Solubilitatea in apa si legaturile

chimice
se presupune ca o molecula organica se dizolva fie
in apa fie in solventi neaposi (nu ramane la interfata
dintre cele 2 lichide)
Hidrofil: se dizolva in apa (lipofob)
Lipofilic: se dizolva in solventi neaposi sau lipidici
(hidrofob)
Pentru prezicerea dizolvarii unei molecule in apa
sau solvent organic, este obligatorie determinarea
posibilitatilor de legare a gruparilor functionale de
moleculele de apa/solvent organic

Tipuri de legaturi intermoleculare

Forte van der Waals = interactiuni electrostatice foarte slabe,

care apar intre partile nepolare a doua molecule si conduc la
distorsionarea norilor electronici ai legaturilor covalente
Se mai numesc legaturi dipol indus-dipol indus
Sunt dependente de temperatura, fiind semnificative doar la
temp. scazute
Apar doar in cazul unei distante suficient de mici
intermoleculare
Apar cu precadere in sistemele aromatice sau carbohidrati
Apar in sistemele lipofile si nu sunt semnificative in cele
apoase

 legaturi
van der Waals

Legatura covalenta

Legaturi dipol-dipol (legaturi de

hidrogen)

Cea mai importanta este legatura de H

Dipolul rezulta din impartirea inegala a perechii de a
unei legaturi covalente si apare cand cei doi atomi
participanti prezinta o electronegativitate diferita
Legatura dipol-dipol se stabileste intre capatul pozitiv
al unuia si capatul negativ al celuilalt
Legatura de H poate apare daca cel putin un dipol
contine un atom de H electropozitiv; este dependenta
de temperatura si de distanta intermoleculara
Apa este un exemplu de solvent care formeaza legaturi
de H, responsabile pentru p.f. ridicat si pentru
proprietatile ei de solvent


.
N.

.
.
O

H-S-R

Legaturi de hidrogen

Legaturile de H ale unei amine, respectiv tiol cu apa

Atractia ionica

Se regaseste in cazul moleculelor anorganice

sia sarurilor compusilor organici
Consta in atractia existenta intre un atom
incarcat pozitiv si unul negativ
Este cel mai putin afectata de temperatura

Legatura ion-dipol

Este cea mai importanta in cazul dizolvarii

sarurilor organice in apa
Apare intre un ion (cation/anion) si un dipol
(cum exista in apa)
Este o atractie puternica, putin afectata de
temperatura sau distanta intermoleculara
Apare in cazul sarurilor care disociaza

ion

H
O
H
dipol

C O
ion

. .

O
H
H
dipol

Legatura ion-dipol a unei amine cationice si,

respectiv, a unui acid carboxilic anionic cu apa

Concluzie

Este foarte important de cunoscut solubilitatea

in apa a unei structuri chimice trebuie
analizat numarul si intensitatea grupelor
hidrofile/lipofile existente in molecula
In acest scop trebuie cunoscut caracterul
hidrofil/lipofil al grupelor functionale
importante in chimia farmaceutica, avand tot
timpul in vedere faptul ca structurile cu actiune
farmacologica sunt molecule polifunctionale

Hidrocarburi aromatice

Nu prezinta legaturi duble/triple izolate ci un nor electronic

deasupra/dedesubtul inelului aromatic
Nu sunt atat de reactivi ca si alchenele nu formeaza usor
peroxizi
Reactia caracteristica: electrofila in care specii electrofile
ataca norul electronic al nucleului aromatic
Singura reactie semnificativa biologic: hidroxilarea (nu apare
in vitro)
Sunt destul de stabili si inflamabili
Au capacitatea de a se lega prin legaturi vdW
Joaca un rol important in legarea s.m. de proteine
Metabolizarea se realizeaza prin oxidare (hidroxilare
aromatica)

Derivati halogenati

Derivatii monohalogenati prezinta un dipol permanent datorita

halogenului; totusi, acest dipol nu conduce la legaturi dipoldipol deoarece nu exista nicio regiune suficient de saraca in
legaturi intermoleculare vdW
Legaturi vdW solubilitate redusa in apa si p.f. scazute
Halogenii cresc in general lipofilia moleculei in ansamblu
Odata cu cresterea numarului de atomi de halogeni are loc
scaderea proprietatii inflamabile a compusilor
In general sunt compusi foarte lipofili si chimic inerti
stabilitate in vivo metabolizare tardiva creste potentialul
toxic sistemic potential carcinogen al unor reprezentanti

Alcooli

Grupa hidroxil poate participa la legaturi de H

Prezinta un dipol permanent datorita electronegativitatii O si
protonului electropozitiv
Legaturile de H intermoleculare sunt responsabile de p.f.
ridicate comparativ cu hidrocarburile corespunzatoare
Grupa OH poate forma legaturi de H cu apa reteaua apei
este deformata promoveaza solubilitatea in apa
Solubilitatea in apa depinde de numarul atomilor de C si de
pozitia grupei OH: este mai ridicata in cazul unui numar mic
de atomi de C si in cazul pozitionarii centrale a grupei OH
Prezenta unei a 2-a grupe OH conduce la cresterea
suplimentara a solubilitatii

Alcooli

Grupa OH este destul de stabila chimic dpdv

farmaceutic
In prezenta oxidantilor:
Alcool primar aldehida acid carboxilic
Alcool secundar cetona
Alcool tertiar stabil la oxidare blanda
Observatie: oxidarea alcoolilor in vitro este destul de
rara datorita numarului redus de oxidanti intalnit in
domeniul farmaceutic

Alcooli

Metabolizarea:

Desi sunt stabili in vitro, sunt metabolizati rapid in

vivo; alcoolii tertiari sunt stabili la oxidarea in
vivo
Pot fi supusi glucuronoconjugarii/sulfonarii, cu
cresterea solubilitatii in apa

Fenoli

Grupa HO prezinta un dipol permanent, capabil de

legaturi intermoleculare de H p.f. ridicate si
solubilitate in apa
Prezinta o proprietate absenta la alcooli: aciditatea
Solubilitatea in apa scade pe masura ce lipofilia
moleculei creste
Aditia unor halogeni/metil in molecula creste
lipofilia moleculei
Aditia unor grupe hidroxil creste solubilitatea in
apa

Aciditatea fenolilor

Aciditatea =
proprietatea de a ceda
protoni
OH + H2O

Acid:

K1
K-1
Disociere

H3O+

HX + H2O

K1
K-1

H3O+ + X-

Rezonanta
O

Aciditatea fenolilor

K1>K-1 acid puternic

K1<K-1 acid slab
Factor decisiv: stabilitatea anionului format prin
disociere (fenolat); fenolatul poate fi stabilizat prin
rezonanta, fapt irealizabil la alcooli datorita absentei
sistemului aromatic (alcoolii sunt neutri)
Consecinta: fenolii sunt prezenti ca forma neutra si
disociata apar legaturi ion-dipol cu apa (pe langa
legaturile de H)
Aciditatea fenolilor este inflentata de substituirea
nucleului aromatic

Substituirea nucleului aromatic

Substitutia orto afecteaza aciditatea in mod

neprevizibil
Substitutia in meta/para afecteaza aciditatea in
mod previzibil
Substitutia cu o grupare donoare de scade
aciditatea; gruparile atragatoare de cresc
aciditatea (mai ales para)