materna.

Algunas enfermedades ocasionadas por

mutaciones puntuales son:

- Neuropata hereditaria de Leber.
- Sindrome de MERF.
- Sindrome NARP.
- Sindrome de Leigh de herencia materna
(MILS)
- Sidrome MELAS
- Diabetes de herencia materna con sordera.

Sndrome de neuropata, ataxia

y retinopata pigmentaria
(NARP)
Asociado a una mutacin puntual,
T8993G, en el gen de la subunidad
6 de la ATPasa
La mutacin resulta de la sustitucin
de una arginina por una leucina en
el aminocido de posicin 156 en la
ATPasa 6, la cual es un componente
de la porcin F0 del Complejo
V( complejo mitocondrial de ATP
sintetasa)
La mutacin aparece normalmente
en forma heteroplsmica.
Existe una correlacin entre la
proporcin del DNA mutado y la
severidad de la enfermedad.

NARP

Neuropata ptica
hereditaria de Lber
Enfermedad descrita en el siglo XIX por

Theodore Leber . La neuropata ptica de

Leber (LHON) se caracteriza por la prdida
bilateral de la visin central, originada por la
atrofia del nervio ptico.

Etiologa
Esta enfermedad fue la primera de herencia

materna que se asocio a una mutacin en el

mtDNA, despues se llego a asociar hasta con
16 mutaciones puntuales localizadas todas
ellas en genes codificantes de protenas y
que se clasifican en primaria, secundarias o
intermedias, sin embargo, ultimamente slo
3 G3 460 A, G11 778 A y T14 484 C, estan
consideradas como patognicas verdaderas.

Caractersticas clnicas
Degeneracin de gangliocitos de la retina y

de sus axones.
Mutaciones puntuales en complejo I de la
cadena de fosforilacin oxidativa.
Prdida aguda o sub aguda indolora de la
visin bilateral.
Inicio entre los 12 a 30 aos de vida.

Sndrome de Leigh de herencia

materna:
Deficiencia de cualquiera de los complejos

mitocondriales de la cadena de transporte de

electrones: complejo I , complejo II, complejo
III, complejo IV, complejo V.
Principalmente del complejo I.
T8993G o T8993C en el gen MT-ATP6.

Caractersticas clnicas

Neuropata
Ataxia
Convulsiones
Retinitis Pgmentosa
Retraso mental
Acidosis lctica

MELAS

El sndrome MELAS debe su nombre al

acrnimo ingls de Myo Encephalopathy, Lactic
Acidosis and Stroke-like episodes

Etiologa
Se asocia con la mutacin A-G en el ARNt, en

la posicin 3243 en 80% de los casos

descritos, aunque se han notificado otras
mutaciones.
Los estudios bioqumicos del msculo ponen
de manifiesto en muchos pacientes defectos
mltiples de la cadena respiratoria que
afectan a los complejo I, III y sobre todo al IV.
Hay menos de 17 mutaciones que pueden
ocasionar MELAS.

Caractersticas clnicas

Encefalopata Mitocondrial
Acidosis Lctica
Episodios tipo Stroke
Convulsiones
Cefalea
Sordera
Demencia
Diabetes

2.

Enfermedades asociadas a
reorganizaciones en el DNA mitocondrial
Adems de las mutaciones puntuales, el

mtDNA puede sufrir otro tipo de daos como

son la prdida de parte del mismo
( delecciones) o la adicin de un nuevo
fragmento del DNA (duplicaciones), que como
en los casos anteriores, afectan a la
biognesis del sistema Oxphos y, por tanto, a
la sntesis de ATP.
Como ejemplos de este mecanismo estn:
- Sndrome de mdula sea-pncreas de
Pearson.

SINDROME DE KEARNS-SAYRE
Enfermedad
multisistmica
progresiva
caracterizada
clnicamente
por
CPEO(retinopata pigmentaria atpica, ataxia,
miopata
mitocondrial,
bloqueo
de
la
conduccin cardiaca, elevados niveles de
protena CSF.
- Producida por una delecin de 5000 pares de
bases en el DNA mitocondrial.
- Las pruebas revelarn delecin
(prdida total o parcial del
material gentico) mtDNA.

3.

Enfermedades asociadas a
depleciones de DNA mitocondrial
El tercer tipo de daos en el genoma mitocondrial

que puede causar enfermedades no se debe a

mutaciones propiamente dichas sino a una
disminucin de los niveles del mtDNA. Los casos
descritos hasta ahora afectan fundamentalmente
a nios con combinaciones variables de miopata,
nefropata o hepatopata, miopata infantil fatal
por fallo respiratorio.
La deplecin puede estar producida por
mutaciones en genes nucleares que controlan el
nmero de copias del mtDNA, es por tanto un
factor de herencia mendeliana, que afecta a la
coordinacin ncleo-mitocondria.

Sssssa
punta!!!!!